Facebook Like

Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia (0)

1 Hindamata
Punktid

Esitatud küsimused

  • Milline on pikaealisuse „immunoloogiline allikas” ?
 
Säutsu twitteris
  • Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia – ARMP 02.024 (3 EAP)


  • Nüüdisaegse immunoloogia ja rakendusliku (sh. kliinilise ) immunoloogia arengu põhijooned .
    Immunoloogia teaduste roll meditsiinis ja selle erinevates distsipliinides:
    • lesandeks on uurida neid rakulise immuunsuse nihkeid, mis määratlevad autoimmunisatsiooni kujunemise
    • immunoloogia põhieesmärgiks on antigeensete märklaudmolekulide ja nendega seotud immuunreaktsioonide uurimine rea autoimmuunhaiguste ja mikroorganismide poolt indutseeritud põletike korral.
    • saada uut informatsiooni antikehade ja rakkude poolt vahendatud immuun-mehhanismidest autoimmuunhäirete korral
    • töötada välja uued seroloogilised ja molekulaarsed meetodid nende häirete korral esinevate immuunreaktsioonide iseloomustamiseks.
    • olulisemaks praktiliseks ülesandeks on uute immunoloogiliste diagnostiliste ja ravi jälgimiseks sobivate laboratoorsete meetodite väljaarendamine kliinikus kasutamiseks
    • immuunmehhanismide uurimine infektsioonide korral immuunmehhanismide uurimine mitte-infektsioossete haiguste jt. immunoloogiliste seisundite korral ( allergia / atoopia; autoimmuunsus ja autoimmuunhaigused; kasvajad ; transplantatsioon)

    Immunoloogia rakendamine teistes teadusharudes:
    • baasimmunoloogia (immunokeemia)
    • meditsiiniline immunoloogia (immunogeneetika)
    • kliiniline immunoloogia ( immunoteraapia , transplantatsiooni immunoloogia, immunodermatoloogia, allergoloogia, autoimmunoloogia jne)
    • immunoloogilised meetodid - tundlikud ja spetsiifilised abivahendid teistes biomeditsiini ja kliinilise meditsiini valdkondades (põhinevad antigeen - antikeha reaktsioonidel in vitro ; harvem in vivo )
    • geneetika
    • fü sioloogia
    • molekulaarne bioloogia
    • evolutsiooniõpetus

    Kaasaegse immunoloogia arengusuunad :
    • segadistsipliinid (Immunobiotehnoloogia - immunoloogia uus suund, tegeleb kõrgefektiivsetediagnostiliste meetodite ja ravivahendite läbitöötamisega biotehnoloogia abil)

  • Immuunsüsteemi ehituslike komponentide iseärasused erinevates kudedes. Primaarsete ja sekundaarsete immuunorganite tähendus ja seosed immuunsüsteemi funktsioneerimises.
    Immuunsu ̈steemi ehituslikud komponendid on rakud , mis on levinud üle kogu keha, olles koondunud põhiliselt tsentraalsetesse ja perifeersetesse lümfoidorganitesse. Tsentraalseteks lümfoidorganiteks on luuüdi ja tüümus. Perifeerseteks perifeersed lümfisõlmed, põrn ja limakestade lü mfoidne kude.
    • Primaarsed lümfoidorganid – T-ja B- rakkude küpsemine

    Need on organid , kus toimub lümfopoees ja seal tekivad lümfotsüütide pinnale antigeeni- retseptorid , tänu millele toimub funktsionaalne diferentseerumine. Luuüdis toimub B- lümfotsüütide ja tüümuses T- lümfotsüütide valmimine ja kü psemine . Primaarsetes lümfoidorganites omandavad lümfotsüüdid võime eristada „oma“ „võõrast“.
    • Sekundaarsed lümfoidorganid - immuunvastused

    Need on organid, kus toimub interaktsioon antigeeni ja immuunsüsteemi rakkude vahel, aga ka immuunsüsteemi komponentide eneste vaheline interaktsioon. Peamiseks ülesandeks on filtreerida ja kontsentreerida võõrast antigeeni. Sekundaarsed lümfoidorganid on põrn, lümfisõlmed, MALT .
    Vahel eristatakse ka tertsiaarseid lümfoidorganeid, mis on difuusselt organismis lokaliseeruvad lümfoidkoe rakud ja nende kogumikud.
    Immuunsüsteemi ehituslikest komponentidest:
    Organismi immuunsuses osalevad vererakkudest valgelibled e leukotsüüdid, mis jagunevad vastavalt sõmerate olemasolule. Agranulotsüüdid (u 65%) ja granulotsüüdid (35%). Neutrofiilseid granulotsüüte ehk neutrofiile leidub veres kõige rohkem. Neutrofiilidele on omane hästi väljakujunenud fagotsütoosivõime ning neid nimetatakse mikrofaagideks, nad fagotsüteerivad peamiselt mikroobe , kuid põletikukolletes ka väikesi võõrkehi ja rakurususid. Eosinofiilsed granulotsüüdid osalevad organismi kaitserekatsioonideks võõrvalkudele, samuti allergia ( pidurdavad histamiini eraldumist basofiilidest) ja anafülaksia korral. Basofiilid osalevad histamiini ja hepariini ainevahetuses – põhjustavad allergiliste reaktsioonide korral turset. Lümfotsüütidest
    Iseärarasused erinevates kudedes
    Rohkem kui pooled kõigist lümfoidrakkudest paiknevad gastrointestinaal- ning respiratoorsete teede limaskestades - MALT e limaskestadega assotseeruv immuunsü steem .
    Tüümussõltuvad lümfotsüüdid – T-lümfotsüüdid, tekivad luuüdi tüvirakkudest tüümuses, kust nad siirduvad perifeersete lümfoidorganite T-tsoonidesse, kus toimub uute T-lümfotsüütide teke.
    T-lümfotsüüdid kindlustavad rakulise immuunsuse, kuid reguleerivad ka humoraalse immuunsuse kulgu.
    B-lümfotsüüdid (bone marrow) kujunevad samuti vere tüvirakkudest. Nad tagavad põhiliselt humoraalse immuunsuse, mille efektrorrakuks on plasmotsüüt. B-lümfotsüütidest moodustunud plasmarakud produtseerivad antikehasid.
    Teise liigi T-lümfotsüüte moodustavad rakud, mis mõjutavad B-rakkude funktsioone. Siia kuuluvad T-helperid ja T-supressorid. Eristatakse ka T-mälurakke. Lümfotsüütide eri variandina tuntakse veel naturaalseid hävitajaid rakke (NK-cells), mis on võimelised hävitama muundunud rakke.
    Lümfotsüütide elu kestab mõnest nädalast mõne aastani. Enamiku veres ringlevatest lümfotsüütidest moodustavad retsirkuleeruvad pikaealised T-lümfotsüüdid, mis funktsioneerivad kuude või aastate vältel, lühiealisi B-lümfotsüüte on vähem.
    Lümfotsüüdid pü sivad perifeerses veres lühikest aega. Lümfotsüüdid emigreeruvad kudedesse, aga samuti ka õõnesorganite limaskestade pinnale. Kudedes liiguvad nad aeglaselt. Liikumis- ja fagotsütoosivõime on neil vähe arenenud.
    On kindlaks tehtud, et osa lümfotsüüte pöördub kudedest lümfisõlmedesse ja –sõlmekestesse tagasi ning siirdub sealt koos voolava lümfiga uuesti verre, mis kannab neid muude organite kõrval ka tagasi luuüdisse. Seda nähtust nim lümfotsüütide retsirkulatsiooniks.
    Monotsüüdid on leukotsüütidest kõige suuremad. Monotsüütidele on iseloomulik sõrmjate tsütoplasmaatiliste jätkete, samuti fagotsütaarsete ja pinotsütaarsete vakuoolide moodustumine. Monotsüüdid kuuluvad organismi makrofaagide süsteemi (MPS). Monotsüüdid ringlevad veres ja kujutavad endast diferentseerumisvõimeliste rakkude reservi.
    Lümfisõlmed. Iga lümfisõlm koosneb koorest (sisaldab B rakke, spetsiaalseid antigeeni-esitlevaid rakke (antigen-presenting cells, APC)) ja sisemisest säsist (T-, B- ja plasmarakud). Väljaspoolt on ta kaetud sidekoelise kihnuga , millest siirduvad sõlme sisse põrgad, vaheseinad ja põimuvad seal üksteisega võrgustikuks. Nende vaheseinte vahekohtades asetsevad lümfifolliikulid, millest suunduvad säsisse säsiväädid. Säsiväätides leidub rohkesti lümfotsüüte, hemolümfoblaste, plasmarakke. Kõik need vaheruumid, mis jäävad lümfisõlme tema kihnu ja folliikulite ning säsiväätide vahele ja mis on täidetud hõredarakulise retikulaarse sidekoega, kannavad lümfiurgete nimetust . Lümfiurgete seinteks on väga suure fagotsütaarse aktiivsusega retikuloendoteliaalsed rakud, mis võivad eralduda ja muutuda makrofaagideks. Lümfiurgetes rikastub lümf lümfotsüütide ja plasmarakkudega. Üldiselt samasuguse ehitusega on ka Peyeri naastud ja mandlid . Lümfisõlmes toimub lümfi filtreerimine võõrkehadest, fagotsü toos , lümfotsüütide produktsioon ja antikehade moodustumine.
    Põrn. Põrn koosneb kihnust, millest kulgevad sidekoelised põrgad elundi sisemusse ja põrkade vahele jäävast säsist. Põrna (punane) säsi koosneb retikulaarsest sidekoest, selles leidub leukotsüüte ning erütrotsüüte. Punase säsi retikulaarse sidekoe rakud võivad fagotsüteerida, lammutades seega vanu erütrotsüüte ja nende osi. Põrna Malpighi kehakesed ehk hall säsi on lümfotsüütide, monotsüütide ja plasmarakkude tekkimispaigaks. Tavalistest lümfisõlmedest erinevad nad selle poolest, et neis puuduvad lümfisooned ja –urked ning nende talitlus toimub ainult veresoonte vahendusel. Põrn on vere depooks. Füüsilise pingutuse korral paisatakse põrnast vere varu vereringesse ja suurendatakse seega hapniku transporti.
    Punane luuüdi on erütrotsüütide, trombotsüütide ja granulotsüütide tekke paik. Punane luuüdi koosneb põhiliselt retikulaarsest sidekoest, milles leidub igasugusel arenguastmel olevaid vererakke. Kõikide vererakkude eellasteks peetakse müeloblaste – hemotsütoblastide järglasi. Müeloblastid arenevad edasi protoerütroblastide ja promüeloblastide liinis. Protoerütroblastidest arenevad erütrotsüüdid, promüeloblastidest granulotsüüdid. Müeloblastidest arenevad ka suured megakarü oblastid . Luuüdi retikulaarse sidekoe rakud võivad muutuda makrofaagideks.
    Tüümus ehk harkelund on kahest sagarast koosnev paariline elund. Ta tekib neelu epiteelist. Oma arenemise haripunkti jõuab tüümus varajases lapseeas , suguküpsuse saabumisel hakkab atrofeeruma ja tema kude asendub rasvkoega. Tüümus on kaetud sidekoelise kihnuga, millest elundi sisse ulatuvad vaheseinad ning jaotavad ta sagarikkudeks. Sagarikud koosnevad omakorda koorest ja säsist. Koores on väga palju väikesi lümfotsüüte, säsis on neid märksa vähem. Lümfotsüüdid pärinevad luuüdist, kust nad liiguvad veretee kaudu tüümusesse. Tüümuses lümfotsüüdid paljunevad ja “õpivad” olema tolerantsed keha rakkude suhtes ning vaenulikud võõra vastu. Vereteedesse lahkumisel on lümfotsüüdid muutunud immunoloogiliselt küpseteks e immunokompetentseteks. Tüümuses tekivad looteeas rakud, mis kanduvad lümfoidsetesse organitesse ja panevad alguse antikehasid tootvate plasmarakkude tekkele.
    Peyeri naastud. Peensoole limaskesta päriskiht koosneb põhiliselt kohevast sidekoest, milles leidub plasmarakke, eosinofiile ja lümfisõlmi. Peensoole algusosas on lümfisõlmi vähe, niudesooles suureneb nende arv märgatavalt. Paiguti moodustavad nad seal suuri kogumeid – Peyeri naaste. Limaskesta hattudes on päriskiht rikkalikult varustatud verekapillaaride ja keskse lümfisoonega.
    Jämesoole epiteeli päriskihis on rohkesti lü mfoidse koe kogumeid, eriti rohkesti on neid umbsoole ussripikus, mis on otsekui mingi lümfaatiline elund, mistõttu nimetatakse teda mõnikord “soolemandliks”.
  • Limaskestadega assotseeruv lümfoidne süsteem ja selle roll immuunsüsteemis.
    IgA-l mingi keskne osa
    Limaskestadega assotsieeruv immuunsüsteem kuulub adaptiivse immuunsuse hulka. Ta tagab lokaalset kaitset kogu keha ulatuses, paiknedes peamistes antigeenide sissetungimise väratites ning moodutab 50% kogu lümfoidsest koest. Teda võib vaadelda kahe omavahel interakteeruva osana : a) organiseerunud koed , kus antigeene seotakse e MALT- mucosa associated lymphoid tissues (saab jagada veel omakorda kolmeks: GULT- gut (sool) associated lymphoid tissue, nasal (nina) ehk NALT ja bronchial (bronhiaalne) ehk BALT (viimased on seotud respiratoorse traktiga) ja b) difuussed lümfoidsed koed, kus vastavad rakud ja antikehad talitlevad kaitsjatena.
    MALT iseloomustus:
    NALT ja BALT - nasaalne ja bronhiaalne limaskestadega seonduv lümfoidne kude: need mikroobid , mille tungimist kopsu ei suudeta ära hoida sekreteeritud lima ja ripsmete liikumise abil, satuvad kontakti lümfoidsete agregaatidega nagu mandlid ja adenoidid ning bronhiaalsed sõlmekesed, milles nende elimineerimine toimub sarnaselt soolega.
    GULT - Soole limaskestaga seonduv lümfoidne kude: kõige paremini uuritud MALT, mis sisaldab Peyeri naaste (nendes olevad M- ehk microfold rakud teostavad transtsütoosi-vahendavad partikleid ja molekule soolevalendikust dendriitrakkudele ja lümfotsüütidele) ja teisi agregaate, mis on spetsialiseerunud antigeenide esitlemisele ning transpordivad mikroobe M- rakkude ehk microfold rakkude kaudu subepiteliaalsesse piirkonda (M-rakud võtavad soolevalendikust antigeeni endotsütoosi kaudu vastu ja annavad üle APC (antigen presenting cells) rakkudele), kus neid töödeldakse ja esitletakse MHC II klassi dendriitrakkude ja makrofaagide poolt T rakkudele, mis sisenevad koesse.
    SIgA ja regulatoorsed T-rakud on olulisemad tolerantsuse ja kaitse tagajad limaskestadel.
    Limaskestadel toimivad ka eraldi repertuaariga mujal ebatu ̈ü pilised T-rakud, mis ei interakteeru tavalise MHC peptiidligandiga, vaid mitmete teiste ligandidega, näiteks MHC klass IB molekulidega.
    Limaskestade epiteel on õhuke, oma funktsioonide täitmiseks mingil määral läbilaskev (gaasivahetus, toitainete absorptsioon, sensoorne või reproduktiivne funktsioon). Samas on limaskestad kergelt haavatavad ning paljud haigusetekitajad tungivadki just limaskestade kaudu organismi. Soole limaskest on ka suure hulga võõrantigeenide (toidu näol) sissetungi koht. On olemas mehhanismid , mis väldivad toidu vastu jõuliste immuunreaktsioonide teket. Lahustuvate antigeenide vastu tekib tolerants ilma põletikuta. Samas on ka mehhanismid, mis teevad kindlaks ja reageerivad sissetungivatele patogeenidele: jõuline ja kaitsev Th1 immuunvastus patogeenidele.
    Difuusne lümfoidkude: B-rakkude kloonid lahkuvad mälurakkudena või plasmarakkude eellasrakkudena aferentsete lümfisoonte kaudu lümfisõlmedest. Need rakud liiguvad tsirkulatsiooni ja „home back ” ehk lähevad tagasi elundite ja teiste difuusse lümfoidkoe piirkondade lamina propriasse (subepiteliaalne sidekoekiht), kus leidub peamiselt IgA plasmarakke. See pakub kaitset teiste mikrobiaalsete sisenemiste eest. Lamina propria sisaldab T rakke ja on rikas ka nuumrakkude poolest. CD8+ T rakke ehk Tc-rakke on leitud epiteliaalsete rakkude hulgas (intraepiteliaalsete rakkude) hulgas. Samuti on nuumrakud olulised, sest nad osalevad ussnugiliste vastases kaitses. Kuigi nugiliste vastases kaitses on peamised IgE antikehad, aitab nuumrakkude degranulatsioon tekitada ägedat põletikulist vastust, kui toimub ussnugiliste antigeenide presentatsioon.
    Lokaalsest immuunsü steemist rääkides tuleb teda ruumiliselt lahterdada: perifeersed lümfisõlmed ja põrn; limaskestadega assotsieerunud lümfoidkoed; serooskelmetega kehaõõned ( pleura , peritoneum); nahk. Igas lahtris algatatud immuunvastuse efektormehhanismid toimivad vastavalt selle „lahtri” piires.
    Immuunvastuse lokaalse lahterduse tagamine toimub selle kaudu, et naiivsetele T rakkudele antigeenide esitlemisel programeeritakse T rakud igas „lahtris” erinevalt. Seetõttu on erinevates „lahtrites” efektor -T-rakkudel erinevad adhesioonimolekulide ja kemokiinretseptorite komplektid , mis tagavad nende rakkude koespetsiifilisemat pesastumist. Erinevate „lahtrite” koerakud ekspresseerivad vastavaid adhesioonimolekulide ligande ja toodavad vastavaid kemokiine. Lokaalsetes „lahtrites” kontrollivad lümfotsüütide liikumisi koespetsiifilise adhesiooni ja kemokiinide mõjud.
    Sekretoorne IgA: Kuigi osa IgA (teda on umbes 3 g/l s.h. IgA1 80% ja IgA2 80%) antikehadest tehakse süsteemses immuunsü steemis (see tähendab, et osaliselt luuüdis), valmib enamik siiski plasmarakkude poolt toodetuna lamina proprias. See antikeha transporditakse üle epiteliaalsete rakkude trakti luumenisse ehk valendikku spetialiseerunud mehhanismi abil: IgA subepiteliaalses lamina proprias seondub IgA polü-Ig retseptoritega ja transporditakse endosoomide kaudu luumeni ehk valendiku pinnale.
    Mitte vähem kui 3g transporditakse päevas gastrointestinaaltrakti, millest 1/3 läheb maksa ja sapi kaudu. See kaitseb mukoosseid pindu mikrobiaalse invasiooni eest. Sekretoorset IgAd leidub pisarates, sü ljes , rinnapiimas, kolostrumis jne. Tänu sellele, et teatud sekretoorne osake on seotud IgA antikehaga , väheneb proteolüütiliste ensüümide poolt degradatsiooni oht intestinaalses keskkonnas.
    IgA esineb nii monomeerses kui ka dimeerses (kahte monomeeri hoitakse koos J-ahela abil) vormis. Monomeerne vorm on tsirkulatsioonis ja ta omab kahte alaklassi. Dimeerne vorm osaleb primaarses kaitses lokaalsete infektsioonide vastu, olles süljes, pisarates, bronhiaalsetes sekreetides, nina limas , prostata vedelikus , vaginaalsetes sekreetides ja mukoossetes peensoole sekreetides.
    Oraalse tolerantsi kasutamine ravis - mõte selles, et süües sisse (või ka nt ninalimaskestale aerosoolina manustades) hulgaliselt mingit antigeeni, indutseerime selle antigeeni vastast tolerantsust, lahustunud antigeen ilma ohu/põletikusignaalita soole limaskestas imendudes viib selle antigeeniga reageerivad lümfotsüüdid anergiasse. Seda saab teoreetiliselt kasutada tolerantsi tekitamiseks (taastamiseks) näiteks autoimmuunhaiguste korral, üksikuid väiksemahulisi human trial 'eid on olnud, kuid tulemused veel lõplikult selged ei ole, sellegipoolest üks enimlubav spetsiifilise Ag suhtes tolerantsi indutseerimise tee. Kui aga esineb samal ajal ohu/põletikusignaal, nt ka soole enterotsüüdid suudavad osaliselt neid signaale tajuda, tekib tugev immuunvastus; kui keemiliselt seondada sama antigeen
  • Tüümuse ehitus. T rakkude küpsemise põhimõtted ja tüümuse roll selles.
    Tüümus on immuunsussüsteemi primaarne organ. Tüümus koosneb sagarikest, mille välist osa nimetatakse kooreks ning sisemist osa säsiks. Säsi osad on omavahel ühenduses säsiväätide abil, milles kulgevad veresooned ja närvid.Tüümus muutub väiksemaks vanusega.
    T-lümfotsüütide prekursorid pärinevad maksast (lootel) või luuüdist (täiskasvanul) ning migreeruvad sealt veresooni pidi tüümuse koorde. Tümotsüütide migratsioon ja küpsemine toimub koorest – säsi suunas. Algselt on koores tegemist Pro-T rakkudega (=double negative ), millel ei ekspresseerita TCR-i, CD4+ ega CD8+. Koores migreerudes küpseb antud rakk Pre-T rakuks (=double negative), mis endiselt ei ekspresseeri CD4+ ja CD8+, kuid milles on rekombinatsiooni tulemusena raku pinnale ekspresseeritud TCR β- ahel ja pre- ᾶ ahel.
    Edasi säsi poole migreerudes areneb rakk double positive rakuks, mille membraani pinnal on ekspresseeritud dimeerne TCR ning CD4+ ja CD8+. Sellele järgneb positiivne ja negatiivne selektsioon tüümuses ning rakud, mis selektsiooni läbivad küpsevad single positive tümotsüütideks, mis ekspresseerivad CD4+ või CD8+. Küpsed rakud liiguvad seejärel perifeersetesse kudedesse.
    (Antud T-rakkude küpsemise põhimõte on ᾶβ T-rakkude põhjal kirja pandud. ᾶβ retseptoreid omavad T-rakud moodustavad u 95% kogu T-rakkudest)
    Tüümus on keskkond, kus valitsevad tümotsüütide proliferatsiooniks ja küpsemiseks vajalikud stiimulid . Need stiimulid tulevad tüümuses olevatest dendriitrakkudelt, luuüdist pärinevatelt makrofaagidelt ja tüümuse epiteelirakkudelt.
  • Tüümuse roll organismi enese kudede vastase tolerantsuse kujunemisel. AIRE ja tema tähendus.
    Tüümuses toimub nn tsentraalse tolerantsuse kujunemine - T-rakkude positiivse ja negatiivse selektsiooni kaudu. Positiivse selektsiooni käigus elimineeritakse T-rakud, mis ei tunne ära MHC molekule. Samas ei pääse positiivsest selektsioonist läbi T-rakud, mis MHC- peptiid kompleksiga liiga tugevasti seonduvad ehk oluline on seondumise tugevus. Negatiivse selektsiooni käigus elimineeritakse autoreaktiivsete retseptoritega (retseptorid, mis tunnevad ära kehaomaseid antigeene) T-rakud, mille eemaldamine on oluline, et tagada organismi enese kudede vastane tolerantsus . Negatiivne selektsioonil osutub määravaks antigeeni seondumise tugevus T-rakuga, liiga tugev signaal viib raku apotooosi. Ehk siis perifeeriasse pääsevad vaid need T-rakud, mis tunnevad ära oma MHC-peptiid molekule kuid ei oma olulist afiinsust self peptiidi suhtes.
    AIRE – autoimmuunregulaator, mis ekspresseerub tüümuses. Tänu AIRE’le ekspresseeruvad tüümuses kehaomased antigeenid ning tänu sellele saab tüümuses toimuda T-rakkude negatiivne selektsioon. Mutatsioonid AIRE geenid võivad esile kutsuda autoimmuunhaigusi.
  • Immunoloogiline tolerantsus ( tsentraalne ja perifeerne ).
    Immuunsüsteemi funktsioon: kaitse haigustekitajate eest (neid elimineerides); tolerantsus oma kudede suhtes (tüvirakkudest genereeritud T ja B lümfotsüütide abil; TCR ja BCR oluline roll); st immuunsüsteemi põhiülesanne on eristada oma ja võõrast.
    Immuuntolerantsus – mehhanismid, mis tagavad antigeenspetsiifilise adaptiivse immuunvastuse (B ja T-rakud) vältimise või supresseerimise kehaomaste antigeenide ehk potensiaalsete autoantigeenide suhtes kahjutute võõrsubstantside (näit kommensaalsed toidubakterid, toiduantigeenid) suhtes.
    • Tsentraalne tolerantsus – arenevate (ebaküpsete) lümfotsüütide positiivne ja negatiivne selektsioon primaarsetes lümfoidorganites: a)T-rakud tüü muse ; b)B-rakud luuüdis
    • Perifeerne tolerantsus: immunoloogiline ignorantsus, autoreaktiivsete lümfotsüütide anergia või deletsioon sekundaarsetes lümfoidorganites, regulatoorsete T-rakkude poolt vahendatud supressioon .

    Autoimmuunsus – immuunreaktsioonide esinemine organismi enese antigeenide (autoantigeenide) vastu.
    Selle tekkes on oluliseim tolerantsus mehhanismide häirumine .
    Lisa nt tüümuses tekkiva tolerantsuse ja B-rakkude tolerantsuse teket.
  • Immuunreaktsioonides osalevate rakkude tsirkulatsiooni tagavad mehhanismid.
    Vere- ja lümfiringe tagab selle, et immuunrakud saavad organismis tsirkuleeruda. Lisaks on olulised erinevad molekulid (selektiinid,integriinid,kemokiinid jne).
    Neutrofiilide ja monotsüütide tsirkulatsioon
    Infektsiooni puudumise korral tsirkuleerivad neutrofiilid ja monotsüüdid veres ja ei migreeru kudedesse. Kui infektsioon tekib toimub mitmeastmelise protsessi tulemusena neutrofiilide ja monotstüütide adhesioon endoteeli seinale ning migratsioon läbi selle. Kõigepealt produtseeritakse vastusena infektsioonile tsütokiine (IL-1 ja TNF), mille tulemusena hakatakse endoteeli rakkudel tootma adhesiooni molekule (nt kemokiine, selektiini). Selle tagajärjel neutrofiilid ja monotsüüdid adheeruvad endoteeli seinale ning algab rakkude rullumine endoteeli seinal (selektiini retseptor endoteeli seinal ja selektiini ligand leukotsüütide pinnal). Seejärel seonduvad leukotsüüdid integriini molekulide kaudu endoteeli IgA molekulidega, sidumist suurendavad kemokiinid. Kemokiine toodetakse infektsiooni kohas ning reguleerivad leukotsüütide transporti veresoone seinast infektsiooni saiti.
    Lümfotsüütide tsirkulatsioon
    Naiivsed lümfotsüüdid liiguvad vereringest lümfisõlmedesse ja lümfisoonte kaudu tagasi vereringesse. Nii toimub see mitmeid kordi kuni nad kohtuvad lümfisõlmes spetsiifilise antigeeniga, mille nad ära tunnevad. Sellist naiivsete lümfotsüütide tsirkulatsiooni nim lümfotsüütide retsirkulatsiooniks. Retsirkulatsioon võimaldab lümfotsüütidel leida üle kogu keha endale spetsiifilist antigeeni. Lümfotsüüdid, mis on spetsiifilise antigeeniga reageerinud ja diferentseerunud effektor - ja mälurakkudeks liiguvad tagasi vereringesse ning migreeruvad sinna, kus on parasjagu infektsioon ja/või põletik . Mõned effektor lümfotsüüdid migreeruvad kindlatesse kudedesse, nt nahka. Sellist selektiivset protsessi nim lümfotsüütide ”homing”. Erinevate homing mustrite olemasolu tagab selle, et konkreetsed lümfotsüüdid liiguksid sinna koesse, kus on neile sobiv mikrokeskkond adaptiivse immuunvastuse esile kutsumiseks.
    Liikumine veresoontest lümfisõlmedesse: sarnaselt neutrofiilide ja monotsüütidega. Lümfotsüütide pinnal ekspresseeritud adhesiooni molekule nimetatakse sageli homing retseptoriteks. Retseptorid endoteeli pinnal millega homing retseptorid interakteeruvad nim aadressiinideks (ingl k addressins).
  • Loomuliku (sünnipärase) ja omandatud (adaptiivse) immuunsuse põhilised erinevused, nende seosed.
    Kaasasündinud immuunsus tagab esmase kaitse nakatumise eest (-12h) ning suurem osa kaasasündinud immuunsuse komponente on olemas enne infektsiooni puhkemist ja ei ole spetsiifilised kindlale patogeenile. Sünnipärase immuunsuse komponendid sisaldavad rakulisi ja molekulaarseid elemente, mis tunnevad ära molekulide klasse , mis on omased sagedasti esinevatele patogeenidele. On vajalik adekvaatse adaptiivse immuunvastuse tekkimiseks. Adaptiive immuunvastus aktiveerub 5 päeva pärast haigustekitajaga kokkupuudet ning on spetsiifiline haigustekitaja suhtes. Loomulikul immuunsusel puudub mälu, seevastu adaptiivsel immuunsusel esineb mälu ning kordusnakkusel on immuunreaktsioon kiirem.
    Tunnus
    Kaasasündinud immuunsus
    Omandatud immuunsus
    Spetsiifilisus
    Tunneb ära PAMPe; mannoosiretseptorid kõigil samad
    Tunneb ära mikroobseid molekule (antigeene) ning samuti suudab ära tunda mittemikroobseid antigeene, areneb immuunvastusega
    Retseptorid
    Kodeeritud juba sugurakkudes ; mitmekesisus väike ( mustrit äratundvad retseptorid)
    NT: TLR, SR, mannoosi-retseptorid ja fMet retseptorid
    Kodeeritud geenides, mis tekivad geenisegmentide rekombinatsioonil; mitmekesisus suur
    NT: TCR, Ig
    Retseptorite asetus
    Mitteklonaalne. Sama rea rakkudel on kõigil sama retseptor
    Klonaalne. Lümfotsüütide kloonidel on esialgsele sarnased retseptorid, kuid erinevad omavahel suurematse gruppides
    Võõras/oma vahettegemine
    Kehaomaseid rakke ei tunta ära või neil on ekspresseeritud vastavad antigeenid.
    Selektsioon, et kõrvaldada keha enda antigeenidele seonduvate retseptoritega lümfotsüüte. Samas võimalik ka autoimmuunhaiguste tekkeks.
    Reageerimisaeg
    Tunnid
    Päevad
    Reaktsioon peale esmanakatumist
    Alati sama tugevusega
    Teistkordsel nakatumisel reageeritakse kiiremini
    Humoraalsed faktorid
    Lüsosüüm, komplement , aktiivse faasi valgud , tsütokiinid
    antikehad
    Rakud
    Fagotsüüdid (neutrofiilid,makrofaagid), NK rakud
    T-rakud
  • Loomulikku immuunsust tagavad rakud ja humoraalsed faktorid.
    Humoraalsed faktorid
    Komplemendisüsteem
    Lüsosüüm on paljude kehavedelike (pisarad,uriin) koostises olev antibakteriaalne ensüüm . Lagundab gram -positiivsete bakterite seina.
    Aktiivse faasi valgud
    Tsütokiinid
    Rakud
    • Neutrofiilid ja makrofaagid on fagotsüüdid, mis tapavad mikroobidega nakatunud rakke produtseerides ROS-i, NO-d ja fagolüsosoomi ensüüme. Makrofaagid toodavad lisaks tsütokiine, mis stimuleerivad põletiku ja nakatunud koe ümberkorraldusi. Fagotsüüdid tunnevad mikroobseid produkte ära erinevate retseptorite kaudu (nt TLR, NLR, scavenger retseptorid jne).
    • Dendriitrakud on olulised kaasasündinud ja omandatud immuunvastuste sidumisel. Nad ekspresseerivad PAMPe äratundvaid retseptoreid. Aktiveerimisel toodavad tsütokiine.
    • NK rakud ehk loomulikud tappurrakud on rakud, mis tunnevad ära nakatunud rakud ja/või stressis rakud ning hävitavad need. NK rakud sisaldavad põletikulisi tsütokiine, mille abil on nad võimelised sihtmärkrakke hävitama. Lisaks sisaldavad NK rakud interferoon gammat, mis on oluline makrofaagide aktiveerimiseks. NK rakkude aktivatsioon on reguleeritud inhibeerivatelt ja aktiveerivatelt retseptoritelt tulenevate signaalide tasakaaluga

  • TLR keskne tähendus. NLR ja RLR. Makrofaagide ja dendriitrakkude poolt produtseeritavad tsütokiinid. Nende tähendus immuunsüsteemi funktsioneerimisel.
    Tolli laadsed retseptorid ehk TLR on mustrit äratundvad retseptorid (pattern recognition receptors), millel on oluline roll kaasasündinud immuunvastuses. TLR ekspresseeritakse makrofaagide, dendriitrakkude, neutrofiilide, mukoosa epiteelrakkudel ja endoteelrakkudel. TLR kodeerivad geenid on evolutsioonis kõrgelt konserveerunud ning on leitud nii C. elegans ’s, Drosophila’s kui ka imetajates. Inimeses on 11 TLR geeni, mis on kõik glükoproteiinid ning sisaldavad ekstratsellulaarses regioonis leutsiini kordusjärjestusi ja tsüsteiini motiive . Tsütoplasmaatilises osas sisaldavad TLR-id TIR ( Toll / IL-1 retseptor) homoloogilist domääni, mis on vajalik signaliseerimiseks.
    Imetajate TLR on oluline erinevat tüüpi molekulide äratundmiseks, mis ekspresseeruvad mikroobide pinnal. Kuna imetajate TLR asuvad nii rakkude pinnal kui ka intratsellulaarsetel membraanidel on imetajate rakud võimelised mikroobe ära tundma nii raku sees kui väljas. Imetajate rakusisesed (ER pinnal) TLR-id on 3,7,8 ja 9 ning nad on olulised mikroobide nukleiinhapete äratundmisel. Ekstratsellulaarseteks TLR-ideks on TLR1:2, TLR2, TLR4,TLR5, TLR2:6, retseptoreid stimuleerivad erinevad PAMP-id (pathogen associated molecular patterns), nt TLR5 aktiveerub flagelliini seondades. TLR retseptoreid stimuleerivad veel: gram-negatiivsete bakterite LPS, gram-positiivsete bakterite peptiidoglükaan, bakteriaalsed lipoproteiinid , flagelliin, metüleerimata CpG motiivid, dsRNA jne.
    TLR signaliseerimisrada: TLR seondab ligandi (milleks on PAMPi sisaldav molekul )  TLR molekulide dimeriseerumine  adapter proteiinide aktiveerimine (TIR domään sisaldab neid)  proteiin kinaaside aktiveerimine  transkriptsioonifaktorite aktivatsioon  geeni transkriptsioon  ekspresseeritakse: põletikulisi tsütokiine (TNF, IL-1, IL-12), kemokiine (IL-8), endoteliaalseid adhesiooni molekule (E-selektiin) jne.
    NLR ( NACHT -LRR) on perekond tsütoplasmaatilisi molekule, mis on olulised intratsellulaarse bakteriaalse infektsiooni vastu võitlemisel. NLRid seovad tsütoplasmas bakteri derivaate, nt peptiidoglükaani.
    RLR (RIG-1 like receptor) on samuti perekond tsütoplasmaatilisi molekule, mis on olulised viirusinfektsioonide vastu võitlemisel. Äratuntavaks viiruste molekuliks on dsRNA. Osadel RLR retseptoritel on CARD (caspase activation and recruitment domain) domään, mille kaudu aktiveeritakse signaalirajad, mille tulemusena sünteesitakse tüüp I interferoone.
    Makrofaagide ja dendriitrakkude poolt produtseeritavad tsütokiinid. Nende tähendus immuunsüsteemi funktsioneerimisel.
    Kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude poolt toodetud tsütokiinid aktiveerivad leukotsüüte ja põhjustavad süsteemi ümberkorraldusi; suureneb effektor rakkude süntees ja antimikroobsete valkude süntees.
    Dendriitrakud produtseerivad tsütokiine IL-12, IL-23 ja IL-27.
    Makrofaagid toodavad IL-1,IL-6,IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, TNF, kemokiine, INF-alfat.
    Nendel tsütokiinidel on erinevad rollid immuunsussüsteemi reguleerimises. Nt INF-alfa kutsub esile antiviraalse oleku, klass I MHC molekuli ekspressiooni aktivatsiooni ning NK rakkude aktivatsiooni. Nt TNF aktiveerib neutrofiile, muudab hüpotalamuse temperatuuri ”set pointi ” ( palavik ) ja põhjustab paljude rakutüüpide apoptoosi .
  • NK rakud ja KIR.
    NK rakud (natural killer ) ehk loomulikud tappurrakud on rakud, mis tunnevad ära nakatunud rakud ja/või stressis rakud ning hävitavad need. NK rakud sisaldavad põletikulisi tsütokiine, mille abil on nad võimelised sihtmärkrakke hävitama. Lisaks sisaldavad NK rakud interferoon gammat, mis on oluline makrofaagide aktiveerimiseks.
    NK rakkude aktivatsioon on reguleeritud inhibeerivatelt ja aktiveerivatelt retseptoritelt tulenevate signaalide tasakaaluga. Selleks, et NK rakud ei ründaks ”omasid” peavad inhibeerivad signaalid olema ülekaalus. Rakud, mis on stressis ja/või nakatunud viiruse või intratsellulaarse mikroobiga ekspresseerivad rakupinnale erinevaid ligande mida tunnevad ära NK rakkudel olevad aktivatsiooni retseptorid. Üheks selliseks retseptoriks on NKG2D, mis seondab klass I MHC molekuli laadseid proteiine, mida võib leida viirusega nakatunud rakkudest ja kasvajarakkudest. Lisaks retseptoritele reguleerib NK rakkude aktiivsust tsütokiinid, peamiselt makrofaagide poolt toodetud IL-12 ja IL-15. IL-15 on NK rakkude kasvufaktoriks ja IL-12 on oluline interferoon gamma produtseerimiseks NK rakkudes ja tsütotoksilise aktviisuse juures.
    NK rakud, nagu ka makrofaagis, sisaldavad graanuleid proteiinidega, mis algatavad sihtmärkrakkude hävitamise. Kui NK rakud aktiveeritakse, siis eksotsüteeritakse need proteiinid sihtmärgini. Perforiin on üheks selliseks proteiiniks ja selle proteiini tulemusena pääsevad rakku ülejäänud gransüümid.
    NK rakud on eritii olulised võitlemaks intratsellulaarsete mikroobide ja viirustega haiguse algstaadumis kui CTL rakud ei ole veel täielikult aktiveeritud.
    KIR (killer cell inhibitory receptor) – on üheks NK rakkudel olevaks inhibeerivaks retseptoriks, mis seondub tervete rakkude klass I MHC molekuliga .
  • Omandatud immuunsuse iseloomujooned (spetsiifilisus, “immunologiline mälu” jm) ja tähendus. Omandatud immuunsuse kujunemisel osalevad rakud ja signaalmolekulid. Omandatud immuunsuse kujunemise põhilised etapid. Tagasiside- mehhanism .
    Immuunvastuse tekkemehhanism
    Adaptiivse immuunvastuse iseloomujooned:
    • "oma" ja "võõra" eristamine (mitteohtliku/ohtliku eristamine) - [tegelikult teeb seda suures osas juba loomuliku immuunsuse alla liigitatav APC rakk]
    • kõrge ( kitsas ) spetsiifilisus - [pole absoluutne]
    • "mälu" - [antigeeni püsimine või pikaealiste mälurakkude teke]

    Autoreaktiivsete T-lümfotsüütide deletsioon toimub põhiliselt juba tüümuses.
    Klooni anergia - lümfotsüütide klooni olek inaktiivses seisundis; aktivatsiooniks vajalik lisasignaal.
    Esmaseks aktiveeruvaks rakuks on peamiselt T-lümfotsüüt (aktiveerijaks valgulise antigeeni epitoop APC pinnal), harva B-lümfotsüüt (siis vahetuks aktiveerijaks polüepitoopsed antigeenid - näiteks endotoksiinid).
    Lümfotsüütide pidev tsirkulatsioon versus "homing".
    Lümfotsüütidel "homing" ("pesastumis") retseptorid.
    Endoteliaalsetes veenulites vaskulaarsed adressiinid.
    Immuunvastuse etapid:
     antigeeni töötlus ("protsessing") antigeeni esitava raku (APC) poolt
    APC- (antigen-presenting cell):
    ¤ dendriitrakk (epidermaalne Langerhansi rakk jt) kannab antigeeni kudedest perifeersetesse lümfoidorganitesse (samal ajal toimub raku "küpsemine"). NB! Dendriitrakkudel (DC1 ja DC2) on keskne roll kogu immuunvastuse seadistamisel (st kas tekib eelistatult rakuline või antikehade poolt vahendatud immuunvastus)
    ¤ makrofaag (sh. erinevates kudedes erinev nimi)
    ¤ B-lümfotsüüt
     antigeeni (õigemini: antigeense peptiidi) esitlus Th-rakule toimub läbi II klassi HLA (hiirel H-2) molekuli.
    Lisaks eksogeensele antigeeni "protsessingule" ja esitlusele (HLA II molekuli kaudu Th-le) võib toimuda ka endogeenne antigeeni "protsessing" ja esitlus (HLA I molekuli kaudu Tc-le) - antigeenide lõhustumine proteasoomides, peptiidide transport raku pinnale TAP1 ja TAP2 (transporters associated with antigen processing ) abil. Hiljuti avastati, et Tc-le võidakse antigeen esitleda nii HLA I kui ka HLA II kaudu.
     Th aktiveerumine: Th-raku aktivatsiooniks on vaja kahte signaali:
    ¤ - signaal MHC (HLA) ja TCR sideme kaudu
    - signaal CD80/CD86 ja CD28 (CTLA-4) sideme kaudu (või teiste
    molekulpaaride kaudu)
    ¤ Teine signaal võib toimuda ka CD40 ja CD40L (B-raku ja T-raku kontakti korral) või ICAM-1 (CD54) ja LFA-1 kaudu. APC ja Th raku vahelist kontakti ja stimulatsioonisignaali tugevdavad samuti muud adhesioonimolekulid.
    Aktivatsiooni tulemus:
    TCR+ / CD28+  Th raku aktiveerumine
    TCR+ / CD28-  Th anergia
    TCR- / CD28+ efektita
    CD40L geneetiline defekt - hüper-IgM sündroom - B-rakud stimuleeritud ilma Th vahenduseta.
    Aktivatsioonisignaalid kanduvad Th-raku sisemusse:
    ¤ proteiini kinaaside (fyn, lck, ZAP-70) kaudu
    Geenidefektid  immuunpuudulikkus (SCID)
    ¤ seriini /treoniini - spetsiifiliste proteiini fosfaatide kadu (kaltsineuriini toimel aktiveerub IL-2 geen).
    ¤ türosiini fosfataasi (CD45) kaudu. CD45 isovormid peegeldavad T-raku seisundit ja nende sünteesiga on seotud lümfotsüütide migratsioon.
    * CD45RA+ puhkeolekus (naiivne) Th : L-selektiin  "homing" lümfisõlmedes
    * CD45RO+ aktiveeritud Th : integriin VLA-4   vaskulaarne endoteel, samuti mälu mehhanismid
     B-raku ja tsütotoksilise T-raku (Tc) aktiveerumine ja mälurakkude teke
     immuunvastuse lõppfaas = antigeeni neutraliseerimine (enamasti lisandub
    põletikureaktsioon) ja tulem
    ¤ antigeeni neutraliseerimine või eliminatsioon
    * Tc rakkude kaudu
    * antikehade kaudu (neutralisatsioon, opsionisatsioon, komplement-süsteemi aktivatsioon, NK-rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisus)
    ¤ põletikureaktsioon
    Immuunvastusega kaasneb põletik, mille esilekutsujaks on põletikumediaatorid (eeskätt põletiku tsü tokiinid , inflammatory cytokines) - IL-1, IL-6, IFN, IFN, TNF. NB! Tsütokiin TGF omab põletikku moduleerivat toimet.
  • Omandatud immuunsuse efektormehhanismid (mikroorganismi ja antigeeni kahjutuks tegemise ja elimineerimise võimalikud mehhanismid).
    Vt eelmise küsimuse vastus.
  • Tsütokiinide iseloomustus ja toime põhimõtted. Tsütokiinide tähendus loomuliku ja adaptiivse immuunsuse reaktsioonides, lümfotsüütide kasvu ning diferentseerumise kontrollis.
    Tsütokiinide iseloomustus ja toime põhimõtted.
    Tsütokiin on üldnimetus kõigile immuunsüsteemi rakkudevahelistele mediaatoritele. Tsütokiinid on väiksed, umbes 25 kDa valgud, mida sekreteerivad keha mitmed rakud reeglina vastusena aktiveerivale stiimulile. Mõjutatavates rakkudes kutsuvad tsütokiinid spetsiifilise retseptoriga seostudes esile vastuseid. Tsütokiinid võivad toimida autokriinselt või parakriinselt; mõned tsütokiinid on ka endokriinseks toimimiseks piisavalt stabiilsed. Nad esinevad vabal kujul, rakumembraaniga (retseptori kaudu ja ilma) või valkkompleksidesse (näiteks autoantikehadega) seotult. Oluline on märkida, et tsütokiinide toime on lühiajaline ja piiratud: tsütokiinide preformeeritud molekulidena ei säilitata, süntees toimub lü hiajalise transkriptsiooni ja kiiresti hävitatava mRNA kaudu.
    Tsütokiinide toime üldpõhimõtted on:
    • Üks tsütokiin, mitu märklaudrakku ja funktsiooni. Tsütokiine toodavad nii loomuliku kui ka adaptiivse immuunsuse rakud.
    • Nii lokaalne (auto- ja parakriinne ) kui sü steemne efekt
    • Erinevate tsütokiinide antagonistlik ja sünergistlik kaasmõju
    • Tsütokiinid omavad toimet ka teiste organsüsteemide rakkudesse
    • Rakulised vastused tsütokiinidele on reeglina aeglased (tundides), kuna vastus eeldab mRNA ja valgu sünteesimist.

    Tsütokiinide tähendus loomuliku ja adaptiivsetes immuunreaktsioonides.
    Kui patogeen suudab läbida epiteelibarjääri ning koes paljunema hakata, tuntakse ta reeglina ära makrofaagide poolt. Teine tähtis fagotsütoosivõimeliste rakkude perekond on neutrofiilid (või polümorfonukleaarsed neutrofiilsed leukotsüüdid), mida leidub rohkesti veres, kuid normis kudedes mitte. Mõlemad fagotsütoosivõimeliste rakkude grupid mängivad võtmerolli loomuliku immuunsuse reaktsioonides.
    Esmalt tunneb makrofaag mikroorganismi ära oma pinnaretseptoritega, mis on võimelised eristama oma pinnamolekule võõrast. Need retseptorid on mannoosiretseptor (ainult makrofaagidel), scavenger-retseptor, mis seostub lipoteihhoidhappele, CD14 lipopolüsahhariidiga seostumiseks. Mikroorganismi seostumisel koemakrofaagidega hakkavad makrofaagid vabastama tsütokiine, tekitamaks koes põletikuseisundit ning meelitamaks infektsioonikoldesse neutrofiile ja plasmavalke. Arvatakse, et mikroorganism indutseerib tsütokiinide-kemokiinide sekretsiooni retseptorite kaudu, millele ta seostub. Lisaks on retseptoritel veel roll, indutseerimaks kostimulatoorsete molekulide ekspressiooni makrofaagidel ja dendriitrakkudel – antigeeni esitlevatel rakkudel on nii võimalus initsieerida adaptiivse immuunsuse reaktsioone.
    Põletik. Põletikul on infektsioonivastases võitluses kolm üliolulist rolli: (a) tuua kohale uusi efektormolekule ja –rakke, võimendamaks sisse tungivate mikroorganismide tapmist; (b) luua füüsiline barjäär mikrovaskulaarse koagulatsiooni näol, takistamaks infektsiooni levikut vereringesse; (c) edendada kahjustatud koe parandamist (täiesti mitteimmunoloogiline nähtus). Põletiku korral tekib kudedes esmalt suurenenud, kuid samas aeglustunud lokaalne verevoolutus veresoone diameetri tõusu kaudu (milles punasus ja temperatuuritõus). Teiseks hakkavad endoteelirakud ekspresseerima adhesioonimolekule, mis soodustavad ringlevate leukotsüütide seostumist. Need kaks efekti kokku võimaldavad leukotsüütide ekstravasatsiooni. Loetletud muutusi põhjustavad aktiveeritud makrofaagide toodetud tsüto- ja kemokiinid.
    Tsütokiinide tähendus lümfotsüütide kasvu ning diferentseerumise kontrollis.
    Varaseimad lümfotsüütide prekursorrakud ekspresseerivad pinnal IL-7 retseptorit, mis on hädavajalik T-rakkude kasvuks ja ellujäämiseks inimesel ja hiirel, B-rakkude säilimiseks hiirel.
    Lümfotsüütide arengut ja organiseerumist perifeerses lümfoidkoes kontrollivad tuumori nekroosi faktori perekonna molekulid. B- ja T-rakkudel on erisugused retseptorite komplektid, mis reageerivad kemokiinidele, mille sekretsioon T- ja B-tsoonis (vt. näiteks põrna ehitust – valges pulbis on selgelt eristatavad alad B- ja T-rakkude jaoks) on erinev. Lisaks sõltub lümfisõlmede areng TNF-perekonna molekulide ekspressioonist. B- ja T-rakkude täpne lokalisatsioon (homing) perifeerses lümfoidkoes sõltub strooma - ja luuüdist pärit rakkude toodetud kemokiinidest. Vastselt perifeeriasse emigreerunud lümfotsüüdid peavad läbima perifeerse tolerantsuse mehhanismid, elimineerimaks (inaktiveerimaks) autoreaktiivseid rakke nende autoantigeenide suhtes, mida tsentraalselt ei ekspresseeritud. Perifeersete tolerantsusmehhanismide seas on ka tsütokiinidest sõltuvad regulatsioonimehhanismid.
    Dendriitrakud võivad perifeersetes kudedes üsna kaua oma tähetundi oodata. Infektsiooni ilmnemisel stimuleeritakse nende migratsiooni kohalikku lümfoidkoesse, kus nad enam ei suuda antigeeni fagotsüteerida, küll aga ekspresseerivad suurt hulka pikaealisi MHC I ja II klassi molekule, mis võimaldavad patogeenide proteiini esitleda. Pärast antigeeni haaramist toimuvaks küpsemiseks ja migratsiooniks annavad signaale tsütokiinid (või otsene kontakt patogeeni pinnaga). Kü psed dendriitrakud sekreteerivad naiivseid T-rakke meelitavat kemokiini DC-CK (CCL18), mis esineb ainult lümfoidkoe dendriitrakkudel.
    Hematopoietiinide perekonda kuuluvad kõik järgmised IL-märgistatud tsütokiinid. Ülipüüdlikele päheõppimiseks, ülejäänud võiksid ehk IL-2 ja IL-7 teada ja on rohkem kui küll. Arvan mina. IL-2 on tähtsaim T-rakkude proliferatsiooni mõjutav tsütokiin, nimetatakse ka T-raku kasvufaktoriks. IL-2 indutseerib T-rakkude prolifereerumist, teda toodab aktiveeritud T-rakk.
    IL-4 funktsioonide hulgas on B-rakkude aktiveerimine. IL-6 toimib T- ja B-rakkude kasvule ja diferentseerumisele. IL-9 stimuleerib TH2. IL-13 aktiveerib B-rakkude kasvu ja diferentseerumist, samas TH1 rakkude tootmist pärssides. IL-21 indutseerib B, T ja NK-rakkude proliferatsiooni.
    Mälurakkude säilimist ja funktsioneerimist kontrollivad mitmed tsütokiinid, peamiselt IL-7 ja/või IL-15, kombinatsioonis T-raku retseptori signaalidega. IL-7 funktsioon on pre-T- ja pre-B-rakkude kasvu mõjutamine .
    TNF-perekonda kuuluvatest tsütokiinidest aktiveerivad CD40 ligandid B-rakke, CD27 ligand stimuleerib T-rakkude ja CD30 ligand T- ja B-rakkude proliferatsiooni, APRIL, BlyS B-rakkude proliferatsiooni.
    Lümfotsüütide kasvu ja diferentseerumise kontroll immuunreaktsioonide korral loengu järgi. Antigeeni esitleva raku ja IL-12 mõjul (toodavad makrofaagid, dendriitrakud) tekib TH0-st TH1, IL-4 aga suunab TH2-ks. TH1 ja TH2 inhibeerivad teineteist vastastikku IFNγ, IL-4, ja IL-10-ga. IFNγ toodavad TH1- (Tc-rakud, NK-rakud), IL-4 TH2-rakud (nuumrakud) ja IL-10 TH2-rakud (makrofaagid). TH1 sekreteerib makrofaagide aktiveerimiseks IFNγ ning TNFβ. Nimetatud tsütokiinid toimivad ka B-rakke inhibeerivalt.
    TH2 sekreteerib B-rakkude aktiveerimiseks IL-4 ja IL-6 ning makrofaagide aktivatsiooni vältimiseks, TH1 aktiveerimiseks IL-10.
  • Tsütokiinide määramise põhilised in vitro meetodid.
    Tsütokiinide määramise põhilised in vitro meetodid, nende eelised ja puudused.
    CD4 T-rakkude funktsioon hõlmab reeglina antigeeni kandvate rakkude aktiveerimist, mitte aga tapmist. CD4 T-rakkude aktiveerivat toimet B-rakkudele ja makrofaagidele vahendavad enamasti mittespetsiifilised vahendajavalgud tsütokiinid, mida T-rakk vabastab vastusena antigeeni äratundmisele. Seega hinnatakse CD4 rakkude funktsioonivõimet reeglina sekreteeritud tsütokiinide hulga ja tüübi järgi. Tsütokiine saab määrata nende aktiivsuse järgi bioloogilistes rakukasvu analüü sides , kus nad toimivad kas kasvufaktorite või –inhibiitoritena.
    Spetsiifilisem on ELISA modifikatsioon sandwich ELISA, milles tsütokiini iseloomustatakse tema võime kaudu siduda kaht erinevat monoklonaalset antikeha, mis tsütokiini erinevate epitoopidega seostuvad. Tsütokiin-spetsiifiline antikeha on kinnitatud plastikplaadile, sellega seostub tsütokiin, millega omakorda seostub teine antikeha.
    T-raku vastuste uurimiseks on kasutusel ka ELISA modifikatsioon – ELISPOT. T-raku populatsioone stimuleeritakse meid huvitava antigeeniga ning asetatakse siis tsütokiinidele vastavate antikehadega kaetud plastikplaadile. Kui aktiveeritud T-rakk tsütokiini sekreteerib, seotakse ta plaadile kinnitatud antikeha külge. Pärast teatud aega eemaldatakse rakud plaadilt, lisatakse teine ports tsütokiin-spetsiifilisi ensüüm-märgistatud antikehi, paljastamaks tsütokiinide ringe plaadil iga aktiveeritud T-raku positsiooni ü mber . Seejärel loetakse täpid (ringid) kokku; teades algset T-rakkude arvu, saab arvutada antud tsütokiini sekreteerivate T-rakkude sageduse. ELISPOT-i saab kasutada ka spetsiifiliste antikehade sekretsiooni määramiseks B-rakkude poolt, kasutades antigeen-kaetud pindu ja anti-immunoglobuliine.
    Sandwich ELISA ja ELISPOT väldivad tsütokiinide bioanalüüsimise suurimat probleemi – erinevate tsütokiinide võimet analüüsis sama reaktsiooni esile kutsuda.
    Teatud tsütokiini tootvaid rakke on võimalik tuvastada ka rakkude fluorestsentsmärgistamisel anti-tsütokiinse monoklonaalse antikehaga. Märgistatud rakud eristatakse fluorestsents-aktiveeritud rakusorteriga (FACS, fluorescence-activated cell sorter; rakkude jagamise võimega voolutsütomeeter).
    Tsütokiinide tootmist on võimalik määrata ka tsütokiinide mRNA olemasolu ja hulga järgi aktiveeritud T-rakkudes. mRNA-d saab määrata üksikute rakkude puhul in situ hübridisatsiooniga, rakupopulatsioonides pöördtranskriptaasi polümeraasi ahelreaktsioonil (RT-PCR). RT-PCR-il isoleeritakse rakust mRNA, mille baasil sünteesitakse pöördtranskriptaasi abil DNA. Soovitud DNA-lõiku paljundatakse PCR-il, kasutades järjestus-spetsiifilisi praimereid. Reaktsiooni saadusi geelelektroforeesil lahutades saadakse spetsiifilise kujuga bändid. Amplifitseerunud DNA-järjestuse hulk vastab tema esindatusele mRNA-s: aktiivselt teatud tsütokiini tootvates T-rakkudes on hulgaliselt konkreetset mRNA-d, seega ka vastavalt suur hulk DNA-d RT-PCR-il. Tsütokiini-mRNA taseme hindamiseks algses koes võrreldakse saadud tulemust RT-PCR-il saadud kõigis rakkudes ekspresseeritud housekeeping-geenide mRNA hulgaga .
    Tsütokiinide tootmise määramise probleem ühe raku tasandil seisneb selles, et T-rakud eritavad tsütokiini ümbritsevasse ainesse ning igasugune kontakt teda tootnud rakuga kaob. Üksikute rakkude toodetud tsütokiinide määramiseks on kaks meetodit: rakusisene tsütokiinide märkimine (intracellular cytokine staining, mina paremat tõlget välja ei mõelnud) ja tsütokiinide vangistamine (cytokine capture, sama lugu).
    Rakusisene tsütokiinide märkimine on meetod, mis põhineb valkude rakust väljutamist pärssivate metaboolsete mürkide kasutamisel . Tulemusena kuhjub tsütokiin endoplasmaatilisse retiikulumi, vesiikulivõrgustikku. Kui järgnevalt rakud fikseerida , kindlustamaks valkude säilumine järgneval töötlemisel, ning pehmete detergentidega antikehadele läbitavaks muuta, saavad antikehad võimaluse tungida rakusiseste ruumideni (kompartmentideni) ning ära tuntu märgistada. Antikehad on eelnevalt fluorokroom-märgistatud. T-rakke samaaegselt teiste märgistega märkides, saab näiteks leida IL-10 tootvate CD25+ CD4 T-rakkude sageduse. Meetodi puuduseks on see, et uuritavad rakud tapetakse .
    Tsütokiinide vangistamine on meetod, mis kasutab hübriidantikehi, milles on seotud kaks erinevat kergete ja raskete ahelate paari erinevatest antikehadest. Saadud antikehal on seega kaks antigeeni siduvat saiti erinevate ligandide jaoks. Selliseid bispetsiifilisi antikehi kasutatakse tsütokiinide tootmise määramiseks: üks antigeeni siduv sait seostub spetsiifilise T-raku pinnamarkeriga, teine uuritava tsütokiiniga. Kui rakk antud tsütokiini sekreteerib, haarab antikeha selle enda külge enne, kui see jõuab raku pinnalt eemale difundeeruda. Detekteerimiseks lisatakse fluorokroom-märgistatud teine, tsütokiinspetsiifiline antikeha; märgistatud rakke võib siis eristada näiteks voolutsütomeetriaga. Meetodi eelis eelmisega võrreldes on see, et kasutada saab elavaid rakke.
  • Interferoonide iseloomustus ja nende tähendus erinevate immunopatoloogiliste protsesside korral.
    Interferoonid on eriti tähtsad tsütokiinid, mis limiteerivad teatud viirusinfektsioonide levikut inimorganismis.
    Üks interferoonide grupp (IFN-alfa ja IFN-beeta) sekreteeritakse viirus - infitseeritud rakkude poolt. See interferoonide rühm on loomuliku immuunsuse osa. Sekretsiooni keskne stimulaator on dsRNA (kaheahelaline RNA, mis on viiruse genoomne või tekib infektsioonitsükli käigus).
    IFN-alfa on kodeeritud 20-st geenist koosneva geenide perekonna poolt, mis asub 9. kromosoomis. Molekul on monomeerne ja koosneb 166-st aminohappejäägist. Selle molekuli retseptoriteks on CD 118 ja IFNAR-2. IFN-alfat produtseerivad leukotsüüdid ja dendriitraud.
    IFN-beeta on kodeeritud ainukese geeni poolt 9. kromosoomis. Molekul on samuti monomeerne ja koosneb 166-st aminohappejäägist. Selle molekuli retseptoriteks on CD 118 ja IFNAR-2. IFN-beetat produtseerivad fibroblastid .
    IFN-gamma e „immuuninterferoon“ – sekreteeritakse makrofaagide, NK rakkude ja lümfotsüütide poolt, mitte ainult viirusinfektsioonide korral. Ta on adaptiivse immuunsuse osa.
    Funktsioonid.
    IFN-alfa/beeta produktsioon aktiveerib viirusvastaseid mehhanisme kõrvalolevates rakkudes. Interferoonid aktiveerivad hulk geene, millest 2 on viirusvastase aktiivsusega:
    Geen, mis kodeerib proteiini kinaasi, mis inhibeerib eIF-2 fosforüülimist. See eIF-2 on valgu translatsiooni initsiatsiooni faktor, st selle mehhanismiga pärsitakse valgutranslatsiooni;
    Geen, mis kodeerib 2’,5’-oligoadenü laadi süntetaasi, mis aktiveerib latentset endonukleaasi, mis omakorda degradeerib RNA-d.
    IFN-gamma ja IFN-alfa/beeta stimuleerivad MHC I ja II klassi molekulide suurenenud produktsiooni ning mõlemad need interferoonid on võimelised aktiveerima makrofaaage ja NK rakke.
    IFN-gamma’l ei ole mitte ainult viirusinfektsioonide vastase immuunsuse roll, tal on ka hulk teisi funktsioone. Nimelt,
     Indutseerib (koos TNF-alfa ja IL-1ga) põletikuregioonides mõningaid endoteeli adhesioonimolekule, nimelt ICAM-1 ja VCAM-1.
     Põletiku regioonis võivad lümfotsüüdid moduleerida hilisemat lümfotsüütide migratsiooni vabastades kemokiine ja inflammatoorseid/põletiku tsütokiine, just IFN-gamma’t.
     Naiivsed CD4+ T-rakud, mis on aktiveeritud IL-12 ja IFN-gamma juuresolekul, on sunnitud diferentseeruma Th1 rakkudeks.
     IFN-gamma manustamine koos antigeeniga suurendab antikehade afiinsust antigeenidele.
     NK rakud vabastades IFN-gamma’t aktiveerivad makrofaage.
     IFN-gamma, mis on produtseeritud Th1 rakkude poolt, inhibeerib Th2 rakkude proliferatsiooni ja kutsub esile makrofaagide aktivatsiooni.
  • Vereloome kasvufaktorid, hematopoeesi stimuleerivad tsütokiinid ja nende tähendus lümfotsüütide arengus.
    Kasvufaktorid:
    GCSF – toodetakse monotsüüdis  granulotsüütide küpsemine
    MCSF – toodetakse
  • Tsütokiinide retseptorid ja signaalrajad.
    Erinevate tsütokiinide retseptorid on struktuurilt üsna varieeruvad, kuid peaaegu kõik kuuluvad ühte viiest retseptorite perekonnast:
    • Immunoglobuliini retseptorid

    (Ligandid on nt IL-1, M-CSF, C-Kit)
    • Klass I tsütokiini retseptorid ( ehk hematopoietiini retseptorid)

    (Ligandid: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, GM-CSF,G-CSF jne)
    • Klass II tsütokiini retseptorid ( ehk interferooni retseptorid)

    (Ligandid: IFN-α , IFN-β , IFN-γ, IL-10)
    • TNF retseptorid

    (Ligandid: TNF- α, TNF- β, CD40, närvikasvufaktor NGF, FAS)
    • Kemokiini retseptorid

    (Ligandid: IL-8, PF4, RANTER jt)
    Enamus tsütokiini retseptoritest kuulub klassi I või II.
    Paljud tsütokiin-seonduvad retseptorid, mis esinevad immuun- ja hematopoeetilistes süsteemides, kuuluvad klass I tsütokiini retseptorite hulka. Nendel retseptoritel on konserveerunud aminohappelised järjestused, mis koosnevad neljast tsüsteiinist (CCCC) ja konserveerunud järjestusest trüptofaan-seriin-(juhuslik aminohape )-trüptofaan-seriin (WSXWS), kus X on mittekonserveerunud aminohape.
    Klass II tsütokiinide retseptoritel on konserveerunud CCCC järjestused,
  • 80% sisust ei kuvatud. Kogu dokumendi sisu näed kui laed faili alla
    Vasakule Paremale
    Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #1 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #2 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #3 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #4 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #5 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #6 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #7 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #8 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #9 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #10 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #11 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #12 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #13 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #14 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #15 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #16 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #17 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #18 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #19 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #20 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #21 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #22 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #23 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #24 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #25 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #26 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #27 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #28 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #29 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #30 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #31 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #32 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #33 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #34 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #35 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #36 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #37 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #38 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #39 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #40 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #41 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #42 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #43 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #44 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #45 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #46 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #47 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #48 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #49 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #50 Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia #51
    Punktid 10 punkti Autor soovib selle materjali allalaadimise eest saada 10 punkti.
    Leheküljed ~ 51 lehte Lehekülgede arv dokumendis
    Aeg2016-01-13 Kuupäev, millal dokument üles laeti
    Allalaadimisi 26 laadimist Kokku alla laetud
    Kommentaarid 0 arvamust Teiste kasutajate poolt lisatud kommentaarid
    Autor aveavv Õppematerjali autor

    Lisainfo

    Immunoloogia teaduste roll meditsiinis ja selle erinevates distsipliinides:
    • ülesandeks on uurida neid rakulise immuunsuse nihkeid, mis määratlevad autoimmunisatsiooni kujunemise
    • immunoloogia põhieesmärgiks on antigeensete märklaudmolekulide ja nendega seotud immuunreaktsioonide uurimine rea autoimmuunhaiguste ja mikroorganismide poolt indutseeritud põletike korral.
    • saada uut informatsiooni antikehade ja rakkude poolt vahendatud immuun-mehhanismidest autoimmuunhäirete korral
    • töötada välja uued seroloogilised ja molekulaarsed meetodid nende häirete korral esinevate immuunreaktsioonide iseloomustamiseks

    Molekulaarne ja rakenduslik immunoloogia , rakk , antigeen , immuun , tokiin , rakud , retseptor , tokiinid , geenid , immuunsu , antigeenid , antikeha , Molekulaarne immunoloogia , rakenduslik immunoloogia

    Mõisted

    neutrofiilidele, limaskestades, liikumis, väljaspoolt, põrn, peensoole algusosas, hattudes, limaskestade epiteel, limaskest, vastases kaitses, monomeerne vorm, säsi osad, aire, immuuntolerantsus, autoimmuunsus, asetus, gram, produtseerides ros, imetajate tlr, ekstratsellulaarseteks tlr, nt inf, nk rakud, autoreaktiivsete t, tcr, sõltub strooma, kombinatsioonis t, cd4 t, cd4 t, spetsiifilisem, elispot, amplifitseerunud dna, antikehad, meetodi puuduseks, saadud antikehal, interferoonid, molekul, ifn, ifn, ifn, ifn, nimelt icam, gcsf, kemokiinid, kemokiinil, cxcr 1, kemokiinid, antigeen, antigeen, immunogeen, epitoop, hapteen, hapteen, kompleksidel, elusvaktsiinid, aktiveerunud th, antigeeniks, klassikaline ag, esitlemiseks, ilma t, järgneb t, professionaalseteks apc, mitteprofessionaalsetel apc, apc, makrofaagid, dendriitrakud, dendriitrakkudel, dendriitrakud, mhc molekulid, alfa ahelal, viimased, mhc ii, molekuliga, tcr, retseptori ekstatsellulaarosa, disulfiidsidemega, tcr, signaaljärjestusala, itam piirkonnad, itamid, slp, slp, fosfolipaas c, plasmarakud, pärsib th1, antikehad, domeenis, kerged ahelad, fab, vereplasmas, igg3, alaklasside vahel, vereplasmas, suured erinevused, iga2, igm, monomeerid, raskes ahelas, ige, igm, igg, läbib platsenta, ige, igd, enamuste b, mõlematel ahelatel, spetsiifilisus, aktivatsioon, alates c5, tekib välis, erinevalt hormoonidest, immunoregulatoorsed t, regulatoorsetele t, ctla, mhc molekulid, pankrease b, suurendavad inf, segmendid, immunoglobuliini ahelad, geenisegmentide koopiaid, mehhanism, rag, heptameeri lõppjärjestus, rag, cdr3 erinevus, nendes mõlemas, tcr, mõlemal ahelal, tcr, cd4, immuunpuudulikkus, tapja, hiv, tavaliselt 2, serokonversioon, immunoloogilistest uuringutest, xla tekkimine, autosomaal, mao, retsidiveeruvad viirus, wiskott, hulk veres, ataksia, k a, nädalal t, produtseerivad rakud, enneaegsetel lastel, tunduvalt aeglustunud, humoraalne immuunsus, alates 11, põhjuseks b, subepiteliaalsed t, igg, alatoitlus, allergilise, allergia tekkepõhjuseks, käsklus b, immuunkompleksid, antigeen, äge glomerulonefriit, etioloogia, patogenees, iseloomustavad t, vcam, autoantigeen, immuunreaktsioonid, haiguse tekkes, tõusta 38, autoimmuunhaigus, koesobivusantigeenidest, nt ssdna, fosfolipiid, luupus, desaminaas, immuunteraapias, sellisel ravil, perspektiivseks, antikehad, reumatoidfaktor, teguriteks, aak, testidel, aak, allergilised reaktsioonid, allergia tekkes, allergilistele haigustele, astma puhul, variatsiooni il, ige, ige, atoopia, ige, fceri, rekombinantsed allergeenid, skriiningtestide efektiivsus, bakterid, kliinilisteks markeriteks, viiruste puhul, mittespetsiifilised reaktsioonid, inf, nimelt inf, interferoonid, interferoonil, spetsiifilised reaktsioonid, sellisteks ag, kompleksid, humoraalsel immuunsusel, peristeerivad viirused, rakuseinas, peamine kaitsemehhanism, algloomad, immuunvastuse intensiivsus, leišmanioosi tekitaja, ussnugilised, nendeks klassideks, facs, võimaluseks, lümfotsüütide intra, primaarseks reaktsiooniks, otseselt primaarreaktsiooni, reaktsioonipool, immunoblot, teiseks etapiks, sekundaarne antikeha, immunoblott, nuclear antigens, serokonversioon, serokonversiooni ajal, feia, immuundifusioon, võimaluseks, turbido, ria puhul, antikeha, immunofluorestsents, avidiin, immumotehnoloogia, antigeen, kasutamine ravieesmärkidel, kasutatakse transportmolekulina

    Meedia

    Kommentaarid (0)

    Kommentaarid sellele materjalile puuduvad. Ole esimene ja kommenteeri


    Sarnased materjalid

    194
    docx
    Molekulaarbioloogia
    27
    doc
    Immunoloogia eksamiks kordamine
    39
    docx
    Mikrobioloogia
    41
    docx
    Immunoloogia eksami kordamisküsimused
    21
    docx
    Immunoloogia I eksamikonspekt
    94
    docx
    Rakubioloogia II
    98
    docx
    Kordamine füsioloogia eksamiks
    91
    doc
    Bakterirakkude kasv ja seda mõjutavad tegurid



    Faili allalaadimiseks, pead sisse logima
    Kasutajanimi / Email
    Parool

    Unustasid parooli?

    UUTELE LIITUJATELE KONTO MOBIILIGA AKTIVEERIMISEL +50 PUNKTI !
    Pole kasutajat?

    Tee tasuta konto

    Sellel veebilehel kasutatakse küpsiseid. Kasutamist jätkates nõustute küpsiste ja veebilehe üldtingimustega Nõustun