Kordamisküsimused immunoloogia (0)

Kordamisküsimused 1. Nüüdisaegse immunoloogia ja rakendusliku (sh. kliinilise) immunoloogia  arengu põhijooned. Immunoloogia areng Eestis. Immunoloogia -  teadus immuunsüsteemi  funktsioonist  normis  ja haiguste  korral,  selle
mõjutamise   võimalusest.   Immuunsus   –   nakkustõvekindlus,   ohustamatus,   resistentsus,
infektsioonide jms suhtes. Immuunsüsteem - rakkude, kudede ja molekulide kooslus, mis
vahendab immuunreaktsioone, eeskätt infektsioonide korral. Immunoloogia   teaduste   roll meditsiinis   ja   selle   erinevates
distsipliinides:
● ülesandeks   on   uurida   neid   rakulise immuunsuse   nihkeid,   mis määratlevad   autoimmunisatsiooni
kujunemise ● immunoloogia   põhieesmärgiks   on antigeensete   märklaudmolekulide   ja
nendega   seotud immuunreaktsioonide   uurimine   rea
autoimmuunhaiguste   ja mikroorganismide poolt indutseeritud
põletike korral. ● saada   uut   informatsiooni   antikehade ja   rakkude   poolt   vahendatud
immuun-mehhanismidest
autoimmuunhäirete korral ● töötada   välja   uued   seroloogilised   ja molekulaarsed   meetodid   nende
häirete   korral   esinevate immuunreaktsioonide
iseloomustamiseks. ● olulisemaks   praktiliseks   ülesandeks on   uute   immunoloogiliste diagnostiliste   ja   ravi   jälgimiseks
sobivate   laboratoorsete   meetodite
väljaarendamine   kliinikus kasutamiseks  ● immuunmehhanismide   uurimine infektsioonide korral  ● immuunmehhanismide   uurimine mitte-infektsioossete   haiguste   jt.
immunoloogiliste   seisundite   korral
(allergia / atoopia; autoimmuunsus ja
autoimmuunhaigused;   kasvajad; transplantatsioon) Immunoloogia   rakendamine   teistes
teadusharudes:
● baasimmunoloogia (immunokeemia)
● meditsiiniline   immunoloogia (immunogeneetika) ● kliiniline   immunoloogia (immunoteraapia,   transplantatsiooni
immunoloogia,
immunodermatoloogia,   allergoloogia,
autoimmunoloogia jne) ● immunoloogilised   meetodid   - Tänapäeva   meditsiinilise immunoloogia põhiobjektid:
 immuunsüsteem ja mikrobioom (ning
eksposoom)  immuunregulatsioon  o kasvajad, allergia  ökoimmunoloogia,
immunotoksikoloogia jm  o päikse poolt stim D-vit süntees
puudulik   põhjamaades   –
põhikomponent
immuunsüsteemi   toetamiseks.
Immuunrakkude   küpsemine
(eellaste   külsemine)   Treg-ide
just on D-vitamiinil kindel roll o uued   ained;   mikroplastik,
nanokihid-materajalid   (uute
ravimite puhul kasutatakse)  organismi   immuun-homöostaasi mõistmine  immuunsüsteemi   seosed   närvi-   ja
endokriinsüsteemiga,  kudede immunoloogia  o perifeerse vere kaudu  loomuliku   (innate)   immuunsuse
tähendus  o loomuliku   immuunsuse   mälu   –
letiud, et tegelt on  immunoloogilise   mälu   mehanismid
(sh. „treenitud immuunsus”)  o vaktsineerimine   –   kui   kaua
kestab mälu  reproduktiivimmunoloogia  o viljatuse probleemid  COVID-19 immunoloogia!  haiguste   vältimine   immuniseerimise
abil  o allergiad,   AI (autoimmuun)haigused,
kasvajad  uute   nn.   bioloogiliste   raviainete
rakendamine   jm. immunobiotehnoloogia  geeni-,   tüvirakkude   jm.   uusimate
ravimeetoditega   seostuvate probleemide lahendamine  o nt   alguses   efetktiivne,   pärast


tundlikud ja spetsiifilised abivahendid
teistes   biomeditsiini   ja   kliinilise
meditsiini   valdkondades   (põhinevad
antigeen-antikeha   reaktsioonidel   in
vitro; harvem in vivo) ● geneetika
● füsioloogia
● molekulaarne bioloogia
● evolutsiooniõpetus mõju kadunud 
 Siin on palju detaile, mis moodustavad omavahel positiivsete ja negatiivsete
signaalidega seostatud süsteemi (võrgustiku) → IMMUNOOM Kaasaegse immunoloogia arengusuunad: segadistsipliinid (Immunobiotehnoloogia -
immunoloogia   uus   suund,   tegeleb   kõrgefektiivsete   diagnostiliste   meetodite   ja
ravivahendite läbitöötamisega biotehnoloogia abil) Hiljuti arenes immunoloogia mitmete arstiteaduse valdkondade, eeskätt mikrobioloogia
rüpes.   Viimastel   aastatel   on   saadud   olulisi   teadmisi   immuunsüsteemi   erilisest
tähendusest   mitteinfektsioossete   põletikke   tekkes,   organismi   üldise   homöostaasi
tagamisel   ja   väliskeskkonna   muutustega   kohanemisel.   Ka   hiljuti   kasutusele   võetud
efektiivsed bioloogilised ravimid on seotud immuunsüsteemiga. Immunobiotehnoloogia -
immunoloogia   uus   suund,   tegeleb   kõrgefektiivsete   diagnostiliste   meetodite   ja
ravivahendite läbi töötamisega biotehnoloogia abil). 2. Organismi kaitsebarjäärid (füüsikalised, keemilised, immunoloogilised). Barjäärid, mis kaitsevad organismi on nii:  füüsilised   (nahk,   kitiinkest,   munakoor,   lima,   limaskestad,   karvad,   tsiiliad,
temperatuur, liikuv ripsepiteel, köha),   keemilised (mao madal pH [maohape, DNA laguneb kiiresti happelises, aluselises
lagunevad   valgud],   lagundavad   ensüümid   (lüsosüüm,   fosfolipaas,   laktoferriin,
defensiinid), bioloogilised (mikrofloora). Loomulik immuunsus (INNATE IMMUNITY)   fagotsüüdid – neutrofiilid, makrofaagid, nuumrakud  põletik –   palavik Omandatud immuunsus (ADAPTIVE IMMUNITY)  B- ja T rakud 3. Immuunsüsteemi ehituslike komponentide iseärasused erinevates kudedes.  Primaarsete ja sekundaarsete immuunorganite tähendus ja seosed 
immuunsüsteemi funktsioneerimises. Immuunsüsteemi ehituslikud komponendid on rakud, mis on levinud üle kogu keha, olles
koondunud   põhiliselt  tsentraalsetesse  ja  perifeersetesse  lümfoidorganitesse.
Tsentraalseteks   lümfoidorganiteks   on   luuüdi   ja   tüümus.   Perifeerseteks   perifeersed
lümfisõlmed, põrn ja limakestade lümfoidne kude. Primaarsed lümfoidorganid – T- ja B- rakkude küpsemise koht Need on organid, kus toimub lümfopoees ja seal tekivad lümfotsüütide pinnale antigeeni-
retseptorid, tänu millele toimub funktsionaalne diferentseerumine.  Luuüdis  toimub B-


lümfotsüütide   ja  tüümuses  T-   lümfotsüütide   valmimine   ja   küpsemine.   Primaarsetes
lümfoidorganites omandavad lümfotsüüdid võime eristada „oma“ „võõrast“. Sekundaarsed lümfoidorganid – immuunvastuste tekkepaik Need on organid, kus toimub interaktsioon antigeeni ja immuunsüsteemi rakkude vahel,
aga   ka   immuunsüsteemi   komponentide   eneste   vaheline   interaktsioon.   Peamiseks
ülesandeks   on   filtreerida   ja   kontsentreerida   võõrast   antigeeni.   Sekundaarsed
lümfoidorganid on põrn, lümfisõlmed, MALT. Vahel   eristatakse   ka   tertsiaarseid   lümfoidorganeid,   mis   on   difuusselt   organismis
lokaliseeruvad lümfoidkoe rakud ja nende kogumikud. Immuunsüsteemi ehituslikest komponentidest:  APC – antigeeni haaravad ja lümfotsüütidele esitavad rakud. professionaalsed (DC,
makrofaagid, B-rakud) + mitteprofessionaalsed (epiteelirakud – pigem on passiivsed,
ei käivita immuunreaktsioone)  Lümfotsüüdid immuunsüsteem kesksete rakkudena  Efektorrakud   –   elimineerivad   mikroorganisme   (CTL),   lümfotsüüdid   kui   ka
leukotsüüdid, fagotsüüdid ka Organismi   immuunsuses   osalevad   vererakkudest   valgelibled   e   leukotsüüdid,   mis
jagunevad vastavalt graanulite olemasolule. Agranulotsüüdid (u 65%) ja granulotsüüdid
(35%).  1. Granulotsüüdid  Neutrofiilid – neid leidub veres
kõige   rohkem.   Neutrofiilidele
on omane hästi väljakujunenud
fagotsütoosivõime,   nad fagotsü-teerivad   peamiselt mikroobe, kuid põletikukolletes
ka väikesi võõrkehi ja rakkude jääke.  o Kiire haigustekitaja leviku pidurdamine
o NET – viskab graanulite võrgu välja millega hävitavad mikroobe
o „3 tuuma“  Eosinofiilid   –   organismi   kaitsereaktsioonideks   võõrvalkudele,   samuti   allergia
(pidurdavad histamiini eraldumist basofiilidest) ja anafülaksia korral.  o Palju graanuleid, nn kaheosaline tuum, värvub punaselt  Basofiilid   –   histamiini   ja   hepariini   ainevahetuses   –   põhjustavad   allergiliste
reaktsioonide korral turset.  o Tsütoplasmat ka, siniselt värvub, tuum on laiali, palju graanuleid siniseid  Nuumrakud – palju tüsoplasmat, ümmargune tuum – ka parasiidid ja allergeenide
vastane immuunvastus 2. Agranulotsüüdid   Lümfotsüüdid – suure tuumaga, väiksed ümmargused o T-   ja   B-   rakkudel   väga   diverse   ja   spetsiifilised   antigeensed   retseptorid   – vastutavad   immuunsüsteemi   spetsiifilisuse   eest   ja   mälu   eest.   Palju
pinnamarkereid o Tüümussõltuvad   lümfotsüüdid  –   T-lümfotsüüdid,   tekivad   luuüdi tüvirakkudest tüümuses, kust nad siirduvad perifeersete lümfoidorganite T-
tsoonidesse,   kus   toimub   uute   T-lümfotsüütide   teke.   T-lümfotsüüdid
kindlustavad   rakulise   immuunsuse,   kuid   reguleerivad   ka   humoraalse
immuunsuse   kulgu.   Teise   liigi   T-lümfotsüüte   moodustavad   rakud,   mis
mõjutavad   B-rakkude   funktsioone.   Siia   kuuluvad   T-helperid   ja   T
regulatoorsed rakud. Eristatakse ka T-mälurakke. 


o TH1  vastus   toodab   tsütokiine,   mis   toetab  põletiku  teket   ja   aktiveerib peamiselt T-rakke ja makrofaage.  o TH2  vastus  aktiveerib peamiselt   B-rakke  ja immuunvastuseid,   mis   sõltuvad
antikehadest o TC  rakud aktiveeritakse, kui nad interakteeruvad  MHC   klass   I-
antigeen   kompleksiga  mõne
ebanormaalse   oma   organismi
rakuga,  nt kasvajarakk, vaja on
ka   õigeid   tsütokiine. Aktivatsioonile   järgneb proliferatsioon,   rakkude diferentseerumine   efektoriks   –
tsütolüütiline   T-lümfotsüüt  CTL.
Helperitega   võrreldes   on   CTL-de   poolt   sekreteeritud   tsütokiinide
hulk väike. Neil on hoopistükis võime oma organismi rakke ära tunda ja
elimineerida.  o B-lümfotsüüdid   (bone   marrow)  kujunevad   samuti   vere   tüvirakkudest. Nad   tagavad   põhiliselt   humoraalse   immuunsuse,   mille   efektrorrakuks   on
plasmarakk. B-lümfotsüütidest moodustunud plasmarakud produtseerivad
antikehasid. o NK rakud (Natural killer cells) – lümfotsüütide eri variandina tuntakse veel naturaalseid   hävitajaid   rakke   (NK-cells),   mis   on   võimelised   hävitama
muundunud rakke.  Viirusega nakatunud rakud, kasvajarakud (stressimarker peal).   NK   rakud   tutvuvad   normaalsete   MHC-dega   ning   eristavad
normaalseid rakke „kummalistest“ o ILC-d – innate lymphoid cells – loomuliku immuunsuse efektorrakud Lümfotsüütide   elu   kestab   mõnest   nädalast   mõne   aastani.   Enamiku   veres ringlevatest   lümfotsüütidest   moodustavad   retsirkuleeruvad   pikaealised   T-
lümfotsüüdid,   mis   funktsioneerivad   kuude   või   aastate   vältel,   lühiealisi   B-
lümfotsüüte   on   vähem.   Lümfotsüüdid   püsivad   perifeerses   veres   lühikest   aega.
Lümfotsüüdid  migreeruvad   kudedesse,   aga   samuti   ka   õõnesorganite
limaskestade   pinnale.   Kudedes   liiguvad   nad   aeglaselt.   Liikumis-   ja
fagotsütoosivõime on neil vähe arenenud. On kindlaks tehtud, et osa lümfotsüüte
pöördub   kudedest   lümfisõlmedesse   ja   –sõlmekestesse   tagasi   ning   siirdub   sealt
koos   voolava   lümfiga   uuesti   verre,   mis   kannab   neid   muude   organite   kõrval   ka
tagasi luuüdisse. Seda nähtust nim lümfotsüütide retsirkulatsiooniks.  Monotsüüt  (kui   läheb   koesse,   on   makrofaag)   –   esitavad   immuunsüsteemi
rakkudele antigeene. Nad on leukotsüütidest kõige suuremad. Suur tuum, vahel
neerukujuline.   Fagotsütoosi   võime.   Monotsüütidele   on   iseloomulik   sõrmjate
tsütoplasmaatiliste jätkete, samuti fagotsütaarsete ja pinotsütaarsete vakuoolide
moodustumine.   Monotsüüdid   kuuluvad   organismi   makrofaagide   süsteemi   (MPS).
Monotsüüdid   ringlevad   veres   ja   kujutavad   endast   diferentseerumisvõimeliste
rakkude reservi.  Dendriitrakud  – professionaalsed APC-d. Asuvad kudedes mis puutuvad paljude
väliste antigeenidega kokku. Esitavad antigeeni informatsiooni lümfotsüütidele. Iseärarasused erinevates kudedes 


Rohkem   kui   pooled   kõigist   lümfoidrakkudest   paiknevad   gastrointestinaal-   ning
respiratoorsete   teede   limaskestades   -  MALT   e   limaskestadega   assotseeruv
lümfoidkude.  Luuüdi. Koht, kus nii B- kui T rakud alguse saavad (T rakkud liiguvad Tüümusesse). Nad
saavad ühisest eellasest alguse. Ühtlasi toimub seal hematopoees.  Punane luuüdi on
erütrotsüütide,   trombotsüütide   ja   granulotsüütide   tekke   paik.   Punane   luuüdi
koosneb   põhiliselt   retikulaarsest   sidekoest,   milles   leidub   igasugusel   arenguastmel
olevaid   vererakke.   Kõikide   vererakkude   eellasteks   peetakse   müeloblaste   –
hemotsütoblastide   järglasi.   Müeloblastid   arenevad   edasi   protoerütroblastide   ja
promüeloblastide liinis. Protoerütroblastidest arenevad erütrotsüüdid, promüeloblastidest
granulotsüüdid.   Müeloblastidest   arenevad   ka   suured   megakarüoblastid.   Luuüdi
retikulaarse sidekoe rakud võivad muutuda makrofaagideks. Lümfisõlmed.   Iga   lümfisõlm   koosneb   koorest   (core)   (sisaldab   B   rakke,   spetsiaalseid
antigeeni-esitlevaid rakke (antigen-presenting cells, APC)) ja sisemisest säsist (medulla)
(T-,   B-   ja   plasmarakud).   Lümfisõlmed   on   0.1-2.5cm   pikad.   Lümfisõlmedes   on
germinaaltsentrid, kus toimub B-rakkude küpsemine. Nendes on tume ja hele tsoon. T- ja
B rakud paiknevad lümfisõlmedes erinevates kohtades. Lümfisoon aitab immuunsüsteemi rakkudel kiiresti liikuda (kaasasündinud immuunsuse
rakkudel eriti) infektsioonikohtadesse ja aiitab väiksel arvul lümfotsüütidel (mis on antud
antigeenile spetsiifilised) reageerida sellega – olenemata sellest kust antigeen pärit on. Lümfisõlme ehitus: väljaspoolt on ta kaetud sidekoelise kapsliga, millest siirduvad sõlme
sisse   trabekulid,   vaheseinad   ja   põimuvad   seal   üksteisega   võrgustikuks.   Nende
vaheseinte   vahekohtades   asetsevad   lümfifolliikulid,   millest   suunduvad   säsisse
säsiväädid.  Säsiväätides   leidub   rohkesti lümfotsüüte,   hemolümfoblaste,   plasmarakke.
Kõik   need   vaheruumid,   mis   jäävad   lümfisõlme   tema
kihnu ja folliikulite ning säsiväätide vahele ja mis on
täidetud   hõredarakulise   retikulaarse   sidekoega,
kannavad lümfiurgete nimetust. Lümfiurgete seinteks
on   väga   suure   fagotsütaarse   aktiivsusega
retikuloendoteliaalsed   rakud,   mis   võivad   eralduda   ja
muutuda makrofaagideks. Lümfiurgetes rikastub lümf
lümfotsüütide   ja   plasmarakkudega.   Üldiselt
samasuguse   ehitusega   on   ka   Peyeri   naastud   ja   mandlid.   Lümfisõlmes   toimub   lümfi
filtreerimine   võõrkehadest,   fagotsütoos,   lümfotsüütide   produktsioon   ja   antikehade
moodustumine.  Põrn. Põrn koosneb kihnust, millest kulgevad sidekoelised põrgad elundi sisemusse ja
põrkade   vahele   jäävast   säsist.   Põrna   (punane)   säsi   koosneb   retikulaarsest   sidekoest,
selles   leidub   leukotsüüte   ning   erütrotsüüte.   Punase   säsi   retikulaarse   sidekoe   rakud
võivad fagotsüteerida, lammutades seega vanu erütrotsüüte ja nende osi. Põrna Malpighi
kehakesed   ehk   hall   säsi   on   lümfotsüütide,   monotsüütide   ja   plasmarakkude
tekkimispaigaks. Tavalistest lümfisõlmedest erinevad nad selle poolest, et neis puuduvad
lümfisooned ja –urked ning nende talitlus toimub ainult veresoonte vahendusel. Põrn on
vere depooks. Füüsilise pingutuse korral paisatakse põrnast vere varu vereringesse ja
suurendatakse seega hapniku transporti. Tüümus ehk harkelund  on kahest sagarast koosnev paariline elund. Ta tekib neelu
epiteelist.   Oma   arenemise   haripunkti   jõuab   tüümus   varajases   lapseeas,   suguküpsuse
saabumisel hakkab atrofeeruma ja tema kude asendub rasvkoega. Tüümus on kaetud
sidekoelise   kihnuga,   millest   elundi   sisse   ulatuvad   vaheseinad   ning   jaotavad   ta
sagarikkudeks. Sagarikud koosnevad omakorda koorest ja säsist. Koores on väga palju
väikesi lümfotsüüte, säsis on neid märksa vähem. Lümfotsüüdid pärinevad luuüdist, kust


nad liiguvad veretee kaudu tüümusesse. Tüümuses lümfotsüüdid paljunevad ja “õpivad”
olema   tolerantsed   keha   rakkude   suhtes   ning   vaenulikud   võõra   vastu.   Vereteedesse
lahkumisel   on   lümfotsüüdid   muutunud   immunoloogiliselt   küpseteks   e
immunokompetentseteks.   Tüümuses   tekivad   looteeas   rakud,   mis   kanduvad
lümfoidsetesse   organitesse   ja   panevad   alguse   antikehasid   tootvate   plasmarakkude
tekkele. Peyeri naastud. Peensoole limaskesta päriskiht koosneb põhiliselt kohevast sidekoest,
milles leidub plasmarakke, eosinofiile ja lümfisõlmi. Peensoole algusosas on lümfisõlmi
vähe, niudesooles suureneb nende arv märgatavalt. Paiguti moodustavad nad seal suuri
kogumeid   –   Peyeri   naaste.  Limaskesta   hattudes  on   päriskiht   rikkalikult   varustatud
verekapillaaride ja keskse lümfisoonega. Jämesoole epiteeli päriskihis  on rohkesti lümfoidse koe kogumeid, eriti rohkesti on
neid umbsoole ussripikus, mis on otsekui mingi lümfaatiline elund, mistõttu nimetatakse
teda mõnikord “soolemandliks”. Makrofaagid kudedes  Alveolaarsed makrofaagid – kopsus  Histiotsüüdid – sidekoes   Kupfferi rakud – maksas  Mesangiaalrakud – neerudes  Mikrogliia rakud – ajus  Osteoklastid – luudes Üldjuhul on makrofaag  puhkavas seisundis. Fagotsütoos  aktiveerub esialgselt kindlate
antigeeni   toimel   ja   veelgi   enam   saab   aktiivsust   tõsta  tsütokiinide   abil,   mis   on
sekreteeritud aktiveeritud TH-rakkude poolt, põletikuliste mediaatormolekulide
poolt ja bakterite rakuseinte komponentide tuvastamisel.  4. Limaskestade ja nahaga assotsieeruv lümfoidne süsteem, ehitus ja roll  immuunsüsteemis. Lokaalsest   immuunsüsteemist   rääkides   tuleb   teda   ruumiliselt   lahterdada:   perifeersed
lümfisõlmed   ja   põrn;   limaskestadega   assotsieerunud   lümfoidkoed;   serooskelmetega
kehaõõned   (pleura,   peritoneum);   nahk.   Igas   lahtris   algatatud   immuunvastuse
efektormehhanismid toimivad vastavalt selle „lahtri” piires. Immuunvastuse   lokaalse   lahterduse   tagamine   toimub   selle   kaudu,   et   naiivsetele   T
rakkudele   antigeenide   esitlemisel   programeeritakse   T   rakud   igas   „lahtris”   erinevalt.
Seetõttu on erinevates „lahtrites” efektor-T-rakkudel erinevad adhesioonimolekulide ja
kemokiinretseptorite   komplektid,   mis   tagavad   nende   rakkude   koespetsiifilisemat
pesastumist.   Erinevate   „lahtrite”   koerakud   ekspresseerivad   vastavaid
adhesioonimolekulide ligande ja toodavad vastavaid kemokiine. Lokaalsetes „lahtrites”
kontrollivad lümfotsüütide liikumisi koespetsiifilise adhesiooni ja kemokiinide mõjud. IgA-l keskne osa ja Tregidel, kes immuunvastust „kasuliku“ vastu ära hoiavad Limaskestadega assotsieeruv immuunsüsteem kuulub adaptiivse immuunsuse hulka. Ta
tagab   lokaalset   kaitset   kogu   keha   ulatuses,   paiknedes   peamistes   antigeenide
sissetungimise   väravates   ning   moodustab   50%   kogu   lümfoidsest   koest.   Teda   võib
vaadelda kahe omavahel interakteeruva osana:  a)   organiseerunud   koed,   kus   antigeene   seotakse   e  MALT-   mucosa   associated
lymphoid tissues (saab jagada veel omakorda kolmeks: GULT- gut (sool) associated
lymphoid   tissue,  nasal   (nina)   ehk   NALT   ja  bronchial   (bronhiaalne)   ehk   BALT
(viimased on seotud respiratoorse traktiga) ja 


b) difuussed lümfoidsed koed, kus vastavad rakud ja antikehad talitlevad kaitsjatena.  sIgA neutraliseerib sisse tungivad patogeenid – IgA-d sekreteerivateks plasmarakkudeks
saavad   B rakud  muutuda nii  T rakust  sõltuval  kui  sõltumatul  viisil.  Dimeerne  sIgA
transporditakse   läbi   epiteeli   ja   vabastatakse   luumenisse.  Kuigi   osa   IgA   antikehadest
tehakse   süsteemses   immuunsüsteemis   (see   tähendab,   et   osaliselt   luuüdis),   valmib
enamik   siiski   plasmarakkude   poolt   toodetuna   lamina   proprias.   See   antikeha
transporditakse   üle   epiteliaalsete   rakkude   trakti   luumenisse   ehk   valendikku
spetsialiseerunud   mehhanismi   abil:   IgA   subepiteliaalses   lamina   proprias   seondub   IgA
polü-Ig   retseptoritega   ja   transporditakse   endosoomide   kaudu   luumeni   ehk   valendiku
pinnale. Sekretoorset IgAd leidub pisarates, süljes, rinnapiimas, kolostrumis jne. Tänu sellele, et
teatud sekretoorne osake on seotud IgA antikehaga, väheneb proteolüütiliste ensüümide
poolt degradatsiooni oht intestinaalses keskkonnas. IgA esineb nii monomeerses kui ka
dimeerses (kahte monomeeri hoitakse koos J-ahela abil) vormis. Monomeerne vorm on
tsirkulatsioonis ja ta  omab   kahte  alaklassi.   Dimeerne  vorm  osaleb  primaarses  kaitses
lokaalsete   infektsioonide  vastu,   olles   süljes,   pisarates,   bronhiaalsetes   sekreetides,
nina   limas,   prostata   vedelikus,   vaginaalsetes   sekreetides   ja   mukoossetes   peensoole
sekreetides. 1. MALT iseloomustus: (limaskestad üldiselt) MALTis või ära voolavates lümfisõlmedes tekitatud efektor lümfotsüüdid liiguvad verre ja
tulevad samasse organisse tagasi (homing mechanisms). Limaskestade epiteel on õhuke, oma funktsioonide täitmiseks mingil määral läbilaskev
(gaasivahetus, toitainete absorptsioon, sensoorne või reproduktiivne funktsioon). Samas
on   limaskestad   kergelt   haavatavad   ning   paljud   haigusetekitajad   tungivadki   just
limaskestade kaudu organismi. Soole limaskest on ka suure hulga võõrantigeenide (toidu
näol)   sissetungi   koht.   On   olemas   mehhanismid,   mis   väldivad   toidu   vastu   jõuliste
immuunreaktsioonide   teket.   Lahustuvate   antigeenide   vastu   tekib   tolerants   ilma
põletikuta.   Samas   on   ka   mehhanismid,   mis   teevad   kindlaks   ja   reageerivad
sissetungivatele patogeenidele: jõuline ja kaitsev Th1 immuunvastus patogeenidele. 1.1.   NALT   ja   1.2.   BALT   -   nasaalne   ja   bronhiaalne   limaskestadega   seonduv
lümfoidne   kude:   need   mikroobid,   mille   tungimist   kopsu   ei   suudeta   ära   hoida
sekreteeritud lima ja ripsmete liikumise abil, satuvad kontakti lümfoidsete agregaatidega
nagu  mandlid   ja   adenoidid  ning  bronhiaalsed   sõlmekesed,   milles   nende
elimineerimine   toimub   sarnaselt   soolega.   Selle   puudumisel   või   häiretel   (BALT)   võib
esineda hingamishaigusi nt astma. 1.3. GULT - Soole limaskestaga seonduv lümfoidne kude:  Tuleb eristada patogeene kommensaalidest, kes on inimese soolele kasulikud. kõige   paremini   uuritud   MALT,   mis   sisaldab  Peyeri  naaste  (nendes   olevad   M-   ehk
microfold  rakud   teostavad   transtsütoosi   –   vahendavad   partikleid   ja   molekule
soolevalendikust   dendriitrakkudele   ja   lümfotsüütidele)   ja   teisi   agregaate,   mis   on
spetsialiseerunud  antigeenide   esitlemisele  ning   transpordivad   mikroobe   microfold
rakkude kaudu subepiteliaalsesse piirkonda (M-rakud võtavad soolevalendikust antigeeni
endotsütoosi kaudu vastu ja annavad üle APC (antigen presenting cells) rakkudele), kus
neid töödeldakse ja esitletakse MHC II klassi dendriitrakkude ja makrofaagide poolt
T   rakkudele,   mis   sisenevad   koesse.   Selle   häirel   võib   tekkida   nt   Chrons   haigus   –
loomuliku ja omandatud immuunsuse mehhanisme ei osata kontrollida. Nahaga assotsieeruv lümfoidne kude (SALT)


Kaitseb   mikroobide   läbi   naha   tulekut   ja   supresserib   komensiaalsete   organismide
tegevust. Nahal on mitmekihiline epiteel – kertiniseeritud – epidermis – teeb loomuliku
immuunsuse   mehhanisme   –   füüsiline   barjäär   mikroobide   invasiooni   vastu.
Keratinotsüüdidd   sekreteerivad   defensiine   ja   põletiku   tsütokiine.   Naha   kiht   dermis
sisaldab palju immuunrakke: nt nuumrakud, makrofaagod  ja dendriitrakud (DC) – nad
kõik vastavad mikroobidele ja vigastustele ja vahendavad immuunvastusi. Naha DC-d vahendavad loomuliku immuunsuse vastuseid, transpordivad mikroobseid ja
kk antigeene mis naha kaudu sisenevad lümfisõlmedesse, kus nad alustavad T rakulist
vastust.   Naha   lümfisõlmedes   aktiveeritud   T-rakud   ekspresseerivad   kemokiini
retseptoreid ja adhesioonimolekuli mis soodustavad T rakkude migreerumist naha poole.
Nahas on nii CD4+ kui CD8+ T rakke. Helperitest on nii Th1, Th2 kui Th17 T helperid, kes
kaitsevad nahka invadivate patogeenide eest kuid on olulised ka põletiku protsessides
naha autoimmuun haiguste korral – psoriaas nt ja atoopiline dermatiit. Difuusne lümfoidkude: B-rakkude kloonid lahkuvad mälurakkudena või plasmarakkude
eellasrakkudena   äraviivate   lümfisoonte   kaudu   lümfisõlmedest.   Need   rakud   liiguvad
tsirkulatsiooni ja „home back” ehk lähevad tagasi elundite ja teiste difuusse lümfoidkoe
piirkondadesse,   kus   leidub   peamiselt   IgA   plasmarakke.   See   pakub   kaitset   teiste
mikroobide   sisenemiste   eest.   Lümfi  lamina   propria   sisaldab   T   rakke   ja   on   rikas   ka
nuumrakkude   poolest.   CD8+   T   rakke   on   leitud   epiteliaalsete   rakkude   hulgas   hulgas.
Samuti   on   nuumrakud   olulised,   sest   nad   osalevad   parasiitide   vastases   kaitses.   Kuigi
nende vastases kaitses on peamised IgE antikehad, aitab nuumrakkude degranulatsioon
tekitada ägedat põletikulist vastust, kui toimub ussnugiliste antigeenide presentatsioon. 5. Loomulikku immuunsust tagavad rakud ja humoraalsed faktorid. „Treenitud  immuunsus“. Humoraalsed faktorid  Komplemendisüsteem  Lüsosüüm on paljude kehavedelike (pisarad,uriin) koostises olev antibakteriaalne
ensüüm. Lagundab gram-positiivsete bakterite seina.   Aktiivse faasi valgud  Tsütokiinid Rakud • Neutrofiilid ja makrofaagid on fagotsüüdid, mis tapavad mikroobidega nakatunud rakke produtseerides ROS-i, NO-d ja fagolüsosoomi ensüüme. Makrofaagid toodavad
lisaks   tsütokiine,   mis   stimuleerivad   põletiku   ja   nakatunud   koe   ümberkorraldusi.
Fagotsüüdid tunnevad mikroobseid produkte ära erinevate retseptorite kaudu (nt TLR,
NLR, scavenger retseptorid jne). • Dendriitrakud on olulised kaasasündinud ja omandatud immuunvastuste sidumisel. Nad   ekspresseerivad   PAMPe   äratundvaid   retseptoreid.   Aktiveerimisel   toodavad
tsütokiine. • NK rakud  ehk loomulikud tapjarakud on rakud, mis tunnevad ära nakatunud rakud ja/või stressis rakud ning hävitavad need. NK rakud sisaldavad põletikulisi tsütokiine,
mille abil on nad võimelised sihtmärkrakke hävitama. Lisaks sisaldavad NK rakud IFN-
γ,   mis   on   oluline   makrofaagide   aktiveerimiseks.   NK   rakkude   aktivatsioon   on
reguleeritud   inhibeerivatelt   ja   aktiveerivatelt   retseptoritelt   tulenevate   signaalide
tasakaaluga • Nuumrakud
Lümfoidse rea rakkudel on transkriptsioonifaktorid, mis suunavad neid arenema selleks.  6. Loomuliku immuunsuse tsütokiinide toimerajad.


TNF   -   neutrofiilide   aktivatsioon
(põletik), palavik jt
IL-1 - põletik, palavik, akuutse faasi
valkude süntees (maks), Th17
rakkude diferentseerumine jt
IL-12 - T rakkude diferentseerumine
jt, IFN sünteesi stimulatsioon
IFNα,β   -   MHC   I   ekspressiooni
stimuleerimine,   NK   rakkude
aktivatsioon
IL-6 - akuutse faasi valkude süntees
(maks),   T   ja   B   rakkude
stimulatsioon
IL-15 - NK rakkude paljunemine
IL-18 - NK ja T rakkude aktivatsioon,
IFN süntees
IL-23   -   IL-17   produtseerivate
rakkude stimulatsioon
IL-27 – mitmesugune mõju T ja NK rakkudele
Toime sõltub rakkude kooslusest ja tsütokiini kontsentratsioonist
Lokaalsed (parakriinne jm) ja süsteemsed efektid Makrofaagide
poolt TNF – T rakud ka. põletik, neutrofiilide aktivatsioon, palavik IL-1   -   põletik,   palavik,   akuutse   faasi   valkude   süntees   (maks),
Th17 rakkude dif jt
IL-6   –   T   rakud.   akuutse   faasi   valkude   süntees   (maks),   T   ja   B
rakkude stimulatsioon
IL-15 - NK rakkude paljunemine 
IL-18 - NK ja T rakkude aktivatsioon, IFN süntees
IL-10 – tregide poolt ka. IL-12 inhibitsioon, MHC II ekspressioon
IL-15 – NK paljunemine, CD8+ paljunemine
IL-18 – NK ja T rakkude poolt IFN γ süntees
IL-12 Th1 diferentseerumine Dendriitrakud
ja
makrofaaagid Tüüp I IFN (α, β) – NK aktivatsioon, MHC I ekspressioon
IL-23 – T rakud:  IL-17
IL-27 – Th1 dif., Th17 inh. NK  IFN γ. + Loomuliku immuunsuse kemokiinid JAK-STAT signaalirada – viirusinfektsioonide korral  7. TLR keskne tähendus. NLR ja RLR. Makrofaagide ja dendriitrakkude poolt  produtseeritavad tsütokiinid. Nende tähendus immuunsüsteemi 
funktsioneerimisel.. Loomuliku   immuunsuse   aktivatsioonis   on   keskne   roll  rakkudel,   mille   pinnal   on
mikroorganisme   ja   lagunenud   keharakke   äratundvad   retseptorid   e  PRR   -
pattern   recognition   receptors  (molekulaarseid   mustreid   äratundvad   retseptorid).
Need retseptorid reageerivad molekulidega, mida kutsutakse:  PAMP – pathogen associated molecular patterns – patogeeni molekulaarsed mustrid. o LPS – endotoksiin


o CG rikkad (CpG) oligonukleotiidid
o dsRNA
o mannoosijääkidega molekulid jms  DAMP – damage associated molecular patterns – koekahjustuse puhul o Ekstratsellulaarne ATP mitokondritest
o Histoonne valk rakudtuumadset PRR retseptorid:   TLR – Toll-like receptors   CLR – C-type lectin receptors (I mannoos-R, II asialoglükoproteiin-R)   NLR – NOD-like receptors   RLR – RIG-like receptors   DNA-sensorid (tsütoplasmas) Tolli laadsed retseptorid ehk TLR-del on oluline roll loomulikus immuunvastuses. TLR
ekspresseeritakse makrofaagide, dendriitrakkude, neutrofiilide, mukoosa epiteelrakkudel
ja   endoteelrakkudel.   TLR   geenid   on   kõik   glükoproteiinid   ning   sisaldavad
ekstratsellulaarses   regioonis   leutsiini   kordusjärjestusi   ja   tsüsteiini   motiive.
Tsütoplasmaatilises   osas   sisaldavad   TLR-id   TIR   (Toll/   IL-1   retseptor)   homoloogilist
domääni, mis on vajalik signaliseerimiseks.  Imetajate TLR on oluline erinevat tüüpi molekulide äratundmiseks, mis ekspresseeruvad
mikroobide   pinnal.   Kuna   imetajate   TLR   asuvad   nii   rakkude   pinnal   kui   ka
intratsellulaarsetel membraanidel on imetajate rakud võimelised mikroobe ära tundma
nii raku sees kui väljas. Imetajate rakusisesed (ER pinnal) TLR-id on 3,7,8 ja 9 ning nad
on olulised mikroobide nukleiinhapete äratundmisel.  Ekstratsellulaarseteks TLR-id: neid stimuleerivad erinevad PAMPid.  TLR1:2 – bakteriaalsed lipoproteiinid  TLR2 – gram-positiivsete bakterite peptiidoglükaan  TLR4 – LPS (lipopolüsahhariidid) – GN bakterid  TLR5 – bakteriaalne flagelliin  TLR2:6 – bakteriaalsed lipopeptiidid  Rakusisesed (endosomaalsed) TLR-id:  TLR3 – dsRNA  TLR7 – ssRNA  TLR8 – ssRNA  TLR9 – CpG DNA (metüleerimata)  TLR signaliseerimisrada: TLR seondab ligandi (milleks on PAMPi sisaldav molekul) → TLR
molekulide dimeriseerumine → adapter proteiinide aktiveerimine (TIR domään sisaldab
neid) → proteiin kinaaside aktiveerimine → transkriptsioonifaktorite aktivatsioon → geeni
transkriptsioon → ekspresseeritakse: põletikulisi tsütokiine (TNF, IL-1, IL-12), kemokiine
(IL-8), endoteliaalseid adhesiooni molekule (E-selektiin) jne. Vaja kahe retseptori poolt
signaali. NLR – nod like receptor (NACHT-LRR) on perekond tsütoplasmaatilisi molekule, mis
on   olulised   intratsellulaarse   bakteriaalse   infektsiooni   vastu   võitlemisel.   NLRid   seovad
tsütoplasmas   bakteri   derivaate,   nt   peptiidoglükaani.   NLRP3   inflammosoom    IL-1β
tootmine RLR  (RIG-1   like   receptor)   on   samuti   perekond   tsütoplasmaatilisi   molekule,   mis   on
olulised   viirusinfektsioonide   vastu   võitlemisel.   Äratuntavaks   viiruste   molekuliks   on
dsRNA. Osadel RLR retseptoritel on CARD (caspase activation and recruitment domain)


domään, mille kaudu aktiveeritakse signaalirajad, mille tulemusena sünteesitakse tüüp I
interferoone.  Makrofaagide   ja   dendriitrakkude   poolt   produtseeritavad   tsütokiinid.   Nende
tähendus immuunsüsteemi funktsioneerimisel. Kaasasündinud   immuunsüsteemi   rakkude   poolt   toodetud   tsütokiinid   aktiveerivad
leukotsüüte ja põhjustavad süsteemi ümberkorraldusi; suureneb efektor rakkude süntees
ja antimikroobsete valkude süntees.  Dendriitrakud produtseerivad tsütokiine IL-12, IL-23 ja IL-27, IFN α, β,  Makrofaagid toodavad IL-1, IL-6, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, TNF, kemokiine, INF-αt. Nendel   tsütokiinidel   on   erinevad   rollid   immuunsussüsteemi   reguleerimises.   Nt   INF-α
kutsub esile antiviraalse oleku, klass I MHC molekuli ekspressiooni aktivatsiooni ning NK
rakkude aktivatsiooni. Nt TNF aktiveerib neutrofiile, muudab hüpotalamuse temperatuuri
”set pointi” (palavik) ja põhjustab paljude rakutüüpide apoptoosi 8. Loomuliku immuunsuse lümfoidse rea rakud (ILC), NK-rakud ja nende  pinnaretseptorid –iseloomustus ja funktsioon. ILC – innate lymphoid cell – on lümfoidse rea rakud loomulikus immuunsuses. ILC1 
alatüüp on NK rakud, ILC2- on sarnased Th2-le. Id2 transkriptsioonifaktor  IL-12, IL-18  ILC1  IFN γ – viirusevastane kaitse o IL-12, IL-15  NK rakud  IFN γ   IL-25, IL-33, TSLP  ILC2  IL-4, IL-5, IL-13 – allergiline põletik   IL-23, IL-1 β  ILC3  IL-22, IL-17 – soole barjääri funktsioon, 
lümfoidorganogenees NK   rakud  (natural   killer)   ehk   loomulikud   tapjarakud   on   rakud,   mis   tunnevad   ära
nakatunud   rakud   ja/või   stressis   rakud   ning   hävitavad   need.   NK   rakud   sisaldavad
põletikulisi   tsütokiine,   mille   abil   on   nad   võimelised   sihtmärkrakke   hävitama.   Lisaks


sisaldavad NK rakud IFN-γ, mis on oluline makrofaagide aktiveerimiseks. NK rakud on
eriti olulised võitlemaks intratsellulaarsete mikroobide ja viirustega haiguse algstaadumis
kui   CTL   rakud   ei   ole   veel   täielikult   aktiveeritud.   NK   rakud,   nagu   ka   makrofaagid,
sisaldavad graanuleid proteiinidega, mis algatavad sihtmärkrakkude hävitamise. Kui NK
rakud   aktiveeritakse,   siis   eksotsüteeritakse   need   proteiinid   sihtmärgini.   Perforiin   on
üheks   selliseks   proteiiniks   ja   selle   proteiini   tulemusena   pääsevad   rakku   ülejäänud
gransüümid.  NK   rakkude   aktivatsioon   on   reguleeritud  inhibeerivatelt   ja   aktiveerivatelt
retseptoritelt  tulenevate   signaalide   tasakaaluga.   Selleks,   et   NK   rakud   ei   ründaks
”omasid”   peavad   inhibeerivad   signaalid   olema   ülekaalus.  Rakud,   mis   on   stressis
ja/või   nakatunud   viiruse   või   intratsellulaarse   mikroobiga   ekspresseerivad
rakupinnale   erinevaid   ligande   mida   tunnevad   ära   NK   rakkudel   olevad
aktivatsiooni retseptorid. Üheks selliseks retseptoriks on NKG2D, mis seondab klass I
MHC   molekuli   laadseid   proteiine,   mida   võib   leida   viirusega   nakatunud   rakkudest   ja
kasvajarakkudest.   Lisaks   retseptoritele   reguleerib   NK   rakkude   aktiivsust   tsütokiinid,
peamiselt makrofaagide poolt toodetud IL-12 ja IL-15. IL-15 on NK rakkude kasvufaktoriks
ja   IL-12   on   oluline   interferoon   γ   produtseerimiseks   NK   rakkudes   ja   tsütotoksilise
aktviisuse juures.  Pinnaretseptorid: Nendel on ITAM – mis aktiveerib need. ITIM – inhibeerib. KIR (killer cell inhibitory receptor) – on üheks NK rakkudel olevaks inhibeerivaks 
retseptoriks, mis seondub tervete rakkude klass I MHC molekuliga.  Aktiveerivad retseptorid NK rakkudel:  Fc eeta RI γ, sigma  retseptor
CD16  Fc eeta RI γ, sigma, DAP12  
NCR-id,  DAP12  KIR2DS  DAP23  CD94, NKG2C, E  DAP10  NKG2D Inhibeerivad retseptorid NK 
rakkudel:   NKG2A  CD94, ILT2, 
KIR 9. Komplementsüsteem. Tähendus, tähtsamad molekulid ja retseptorid. Komplement (complement = C) – seerumvalkude süsteem, mille aktiveerumisel käivitub
ensüümreaktsioonide ahel, mis võib esile kutsuda rakkude lüüsi. Komplementsüsteem
sisaldab   rida   seerumvalke,   mis   toimides   koos   reguleerivad   põletiku   teket,
aktiveerivad   fagotsütoosi   ja   lõhuvad   rakuväliste   infektsioonitekitajate
rakumembraane. Süsteemi kuulub üle 20 molekuli. Moodustab 10% seerumvalkudest,
toodetakse   enamuses   maksas,   kuid   mõningaid   (C2,   C3,   C5   jne)   võivad   toota   ka
aktiveeritud makrofaagid põletikukoldes. Klassikalise tee komponendid on C1q, C1r, C1s,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9. Alternatiivse tee komponendid on properdiin, faktor B,
faktor   D.   Inhibiitorid   on   C1   inhibiitor,   faktor   I.   Regulatoorsed   proteiinid   on   C4-siduv
proteiin, faktor H, S proteiin (vitronektiin). Komplementsüsteemi põhifunktsioonide hulka
kuuluvad:  põletikureaktsiooni käivitamine ja kontroll (C4a, C2b, C5a),  opsonisatsiooni teel fagotsütoosi tugevdamine (C3),  rakumembraanide otsene kahjustamine (MAK-C-C9),  immuunkomplekside töötlemine,  antigeeni sidumine APC rakkudele paremini omastatavas vormis. 


Komplemendi   retseptorid   on   CR1-CR4.   CR1   ja   CR2   moodustuvad   nn   komplemendi
kontrolli proteiinist (CCP). CR3 ja CR4 on integriinid sisaldades sarnast β -ahelat (CD18).
Retseptorite   funktsioonideks   on   IK   sidumine   transpordi   eesmärgil   (IK   clearance),
opsonisatsioon,   komplemendi   aktivatsiooni   reguleermine.   Komplemendi   osa   põletiku
tekkes   kannavad   edasi   anafülotoksiinid   (kemoatraktandid   -   C3a,   C5a).   Nende   toimel
verevoolu hulk suureneb, veresoonte läbilaskvus tõuseb, rakkude migratsioon kudedesse
suureneb ja põletiku tsütokiinide tase tõuseb, kudedes tekib nn oksüdatiivne plahvatus. 10. Komplementsüsteemi kolm aktivatsioonirada ja nende tähendus. Komplementsüsteemi aktivatsiooni teedeks on
klassikaline (adaptiivne immuunsus), alternatiivne
(loomulik immuunsus) tee ja lektiinne tee.  Klassikalise   tee   aktivatsioon   algab immuunkompleksi   moodustumisega.   Antikeha
seondub   antigeeniga.   Ak   võime  aktiveerida komplementi  sõltub nende klassist (ja erineb liigiti).
C1 koosneb C1q, C1r, C1s molekulidest. Iga C1 on
C1q kaudu seondunud antikehale Fc saidi kaudu.  Antikeha Fc osa seondumisel C1q alaosaga toimub
C1r-i autoaktivatsioon. C1r lõikab ja aktiveerib C1si  liituvad C4 ja C2, C1s lõikab nad:
C2a + C4b  tekib C4bC2a kompleks. See kompleks toimib C3 konvertaasina ja lõikab
C3    C3a valgud liiguvad verre ning passiivsed immuunrakud märkavad neid,
liiguvad põletikukohta, värbavad fagotsüüte, fagotsüüt seondub komplemendivalkude
abil bakteri külge.  C3b-dest osad  seonduvad C4bC2a kompleksiga,    Bakteri pinnal
muudab   C3   kompleks   jälle   kuju,   tekib  C5   konvertaas  –   mis   on   veel   suurem,   ehk
C4b2a3b, mis lõikab C5-te, C5b kinnitub C6le. C5b + C6 + C7 + C8, tekib superkompleks
(Membrane   Attack   Complex),   suured   valgud   läbistavad   membraani,   tekitades  tunneli,
mistõttu bakteri sisu voolab välja.  Alternatiivne   tee   algab   komplemendi   kokkupuutel   mikroobi   pinnaga.
Alternatiivne tee ei sõltu antikehadest – alt. tee on osa loomulikust immuunsusest. Selle
tee võivad aktiveerida bakterite rakuseina osad. Aktivatsioon on kaskaadne ja toimub
inaktiivse   ensüümi   lõikamisel   mitmeks   aktiivseks   komponendiks.   Aktivatsioon   algab
juhusliku   C3   lagunemisega.   Tekkinud   aktiivset   C3i   stabiliseerivad   võõrpinnad
(membraanid)   ja   inhibeerivad   oma   koed.   Lahuses   C3i   hüdrolüüsub.   Aktiveeritud   C3b
seondub faktori B-ga. B sait vabaneb ja on substraadiks faktor D-le. C3b lõigatakse Bb-ks
faktor   D   poolt    C3bBb    lõhub   C3   C3b-ks   –   seonduvad   kovalentselt   komplemendi
aktivatsiooni saidi ümber, tekitatakse sama reaktsiooni uuesti ja uuesti. Tulemuseks on
ka C3bBb3b kompleks, millel on C5 konvertaasne  aktiivsus, nagu ka C4b2a3b-l, saab
jälle C5b, mis pinnale kinnitub. Kontrollvalgud dissotseerivad C3bBb, mille järgselt Faktor
I fragmenteerib vaba C3b. Alates C5-st on aktivatsioon klassikalise teega sarnane viies
membraane atakeeriva kompleksi (MAK) tekkeni (nn aktivatsiooni lüütiline osa). 


Lektiinne   rada   algab  MBL
seondumisega   –  mannose
binding   lectin  –   mannoosi
jääkidele,  mis   on mikroorganismide   pinnal (salmonella,   listeria,   neisseria
nt). MBL on akuutse faasi valk,
toodetakse
põletikureaktsioonides. Ta efekt
on C1q-le sarnane, ka struktuur.
Peale   seondumist   tulevad   talle
ligi   MASP-1   ja   MASP-2   –  MBL
associated   serine   proteases.
Lektiini   rada   on   väga
homoloogne   klassikalise   rajaga
kui seda aktiveeritakse antikeha
sõltuval   moel.   C1q   kuulub
lektiinide   perekonda,   tuntakse
kui   kollektiide   (kollageensed
lektiinid).   Sellesse   valkude
perekonda   kuuluvad   mannaan-
seostuv   lektiin   (MBL),   mida
tuntakse   ka   kui   mannaan-
seostuv valk (MBP). Seerumis esinev MBL on võimeline seostuma bakterite pinnal olevate
terminaalsete mannoosi rühmadega, peale seda on võimeline reageerima kahe seriini
proteinaasiga, mis on tuntud MASP ja MASP2, on homoloogiline C1q mõjuga C1r ja C1s-
ga. MBL-i koostoime MASP ja MASP2 on homoloogne C1q mõjuga C1r ja C1s-le, mis juhib
klassikalist rada antikeha sõltuvale aktivatsioonile. Esineb komplemendi puudulikkust. …
Lugu   on   sarnane   klassikalisele,   aga   antikehi   vaja   pole,   on   siis   kaasasündinud
immuunsuse tähtis osa.  11. Autoinflammatoorsed protsessid. Autoinflammatoorsete sündroomide korral = TNF retseptoriga seotud perioodiline 
sündroom, podagra, Crohn’i tõbi - on monogeensed või polügeensed haigused Autoinflammatoorsed protsessid tekivad liigse loomuliku immuunvastuse korral – 
põhjuseks spontaanne põletik, mis mõjutab mitmeid organeid. Põhjused võivad olla geneetilised – on nii monogeenseid kui polügeenseid. Haiguseid: 
Chron’s disease, psoriaatiline artriit Autoinflammatoorsete protsesside korral on DAMPide ja PAMPide tundlikkus ülene, või 
üleaktiivne, mille tulemusena on kontrollimatu tsütokiinide vahendatud põletik. 12. Loomuliku (sünnipärase) ja omandatud (adaptiivse) immuunsuse  põhilised erinevused, nende seosed. Infektsioonis – IFN α/β, TNF α, IL-12 loomulik immuunsuse poolt  NK vahendatud 
nakatunud rakkude tapmine  T-raku vahendatud nakatunud rakkude tapmine


Tunnus Kaasasündinud immuunsus Omandatud immuunsus Spetsiifilisus Tunneb ära PAMPe; 
mannoosiretseptorid kõigil 
samad.
suurem osa kaasasündinud 
immuunsuse komponente on 
olemas enne infektsiooni 
puhkemist ja ei ole spetsiifilised 
kindlale patogeenile Tunneb ära mikroobseid molekule 
(antigeene) ning samuti suudab 
ära tunda mittemikroobseid 
antigeene, areneb 
immuunvastusega Retseptorid Kodeeritud juba sugurakkudes; 
mitmekesisus väike (mustrit 
äratundvad retseptorid)
NT: TLR, SR, mannoosi-
retseptorid ja fMet retseptorid
rakulised ja molekulaarseid 
elemendid, mis tunnevad ära 
molekulide klasse, mis on 
omased sagedasti esinevatele 
patogeenidele Kodeeritud geenides, mis tekivad 
geenisegmentide 
rekombinatsioonil; mitmekesisus 
suur
NT: TCR, Ig Retseptorite 
asetus Mitteklonaalne. Sama rea 
rakkudel on kõigil sama retseptor Klonaalne. Lümfotsüütide kloonidel
on esialgsele sarnased retseptorid, 
kuid erinevad omavahel 
suurematse gruppides Võõras/oma 
vahettegemine Kehaomaseid rakke ei tunta ära 
või neil on ekspresseeritud 
vastavad antigeenid. Selektsioon, et kõrvaldada keha 
enda antigeenidele seonduvate 
retseptoritega lümfotsüüte. Samas 
võimalik ka autoimmuunhaiguste 
tekkeks. Reageerimisae
g Tunnid – esmane vastus Päevad – võtab kauem aega Reaktsioon 
peale 
esmanakatumi
st Alati sama tugevusega Teistkordsel nakatumisel 
reageeritakse kiiremini Humoraalsed 
faktorid Lüsosüüm, komplement, aktiivse
faasi valgud, tsütokiinid antikehad


Rakud Fagotsüüdid 
(neutrofiilid,makrofaagid), NK 
rakud T-rakud  Mälu Puudub Olemas – aastaid olenevalt 
haigustekitajast 13. Valkude immunogeensust määravad tegurid. Antigeenid  immuunsüsteemi aktivaatoritena. Antigeenide epitoobid. Antigeen Antigeen on igasugune aine, mis spetsiifiliselt seondub talle vastava antikehaga või TCR-
ga   ning   indutseerib   immuunvastust.   Kõik   antigeenid   pole   iseseisvalt   võimelised
immuunvastust   esile   kutsuma,   st   nad   pole   alati   immunogeenid   (immunogeenid   on
makromolekulid, mis stimuleerivad humoraalset immuunvastust). T-rakud on võimelised
reageerima ainult valgulise antigeeniga, antikehad või BCR-id reageerivad nii valgulise,
süsivesikulise ja lipiidse struktuuriga antigeenidega. Immunoloogilisi reaktsioone kutsub
esile mitte terve molekul, vaid selle teatud osa – epitoop (determinantide arv erinevatel
ühenditel varieerub). Antigeenid on: mikroorganismide antigeenid, autoantigeenid, alloantigeenid, allergeenid 
+ superantigeenid Hapteen  –   antigeeni   mitte-immunogeenne   osa,   madalmolekulaarne   aine,   mis   on
antikehaga seotud, aga ei kutsu ilma kandjata immuunvastust esile. Kandja  (”carrier”)   –   antigeeni   immunostimulatoorne   osa   Eristatakse   endogeenseid,
eksogeenseid ag ja allergeene  Antigeeni epitoop  (=  antigeenne determinant) – koht antigeeni molekulis, millega
reageerib   (“mille   tunneb   ära”)   B   raku   retseptor   (BCR,   ka   vastava   spetsiifikaga
immunoglobuliini Fab  fragment) või T-raku retseptor (TCR).  – nt T raku puhul on see
antigeeni see osa, mis on MHC molekuli küljes (determinant)


T- ja B-raku epitoobid: – lineaarsed – järjestikku; ruumilised – pole järjestikku – 
epitoobid B-rakkude poolt äratuntavaid epitoope iseloomustab: • Ehituselt:   polümeeri   primaarjärjestus,   st   lineaarsed   või   korduva   järjestusega determinandid;   sekundaarne,   tertsiaarne,   kvaternaarne   molekulstruktuur,   st
konformatsioonilised. • Suuruselt: antikeha Fab-fragment seob 4-8 aminohappejääki.
• Arvult:   teoreetiliselt   võiks   iga   aminohape   4-8st   aminohappest   olla   eraldiseisev antigeenne determinant, reaalselt aga on antigeensete determinantide arv antigeeni
kohta palju väiksem. Üldiselt on antigeensete determinantide arv piiratud antikehade
võimega neid ära tunda ja siduda. T-rakkude poolt äratuntavaid antigeenseid determinante iseloomustab: • Ehituselt: aminohappeline primaajärjestus. (NB T-rakud ei tunne ära polüsahhariide ega nukleiinhappeid) • Suuruselt: TCR seostab endaga 8-15 aminohappejääki
• Arvult:   antigeensete   determinantide   arvu   määrab   MHC   molekulide   võime   siduda antigeene. (sellest tulenevad ka erinevused indiviidide tasemel) Epitoope on: 1) Lineaarseid – denatureerimise käigus saab Ig seonduda veel ühe determinandiga,  mis konformatsioonilises vormis oleks ligipääsmatu 2) Konformatsioonilisi - determinant kaotatakse denaturatsiooni käigus
3) Neoantigeeniline determinant – proteolüüsi tulemusel on kättesaadav Valkude immunogeensust määravad tegurid: 1) Fülogeneetiline kaugus
2) Molekulmass – suurem on immunogeensem
3) AH koostis
4) Struktuur
5) Epitoopide tihedus
6) Degradeeritavus SUPERANTIGEEN - immuunsüsteemi mitte- spetsiifiline aktiveerija - bakteriaalne toksiin
või  retroviiruse valk, mis stimuleerib T-helpereid läbi MHC II  klassi  molekuli  ja TCR V
segmendi vahelise silla. Seeläbi võib aktiveeruda kuni 10 % organismis tsirkuleerivatest
T-helperitest -> toksiline shokk  LINEAARNE AG: MHC I saab siduda ainult ühe peptiidi korraga. MHC I peptiidi siduva vao 
otsad on kinnised -> määrab, et peptiidi pikkus mitte suurem, kui 10 aminohappet (AH), 
selle peptiidi AH kinnituvad a1-ja a2-domeenides olevate nn ankuraminohapete abil -> 
sälitab paindlikkus  KONFORMATSIOONILINE AG: MHC II peptiidi siduv vagu on otseselt avatud -> võimalik 
pikemad peptiidi seonduda (kuni 30 AH, aga enamik neist on 13-18 AH pikad). Sageli 
need peptiidid konserveerunud sekundaarse struktuuriga


Antigeenid   jagunevad   T-rakkudest   sõltuvateks   ja   T-rakkudest   mitte-sõltuvateks.   See
tähendab seda, et immuunvastus on T-rakk-vahendatud või mitte. T-sõltuvad antigeenid
ei   stimuleeri   otseselt   antikehade   produktsiooni,   vajavad   selleks   T-rakkude   abi.   T-
sõltuvateks   antigeenideks   on   valgud.   Ehituselt   on   nendele   antigeenidele   iseloomulik
omada väheseid koopiaid mitmetest antigeensetest determinantidest (st neil on palju
antigeenseid determinante, kuid need on erinevad). T-rakkudest sõltumatud antigeenid
stimuleerivad otseselt B-rakke tootmaks antikehi. B-rakud aktiveeruvad polüklonaalselt,
st   antigeen   suudab   aktiveerida   B-raku   kloone,   mis   on   spetsiifilised   ka   teistele
antigeenidele. Selle järgi saab T-sõltumatud antigeenid jagada kaheks tüübiks. Tüüp I
suudab   B-rakke  polüklonaalselt  aktiveerida,   tüüp  II   mitte.   T-sõltumatud   antigeenid   on
polüsahhariidid.   Ehituselt   on   T-sõltumatutele   antigeenidele   iseloomulik   polümeerne
struktuur.   T-sõltumatud   antigeenid   on   resistentsemad   degradatsioonile,   mistõttu   nad
püsivad organismis kauem ja stimuleerivad immuunsüsteemi ka kauem. Antigeeni immunogeensuse määrab:  • Keemiline koostis 
• Molekulmass (> 10kD on head immunogeenid; mida suurem mass, seda intensiivsem  vastus)  • Struktuuri kompleksus (polümeerid!) 
• Geneetiline erinevus (st eristus oma-võõras; samas on osa aineid immunogeensed  ühele liigile, kuid mitte teisele, sama võib täheldada ka indiviidide tasemel: Ühel 
liigil/isendil võib olla puudus/muundunud mingid teatud geenid, mis kodeerivad B- või 
T-rakkude retseptoreid või on vajalikud APC-del antigeenide esitlemiseks Th-
rakkudele), • Organismi sattumise tee (tugevam immuunvastus on siis, kui ag sattub  subkutaanselt, vähem kui i/v või p/o (seedesüsteemi-intragastriaalselt-(kaudselt)))  • Lisafaktorid – adjuvandid – suurendavad antigeeni immunogeensust, kasutamine on  tihtipeale seotud soovimatute kõrvalekalletega nagu põletik ja palavik; vanus - väga 
noored ja vanurid) • doosi suurus,
• lahustuvus koevedelikes
• degradeeritavus Üldiselt on immunogeensed antigeenid need molekulid, mis on organismile võõrad, suure
molekulmassiga   (>10kDa),   kompleksse   ehitusega,   mittelahustuvad   koevedelikes,
denatureerunud   (natiivses   vormis   pole   nii   immunogeensed),   degradeeritavad   (mida
kergem   on   antigeeni   fagotsüteerida,   seda   immunogeensem   ta   on;   nt   T-rakkudele
antigeeni   esitlemiseks   on   vaja   see   esmalt   proteolüütiliselt   töödelda   APC-de   poolt).
Parimad   antigeenid   on   valgud,   polüsahhariidid   ja   lipiidid   on   nõrgema
immunogeensusega.


Hapteen   on   molekul,   mis   pole   eraldivõetuna   immunogeenne,   aga   on   võimeline
reageerima   spetsiifilise   immuunvastuse   mehhanismidega,   juhul   kui   eelnevalt   on
immuunvastus   esile  kutsutud.  Hapteenid  on   väiksed  molekulid,   mis  ei  kutsu  ise  esile
immuunvastust,   välja   arvatud   juhul   kui   nad   on   seotud   kandja-molekuliga.   Hapteen-
kandja kompleks: hapteen ja kandja on omavahel kovalentselt seotud, immunogeense
osa   moodustab   kandja.   Hapteen   pole   immunogeenne,   küll   aga   antigeenne.   Neil
kompleksidel   on   antigeenseteks  determinantideks   kandja   natiivsed   epitoobid,   kuid   ka
hapteeniga   seostumisel   tekkivad   epitoobid.   Antud   kompleksis   määrab   kandja,   kas
immuunvastus   on   T-vahendatud   või   mitte.   Toodetud   antikehad   reageerivad   ka   vaba
hapteeniga (antigeenne omadus). Adjuvandid:   suurendavad   mittespetsiifiliselt   antigeeni   immunogeensust,   nt   maarjas
(kaksiksulfaadi   kristallhüdraat),   alumiiniumhüdroksiid   vaktsiinides.   Kasutatakse   eluta
vaktsiinides,   eriti   nendes,   mis   sisaldavad   väiksemõõtmelisi   molekule   (teadagi   on   ju
suuremad   immunogeensemad),   et   muuta   neid   immunogeensemateks.   Mitmetel
mikroobsetel,   sünteetilistel,   endogeensetel   preparaatidel   (liposoomid)   on   adjuvandi
aktiivsus, hetkel kasutatakse inimese vaktsiinides siiski alumiinium- või kaaliumsoolasid. Antigeenide kasutamine vaktsiinides. Põhimõtteliselt võib vaktsiinides antigeenidena kasutada terveid organisme kuni väikeste
peptiidideni   välja.   Tegelikult   sisaldavad   vaktsiinid   nõrgestatud,   surmatud   organisme,
inaktiveeritud toksiine (toksoide) või subtsellulaarseid fragmente. Enamik vaktsiine on
viirusvastased. Elusvaktsiinid sisaldavad nõrgestatud mikroorganisme (viiruseid). Nende
jaoks on kasvukeskkond muudetud vastavaks,  et nende geenid muteeruks nii, et nad
kaotaksid   oma   virulentsuse,   kuid   säilitaks   antigeensuse.   Taolised   vaktsiinid   tekitavad
lokaliseerunud   ja   tugeva   immuunvastuse   ega   vaja   tavaliselt   korduvvaktsineerimist.
Samas on elusvaktsiinide manustamine immuunkomprimeeritud isikutele raskendatud.
Antigeenide   kasutamine   vaktsiinides   tähendab   kunstlikku   aktiivset   immuniseerimist.
Elusvaktsiinid on tuulerõugete, lastehalvatuse, mumpsi, hepatiit A, kollapalaviku, leetrite,
punetiste vastu. Ainus bakteriaalne elusvaktsiin on tuberkuloosivastane (Mycobacterium
bovis). Surmatud viirusvastased vaktsiinid on lastehalvatuse, gripi, marutõve jne vastu.
Enamik   bakterivastaseid   vaktsiine   sisaldavad   surmatud   mikroorganisme.   Nt   tüüfuse,
koolera,   katku,   läkaköha   vastased   vaktsiinid.   Teised   bakterite   vastased   vaktsiinid
sisaldavad   bakterite   rakuseina   komponente.   Nt   läkaköha,   meningokoki,   pneumokoki
vastased vaktsiinid. Mõned viirusvastased vaktsiinid sisaldavad vektoreid (nt pärmiseen),
mis   sisaldavad   antigeenseid   klonaalseid   valke.   Toksoide   kasutatakse   difteeria,
teetanuse,   koolera   vastastes   vaktsiinides.   Subühikulised   vaktsiinid   (subtsellulaarsed,
toksoidid) on loodud, et vähendada vaktsiini toksilisust. Pinnaantigeenid on kasutusel B-
hepatiidi vaktsiinis. Superantigeenid.   Antigeenid   (valgud,   mida   toodavad   mitmed   patogeenid:   bakterid,
mükoplasmad,   viirused),   mis   suudavad   aktiveerida   suure   hulga   Th-rakke.   Tähtsamad
superantigeenid on stafülokokkide endotoksiinid, mis võivad seostuda TCR Vβ-regiooniga
(T-raku retseptori varieeruva osa β-ahelaga). Th-rakkude aktivatsiooniks on vaja ka, et
superantigeen seostuks APC pinna MHC II klassi molekulidega. Superantigeene seejuures
ei töödelda ega esitleta APC-de poolt. Nad jäävad intaktseteks. Iga superantigeen võib
seostuda   ühe   või   mitme   Vβ-regiooniga,   mida   inimesel   on   20-50.   Th-rakkude
stimulatsiooni   ulatus  on   funktsioon   Th-rakkudest,   mis  kannavad   Vβ-regiooni,  mis  võib
seostuda   kindla   superantigeeniga.   Aktiveerunud   Th-rakud   toodavad   tsütokiine,   kuna
aktiveerub suur hulk T-rakke, siis toodetav tsütokiinide hulk on samuti väga suur, see
tingib   toksilise   šoki   sündroomi.   (loengus   olen   kirjutanud:   aktiveerunud   Th   otsivad
organsimis märklaudu).


14. Immunoglobuliinisubühiku ehitus. Fab ja Fc fragmendi immunoloogiline  tähendus. Immunoglobuliinide klassid ja alaklassid. Nende strukturaalsed 
erinevused. Antikehad on immunoglobuliinid. Antikehad on veres ja muudes kehavedelikes esinevad
globulaarsed glükoproteiinid, mille teke on indutseeritud antigeenide poolt ja mis on ise
võimelised  vastavate   antigeenidega reageerima  nii  in  vitro  kui  ka  in  vivo.  Antigeenid
võivad   olla   seotuna   B   raku   pinnale   või   esineda   sekreteeritud   kujul:   vereseerumis   ja
kudedes,   ka   immuunkomplekside   e   Ag-Ak   komplekside   koostises.   Igal   inimesel   võib
arvestuslikult   olla   kuni   ca.   100   miljonit   erinevat   immunoglobuliini   molekuli,   mis   on
määratletud   Ig-de   geeni-blokkide   rekombineerumise   kaudu.   Kõrgematel   imetajatel
esineb   5   klassi   immunoglobuliine:   IgG,   IgA,   IgM,   IgD,   IgE,   mille   erinevus   seisneb
molekulide   suuruses,   laengus,   aminohappelises   ja   valgulises   koostises.   Erinevused
esinevad   mitte  ainult  klasside  vahel,  vaid  ka  iga klassi  piiris.  Normaalse   vereseerumi
elektroforeesil esinevad immunoglobuliinid kõikides fraktsioonides α-st γ- Ig-de strukturaalsed komponendid. (IgG näitel) Peamine neljaahelaline Ig-de srtuktuurne ühik (monomeer) koosneb kahest kergest ja
kahest   raskest   polüpeptiidsest   ahelast.   Kerged   (L-)   ahelad   koosnevad   212
aminohappejäägist,   nende   molekulaarmass   on   25   kDa.   Nad   on   identsed   kõikidel   Ig
klassidel. Rasked (H-) ahelad koosnevad 450 aminohappejäägist, nende molekulaarmas
on 50-77 kDa. Nad on erinevad Ig erinevatel klasidel ja alaklassidel. Igal L-ahelal on 2 disulfiidsidet ja igal H-ahelal on 4 disulfiidsidet (-S-S-). Iga disulfiidside
suleb   sõlmust,   mis   koosneb   60-70   aminohappejäägist.   Peptiidsilmus,   mis   on   suletud
peptiidsideme abil, moodustab domeeni. Domeenis on kokku u 110 aminohappejääki.  Mõlematel   ahelatel   (L   ja   H)   on   üks   varieeruv   regioon   e   domeen   (VH,   VL),   mille
aminohappeline   koostis   varieerub,   sellepärast   on   see   regioon   võimeline   seonduma
erinevate antigeenidega. Hüpervarieeruv regioon - varieeruva regiooni alad, mis omavad
erilist   variaabelsust,   moodustavad   immunoglobuliini   antigeeniga   seostuva   ala   ja
koosnevad CDR1-CDR3-st (complementarity determing regions). Ülejäänud osa, mis paikneb varieeruvate regioonide all, on invariantse iseloomuga. See
on konstantne domeen. Kergel ahelal on üks (CL1) ja raskel ahelal on 3 või 4 (CH1, CH2,
CH3, CH4) konstantset domeeni. Kerged ahelad on λ ja κ tüüpi. Nad seostuvad kõikide raskete ahelate tüüpidega, kuid
ühes Ig molekulis peavad olema 2 ühesugust tüüpi kerget ahelat. Rasked ahelad määravad Ig klassi: γ, α, μ, δ, ε (IgG, IgA jne) ja subklassi : α1, α2 (IgA1,
IgA2 jne) Raske   ahela   lõik   CH1   ja   CH2   domeenide   vahel   on   hinge   regioon.   Selles   regioonis
prevaleeriv osa on Cys ja Pro jääkidel - see annab hinge regioonile paindlikkust. Tänu
sellele võivad Fab regioonid funktsioneerida sõltumatult. Ig-de funktsionaalsed osad. Fab-regioon   on   antigeeniga   seonduv   osa.   Seostumine   -   monovalentselt,   bivalentselt,
polüvalentselt   (IgM)-erinevad   Ag-Ak   seostumisviisid,   mille   abil   on   võimalik   antigeeni
lõhustada   ja   organismist   välja   viia   komplemendisüsteemi,   fagotsüütide,   eosinofiilide,
basofiilide,   nuumrakkude   abil.   Siin   on   vajalik   Fc-kaudne   mitmesuguste   rakkude
kaasamine Fc-retseptorite (FcR) abil. Fc-regioon - nn kristalliseeruv osa. Funktsioon: seostumine rakkudega (Fc-retseptorid),
komplemendiga.


IgG prevaleerib inimese organismis . Vereplasmas on teda 75%. (12-14 g/l). IgG1- 65%,
IgG2-   25%,   IgG3-   5%,   IgG4-   alla   5%.   Esineb   kaks   kerget   ja   kaks   rasket   ahelat.
Homoloogsuse   aste   erinevate   alaklasside   vahel   on   väga   suur   (90-95%).   Erinevus   on
enamasti disulfiidsidemete arvus hingeregioonis. γ1 ja γ4 ahelates on kaks disulfiidsidet,
γ2 ahelas 4 ja γ3 ahelas 11. IgA   prevaleerib   inimkeha   sekreetides   (süljes,   maomahlas,   limaskestade   sekreetides,
rinnapiimas). Vereplasmas on tema sisaldus väike 10-15%. Raskel ahelal on 3 domeeni. Eksisteerib   2   IgA   alatüüpi   IgA1   ja   IgA2.   IgA2   tüüp   omab   veel   2   alleelset   varianti
(allotüüpi): A2m(1) ja A2m(2). Suured erinevused on alatüüpide vahel hinge regioonis. α1 on 13 aminohappejäägi võrra
pikem   kui   α2-ahel.   α1-ahelas   järjestus   224-239   tekkis   8   aminohappe   duplikatsiooni
tagajärjel.   Süljes,   jämesooles   on   ensüümid,   mis   lõhustavad   just   neid   duplitseeritud
alasid. Mõned bakterid sünteesivad ka sellist ensüümi ja seega lõhustavad IgA1. IgA2-l
toimus deletsioon selles hinge regiooni fragmendis (nagu juba mainitud IgA2-l on raske
ahel   13   AH   võrra   lühem   kui   IgA1-l   raske   ahel)   ja   sellepärast   ei   allu   IgA2   nende
proteolüütiliste ensüümide toimele. IgA   struktuurseteks   iseärasusteks   on   see,   et   molekulis   esineb   J-ahel   ja   sekretoorne
komponent. J-ahela ülesandeks on molekuli polümerisatsioon. J-ahel interakteerub raske
ahela   COOH   lõpurühmaga   (disulfiidsidemete   osalusel).   Selle   tagajärjel   tekivad   IgA
polümeersed vormid (dimeerid, trimeerid jne) IgM on kõige raskemini organiseeritud. Molekulaarmass on 950 kD. Pentameer. Koosneb
viiest monomeerist, igal on 2 rasket ahelat (μ) ahelat ja 2 kerget (κ või λ). Monomeerid
on   seostunud   disulfiidsildade   abil.   Monomeersed   subühikud   paiknevad   radiaalselt   Fc-
fragmendid sissepoole, Fab fragmendid väljapoole. Raskes ahelas on 4 domeeni (Cμ1,
Cμ2, Cμ3, Cμ4). Hinge regioon -ahel, mille ülesandeks on on monomeeride polümeri IgD on monomeer, sisaldus veres 0.03 g/l. Raskes ahelas (δ) on 3 domeeni. IgE on monomeer; molekulaarmassiga 190 kD. Organismis on teda väga vähe. Veres -
0.0005 g/l. Raske ahel (ε) sisaldab 5 domeeni. Isotüübilised   erinevused   :   need   on   immunoglobuliinide   klassid   ja   alaklassid   (nende
geenid esinevad normis kõikide ühe liigi esindajate genoomis). Allotüübilised erinevused - kajastavad geneetilisi erinevusi ühe liigi esindajatel. (erinevad
alleelid). Idiotüübilised erinevused - erinevus aminohappelises järjestuses varieeruvates ja 
hüpervarieeruvates regioonides 15. Immunoglobuliinide erinevate klasside bioloogiline tähendus. Primaarse  ja sekundaarse immuunvastuse iseloomustus. Primaarses ja sekundaarses 
immuunvastuses tekkivate antikehade iseloomustus. Monokloonsed 
antikehad. IgM – sekreteeritakse enamike antigeenide korral esmase immuunvastusena, võimaldab
efektiivset   esmast   kaitset   baktereemiate   vastu.   Sellest   klassist   on   veregruppide
antikehad. Komplemendi sidumine, bakterite lüüs. Limaskestade kaitse IgA puudulikkuse
korral. IgM hulk veres tõuseb patoloogiliste seisundite korral. Naistel seerumi IgM nivoo
kõrgem.   suur   valk   (makroglobuliin),   mis   koosneb   viiest   identsest   monomeersest
alaühikust   ja   neid   koos   hoidvast   väikesest   proteiinist   (J   ahel).   Alaühikutel   on   madal
afiinsus antigeeni suhtes aga tema pentameerne struktuur annab molekulile väga hea
antigeeni sidumise võime. Ekspresseeritakse enamuste B-lümfotsüütide pinnal.


IgG   –   domineeriv   immunoglobuliin   vereringluses   ja   koevedelikes,   kus   ta   võitleb
mikroorganismide ja nende toksiinidega. Kõrgem afiinsus antigeenide suhtes võrreldes
IgM-ga.   Võime   liikuda   verest   kudedesse.   Läbib   platsentat   -   kaitseb   vastsündinut
infektsioonide   vastu,   mille   suhtes   ema   oli   immuunne.   Komplemendi   sidumise   võime,
põhjustab bakterite lüüsi. IgA – dimeerne vorm võimaldab esmase kaitse lokaalsete infektsioonide vastu, tänu selle
rohkusele   süljes,   pisarates,   bronhiaalsekreetides,   nasaalses   limas,   prostata   vedelikes,
vaginaalsekreetides,   nahas   ja   peensoole   mukoosas.   Limaskestade   kaitse   ja   bakterite
lüüs. eksisteerib nii monomeerne kui ka dimeerne vorm (kaks monomeeri mida hoiab
koos J ahel). Kõigil neil antikehadel ühesugune struktuur: kaks identset rasket ja kerget
ahelat, kergel üks ja raskel kolm või neli konstantset domeeni. Mõlematel ahelatel on üks
varieeruv regioon e. domeen, mis seondub antigeeniga - komplementaarsust määravad
piirkonnad (CDR). IgE   –   kaitseb   keha   välispindu,   eelkõige   mukoosaga   kaetud   pindasid   antimikroobsete
rakkude   `värbamise`   teel.   Kutsub   esile   akuutse   põletikulise   vastuse.   IgE   tase   tõuseb
ussidega seotud infektsioonide ajal, kaitsedes selliste sissetungijate eest. Nuumrakkude
(basofiilide) aktivatsioon. IgD   –   funktsioon   ebaselge,   arvatavasti   toimib   kui   antigeeni   retseptor,   et   kontrollida
lümfotsüütide aktivatsiooni ja inaktivatsiooni. Arvatakse, et IgD puudub mälurakkudes. Esmane immuunvastus: Ag esitlevad mitmesugused APC-d (antigeeni esitlev rakk). Ag
kontsentratsioon   suhteliselt   kõrge.   Latentne   faas   5-10   päeva.   Ak   isotüüp   –   IgM.   Ak
afiinsus ja spetsiifilisus madalad. Teisene   immuunvastus:   Ag   esitlevad   peamiselt   B-rakud.   Ag   kontsentratsioon   madal.
Latentne   faas   2-5   päeva.   Ak   isotüübid   –   IgG,   IgA   koeiseärasused.   Ak   afiinsus   ja
spetsiifilisus kõrged. Ak kontsentratsioon kõrgem. Oluline roll märklaudrakkudel. Monoklonaalsed antikehad (Mak). 1975 lõid Köhler ja Milstein hübridoomi meetodi, liites
hiire immuniseeritud põrnarakud hiire müeloomi rakkudega ning said hübriidsed rakud e
hübridoomid, mis sekreteerisid spetsiifilisi antikehi selle antigeeni vastu, mida kasutati
põrnadoonori   immuniseerimiseks.   Põrnarakud   võimaldavad   toota   antikehi,
müeloomirakud   võimaldavad   kultuuris   piiramatut   kasvu   ja   eritada   immunoglobuliine.
Hübriidrakud eraldatakse, tappes müeloomi ja põrnarakud, mis ei ole omavahel liitunud.
Hübridoomid   kloonitakse   ja   seega   on   nende   poolt   toodetud   antikehad   identse
struktuuriga,   kaasa   arvatud   nende   antigeeni   siduvad   kohad.   Selliseid   antikehi
nimetatakse   monoklonaalseteks.   See   võimaldab   toota   homogeenset   antikehade
populatsiooni, mille antigeenne spetsiifilisus on teada. Mak`e kasutatakse seroloogilistel
ja diagnostilistel uuringutel ja terapeutiliste teguritena. Siiani on regulaarselt suudetud
toota vaid hiire Mak`e, katsed toota inimese Mak`e on saavutanud vähest edu. 16. Sekretoorse IgA tekkemehhanism. Sekretoorse IgA iseloomustus ja  bioloogiline tähtsus. Teda võib vaadelda kahe omavahel interakteeruva osana: a) organiseerunud koed, kus
antigeene   seotakse   e   MALT-   mucosa   associated   lymphoid   tissues   (saab   jagada   veel
omakorda kolmeks: GULT- gut (sool) associated lymphoid tissue, nasal (nina) ehk NALT ja
bronchial   (bronhiaalne)   ehk   BALT   (viimased   on   seotud   respiratoorse   traktiga)   ja   b)
difuussed lümfoidsed koed, kus vastavad rakud ja antikehad talitlevad kaitsjatena. SIgA ja regulatoorsed T-rakud on olulisemad tolerantsuse ja kaitse tagajad limaskestadel. Limaskestadel   toimivad   ka   eraldi   repertuaariga   mujal   ebatüüpilised   T-rakud,   mis   ei
interakteeru tavalise MHC peptiidligandiga, vaid mitmete teiste ligandidega, näiteks MHC
klass   IB   molekulidega.   Difuusne   lümfoidkude:   B-rakkude   kloonid   lahkuvad


mälurakkudena   või   plasmarakkude   eellasrakkudena   aferentsete   lümfisoonte   kaudu
lümfisõlmedest. Need rakud liiguvad tsirkulatsiooni ja „home back” ehk lähevad tagasi
elundite   ja   teiste   difuusse   lümfoidkoe   piirkondade   lamina   propriasse   (subepiteliaalne
sidekoekiht),   kus   leidub   peamiselt   IgA   plasmarakke.   See   pakub   kaitset   teiste
mikrobiaalsete   sisenemiste   eest.   Lamina   propria   sisaldab   T   rakke   ja   on   rikas   ka
nuumrakkude   poolest.   CD8+   T   rakke   ehk   Tc-rakke   on   leitud   epiteliaalsete   rakkude
hulgas   (intraepiteliaalsete   rakkude)   hulgas.   Samuti   on   nuumrakud   olulised,   sest   nad
osalevad ussnugiliste vastases kaitses. Kuigi nugiliste vastases kaitses on peamised IgE
antikehad, aitab nuumrakkude degranulatsioon tekitada ägedat põletikulist vastust, kui
toimub ussnugiliste antigeenide presentatsioon. Lokaalsest   immuunsüsteemist   rääkides   tuleb   teda   ruumiliselt   lahterdada:   perifeersed
lümfisõlmed   ja   põrn;   limaskestadega   assotsieerunud   lümfoidkoed;   serooskelmetega
kehaõõned   (pleura,   peritoneum);   nahk.   Igas   lahtris   algatatud   immuunvastuse
efektormehhanismid toimivad vastavalt selle „lahtri” piires. Immuunvastuse   lokaalse   lahterduse   tagamine   toimub   selle   kaudu,   et   naiivsetele   T
rakkudele   antigeenide   esitlemisel   programeeritakse   T   rakud   igas   „lahtris”   erinevalt.
Seetõttu on erinevates „lahtrites” efektor-T-rakkudel erinevad adhesioonimolekulide ja
kemokiinretseptorite   komplektid,   mis   tagavad   nende   rakkude   koespetsiifilisemat
pesastumist.   Erinevate   „lahtrite”   koerakud   ekspresseerivad   vastavaid
adhesioonimolekulide ligande ja toodavad vastavaid kemokiine. Lokaalsetes „lahtrites”
kontrollivad lümfotsüütide liikumisi koespetsiifilise adhesiooni ja kemokiinide mõjud. Sekretoorne   IgA:   Kuigi   osa   IgA   (teda   on   umbes   3   g/l   s.h.   IgA1   80%   ja   IgA2   20%)
antikehadest tehakse süsteemses immuunsüsteemis (see tähendab, et osaliselt luuüdis),
valmib   enamik   siiski   plasmarakkude   poolt   toodetuna   lamina   proprias.   See   antikeha
transporditakse   üle   epiteliaalsete   rakkude   trakti   luumenisse   ehk   valendikku
spetialiseerunud mehhanismi abil: IgA subepiteliaalses lamina proprias seondub IgA polü-
Ig retseptoritega ja transporditakse endosoomide kaudu luumeni ehk valendiku pinnale. Mitte   vähem   kui   3g   transporditakse   päevas   gastrointestinaaltrakti,   millest   1/3   läheb
maksa   ja   sapi   kaudu.   See   kaitseb   mukoosseid   pindu   mikrobiaalse   invasiooni   eest.
Sekretoorset IgAd leidub pisarates, süljes, rinnapiimas, kolostrumis jne. Tänu sellele, et
teatud sekretoorne osake on seotud IgA antikehaga, väheneb proteolüütiliste ensüümide
poolt degradatsiooni oht intestinaalses keskkonnas. IgA esineb nii monomeerses kui ka dimeerses (kahte monomeeri hoitakse koos J-ahela
abil) vormis. Monomeerne vorm on tsirkulatsioonis ja ta omab kahte alaklassi. Dimeerne
vorm osaleb primaarses kaitses lokaalsete infektsioonide vastu, olles süljes, pisarates,
bronhiaalsetes sekreetides, nina limas. 17. Immunoglobuliinide geenide komponendid ja  rekombinatsioonimehhanismid. Immunoglobuliinide spetsiifilisuse 
geneetiline alus. Immunoglobuliinide isotüüpide kujunemine seoses B-
rakkude küpsemisega. B-raku retseptori (BCR) iseloomustus. Immunoglobuliinide geenide komponendid ja rekombinatsioonimehhanismid. V-regioon või V-domeen (variaabelne) Ig raskes või kerges ahelas on kodeeritud paljude
geenisegmentide poolt. V-D-J segmendid ja V-J segmendid kerges ahelas Segmendid on
ühendatud   intronitega.   V(D)J   rekombinatsiooni   käigus   intronid   splaissitakse   välja   ja
juhuslikult   ühendatakse   segmendid.   Kõigepealt   V-J   /V-D   ja   siis   VD-J.   V
regioonile/domäänile, mis on V(D)J rekombinatsiooni läbinud, liidetakse C ehk konstantne
ala.   Igal   V-regioonil   on   ka   C-regioon   (konstantne),   mis   hoolitseb   efektori   või   signaali
funktsiooni eest. Kerge ahel


Kerges   ahelas   on   V-domeen   kodeeritud   2   eraldatud   DNA   segmendi   poolt.   Esimene
kodeerib 95-101 aminohapet ja teda nimetatakse V-geeni segmendiks (inimesel 40) ja
teine kodeerib kuni 13 aminohapet ja teda nimetatakse ühendavaks (joining) või J- geeni
segmendiks (inimesel 5). V ja J geeni segmendi ühinedes luuakse pidev ekson, mis kodeerib terve kerge ahela V
regiooni. V- segment asub kaugel C regioonist, aga J -segment on lähedal C regioonile.
Kui V-ja J-segmendid ühinevad, toob see ka V- segmendi C-regiooni lähedale. Et teha
terve Ig kerge ahela mRNAd,  tuleb V-regiooni eksonil ühineda C-regiooni järjestusega
RNA splaissingu abil peale transkriptsiooni. Immunoglobuliini ahelad on ekstratsellulaarsed proteiinid ja V-geeni segmendile eelneb
ekson, mis kodeerib juhtpeptiidi ja juhatab proteiini raku sekretoorsetesse käikudesse. C-
regiooni kerged ahelad on kodeeritud erinevate eksonite poolt ja ühendatud V-regiooni
eksoniga. λ   kerge   ahela   lookus   paikneb   22.   kromosoomis,   κ   kerge   ahela   lookus   paikneb   2
kromosoomis. Raske ahela lookus paikneb 14. kromosoomis. Geenisegmentide koopiaid
on algses DNAs palju, mis juhuslikult valitakse rekombineerimiseks. Raske ahel: Raske ahela V-regioon on kodeeritud 3 geenisegmendi poolt: V (inimesel 51), J (inimesel
6) ja DH (diversity) (inimesel 27). DH asub V ja J vahel. Kui V-geeni segment ühineb DJ
järjestusse, siis tekib täielik VH ekson. C-regiooni geen on kodeeritud erinevate eksonite
poolt.   C-regiooni   ekson   koos   juhtjärjestusega   splaissinguga   töötlevad   V-domeeni
järjestust, mis viiakse läbi raske ahela RNA transkriptsioonil. Juhtjärjestus eemaldatakse
pärast   translatsiooni   ja  disulfiidsed   sidemed   polüpeptiidi   ahelas   on   muutunud.   Geeni-
segmendid genoomis V-regiooni geenisegmendid ühinevad rekombinatsioonil: DNA rekombinatsiooni mehhanism on sarnane nii kerge kui raske ahela puhul, kuigi üks
ühinemine vajab genereerimiseks kerge ahela geene, kaks vajavad raske ahela geene.
Kui kodeerimisjärjestus kahel geeni segmendil on  samasuunaline  (kaks segmenti on
samasuunalised) DNAs, siis rekombinatsioon sisaldab väljasopistust ja deletsiooni DNA-
st   kahe   geenisegmendi   vahel.  Teine  moodus   rekombinatsiooniks   toimub   kahe
geenisegmendi vahel, mis on vastassuunalised. Mehhanism on peaaegu sama, aga DNA,
mis   paikneb   kahe   geeni   segmendi   vahel   –   pööratakse   ümber   ja   signaaljärjestused
(heptameerid   ja   nonameerid)   jäävad   sisse.   Kui   RSS-id   on   kokku   pandud   ja
rekombinatsioon   toimub,   siis   lisandunud   DNA   ei   lahku   kromosoomist,   aga   säilitab
ümberpööratud orientatsiooni.  V(D)J rekombinatsioon Kaks   RSS   järjestust   asetsevad   interaktsioonis   koos   proteiinidega,   mis   spetsiifiliselt
tunnevad   ära   õla   pikkuse   ja   nii   teostub   12/23   reegel.   RAG-1   j   RAG-2   ühilduvad
spetsiifiliselt RSS-dega. DNA molekulid on katki tehtud ja ühinevad uuesti erinevateks
vormideks.   Heptameeri   lõppjärjestus   on   ühinenud   täpselt   pea-pea   vastu   viisil   ja   on
tekkinud   signaalühendus   (signal   joint).   V   ja   J   segmendid,   mis   jäävad   kromosoomi,
ühinevad kodeerumisühenduseks (codering joint). Ensüümide kompleksi, mis üheselt
teostab somaatilist V(D)J rekombinatsiooni, nimetatakse V(D)J rekombinaasiks. RAG-1 ja
RAG-2 on rekombinatsiooni aktivatsiooni geenid, mis sisaldavad lümfotsüüdi-spetsiifilisi
rekombinaasi komponente. See paar geene on ekspresseeritud lümfotsüütidel, kuna nad
on ühinenud antigeeni retseptoritega. RAG proteiinid ei ole ainsad ensüümid. Veel on
tähtsad   DNA   ligase   IV,   DNA-PKA,   KU,   endonukleaasid   jne.   RAG-1   j   RAG-2   ühilduvad
spetsiifiliselt RSS-dega. RAG-1 tunneb ära spetsiifilise nanomeeri RSS-s. Endonukleaas
aktiveerib RAG proteiini kompleksi, mis teeb kaks eraldi seisvat DNA katki 5` juurest,


jättes   vabaks   3´-OH   grupi.   See   3`-OH   grupp   ründab   fosfodiester-sidemeid   teises
seisukohas   (stand),   tekib   DNA   ”juuksenõel.”   Kaks   RSS   on   ühinenud
signaalühenduseks. Kuna see ühendus ei ole puhas, siis tuleb see puhtaks teha, kas
RAG   proteiinidega   või   Artemisega   (so.   mingi   valk).   DNA   parandusensüümid   (repair)
modifitseerivad avatud juuksenõela, eemaldades nukleotiidide (mingi sõna on siit puudu)
ja   juhuslikke   nukleotiide,   kasutades   ensüümi   TdT   (terminal   deoxynucleotidyl
transferase). Lõpuks DNA ligaas IV ühineb protsessi lõpus, rekonstrueerides kromosoomi
sedasi, et see sisaldaks rekombineeritud geene. P ja N nukleotiidid segmentide liitekohtades. Immunoglobuliinide proteiini ahelates on kolm hüpervariaabelset silmust (ingl.k. loops),
kaks on kodeeritud V geeni segmendi poolt. Kolmas – CDR3 sattus ühinedes V geeni
segmendi   ja  J-geeni   segmendi   vahele   ja  raske   ahel   on   kodeeritud   D   geeni   segmendi
poolt.   Nii   kerge   kui   raske   ahela   CDR3   erinevus   on   märgatavalt   mitmekesistunud
nukleodiidide   lisamises   ja   eemaldamises.   Lisatud   nukleotiidid   on   P-   ja   N-nukleotiidid.
Need   on   segmendid,   mis   on   rekombinatsiooni   käigus   juhuslikult   sattunud   Ig-i.   Kergel
ahelal  lisatakse   ja  eemaldatakse   nukleotiide   V  ja  J  segmendi  liitmiskohta,   mis  vastab
CDR3-le. Raskel ahelal lisatakse ja eemaldatakse nukleotiide D segmendis, mis vastab
HV3-le. P-nukleotiide kutsutakse sedasi, kuna nad loovad sarnaseid järjestusi, mis lisatakse 
geenisegmentide algusesse või lõppu. N-nukleotide kutsutakse sedasi, sest nad on 
nontemplate-encoded (ei oska sõna-sõnalt tõlkida.) Geeni-segmentide rekombinatsiooni kontroll Peab   kontrollima,   et   V-geeni   segment   ühineks   D   või   J-ga,   mitte   teiste   V.   Selliseks
kontrolliks   on   vaja   järjestust.   Seitsmest   nukleotiidist   koosnev  heptameer
5`CACAGTG3`, mis järgneb alati kodeerivale järjestusele. Järgneb mittekonserveerunud
järjestus,   mida   nimetakse   õlaks,   mis   on   12   või   23   nukleotiidi   pikk   Õlale   järgneb
nonameer,   mis   on   teine   konserveerunud   plokk   ja   mis   koosneb  9   nukleotiidist   5
´ACAAAAACC3`.   Heptameer-õlg-nanomeer   järjestust   kutsutakse   rekombinatsiooni
signaali   järjestuseks   e   RSS.   Et   õiged   segmendid   oleks   õiges   järjekorras,   toimub
rekombinatsiooni kontolliv süsteem  RSS.  12/23 reegel: segment, mille RSS-s 12 bp õlg, tohib liituda ühe segmendiga,
mille kõrval asuvas RSS-s bp õlg. Somaatilised hüpermutatsioonid. Vastusena antigeeniga seondumisele koos T-rakkude signaalidega toimub B-lümfotsüüdis
lõplikult rekombineerunud Ig geeni VH ja VL osades somaatilisi punktmutatsioone, mille
tulemusena   saadakse   muteerunud   BRC,   mis   seovad   antigeeni   paremini.   Need   rakud
valitakse   antikehi   sekreteerivate   rakkude   arengu   lõppfaasi.   Immunoglobuliinide
spetsiifilisuse geneetiline alus.  võimalik on 1011 erineva spetsiifilisusega antikeha. Selle aluseks on Ig geenide 
segmentne olemus, millest iga segment kodeerib osa Ig polüpeptiidist. B-raku küpsedes 
segmendid ühendatakse DNA rekombinatsioonil, mille tulemusel moodustub tervet Ig 
varieeruvat osa kodeeriv geen.  Immunoglobuliinide isotüüpide kujunemine seoses B-rakkude küpsemisega. B-lümfotsüüdid toodavad infektsioonist jagusaamiseks erilisi valkmolekule – antikehi. Iga 
B-lümfotsüüt toodab antikehi, mis on võimelised ära tundma ainult üht kindlat epitoopi. Kord edukalt rekombineerunud pika ahela muutlik osa (fragmendid V, J, D) enam B-raku
elueal ei muutu. Seevastu aga vahetatakse pika ahela konstantne osa (C) aktiveeritud B-


lümfotsüüdil   vähemalt   üks   kord   välja   (nn.   isotüübivahetus),   et   nakkuse   iseloomu   ja
asukoha   põhjal   anda   edukamat   immuunvastust.   Esialgu   toodavad   imetaja   B-
lümfotsüüdid   IgM   tüüpi   antikehi,   mille   koosseisus   on   konstantne   ala   Cμ   (mikro).
Isotüübivahetuse korral toimuvad DNA ümberkorraldused, mille tagajärjel eemaldatakse
mingi B-raku genoomse DNA-lõik ning antikeha muutliku osa kodeeriva regiooniga (VDJ)
liitub üks järgmistest konstantse osa geenidest. Cδ liitumise puhul hakatakse tootma IgD
tüüpi antkehi, Cγ puhul toodetakse IGg, Cη puhul IgE, Cα puhul IgA tüüpi antikehi. Antikeha toimib esmalt B-lümfotsüüdi pinnal retseptorina. B raku 
arengustaadiumid  Pro-B rakud (toimub raske ahela rekombinatsioon) – D-J rekombinatsioon.  Suured pre-B rakud (toimub raske ahela rekombinatsioon) – V-DJ rekombinatsioon.  Väiksed pre-B-rakud (toimub kerge ahela rekombinatsioon) – V-J rekombinatsioon –
rekombinatsioon κ geeni esimeses kromosoomis o Pre-BCR:  H   ahela   rekombinatsiooni   takistamine   +   kerge   ahela rekombinatsiooni   soodustamine   +   pre-B   rakkude   prolifereerumine   +   teise
kerge ahela (surrogaat) transkriptsiooni takistamine  Ebaküps B-rakk  (rekombinatsiooni lõpp) – (kerge ahela rekombinatsioon) – Vl-Jl –
Membraanseoseline IgM. receptor editing, negatiivne selektsioon  Küps B-rakk  – membraanseoseline IgM  ja IgD, perifeerias – aktivatsioon  ka. rakk
ekspresserib   μ:κ   ja   μ:κ.   Esimene   ekspressioon   toimub   siis,   kui   rekombinatsioon   κ
geeni esimeses kromosoomis ja rekombinatsioon κ geeni teises kromosoomi ühinevad
produktiivselt o Alajaotused:   Marginaaltsooni B rakud (MZ)  Põrnas.   Piiratud   diversiteet.   Vastavad   polüsahhariidsetele
antigeenidele, toodavad loomulikke antikehi.  B1 B rakud  Limiteeritud   diversiteediga   retseptorid.   Puutuvad   kokku   nn
„tavaliste“ antigeenidega  Follikulaarsed B rakud  IgD + IgM ekspressioon raku pinnal.  B-raku retseptori (BCR) iseloomustus. B-raku   pinnal   olev   monomeerne   Ig   (IgM,   IgD)   on   BCR   keskseks   osaks.   Omab
transmembraanset ja lühikest tsütoplamaatist osa. Membraanne Ig saadakse samadest
segmentidest   kui   antikehad,   lisatakse   ainult   transmembraanne   ja   lühike
tsütoplasmaatiline osa. Koosneb kahest kergest ja kahest raskest ahelast, millel igal ühel
on V ja C regioon. BCR ise ei kanna signaali üle selleks on kaks teist molekuli,  Igα ja
Igβ , moodustavad koos antikeha molekuliga B-raku retseptori kompleksi. Igα ja Igβ on
antigeeni   mittespetsiifilised   signaalimolekulid,   mis   ulatuvad   nii   raku   sisse   kui   rakust
välja.   Nendes   mõlemas   on   järjestused,   mida   nimetatakse   immunoreceptor   tyrosine-
based activation motifs (ITAM). Tsütosoolis paiknevad sabad viivad signaali raku sisse,
kui   B-retseptor   on   seostunud   antigeeniga.   Igα   ja   Igβ   on   seotud   omavahel
disulfiidsidemetega ja on assotsieerunud raske ahelaga. 18. T-raku retseptori (TCR) geenide komponendid ja rekombinatsiooni- mehhanismid. TCR spetsiifilisuse geneetiline alus TCR esineb T-raku pinnal. TCR-il on sarnane ehitus Ig Fab fragmentidega. TCR koosneb
kahest ahelast, mis on omavahel seotud disulfiidsidemetega –  α/β (TCR2) 90-95%  T-
rakkudel ja γ/δ (TCR1) ahelad 5-10% T-rakkudel. Mõlemad ahelad omavad kaht osa –
V   (variaabel)   regioon   ja   C   (konstantne)  regioon.   Mõlemal   ahelal   on   3
komplementaarsust määravat piirkonda, hüpervariaabelsed alad - CDR1, CDR2, CDR3.
CDR3   on   põhiline   vastutaja   antigeeni   äratundmises.  CDR1   α-ahelal   seondub


peptiidi   N-terminaalse   osaga   ning   β-ahela   CDR1   seondub   C-terminusega.   CDR2   on
vastutav   MHC-molekuli   äratundmise   eest.   TCR-i   transmembraanne   osa   koosneb
positiivselt  laetud   aminohapetest,   mis  on   olulised,  et  TCR  saaks   seostuda  negatiivset
transmembraanset   osa   omavate   koretseptoritega   (nt.   CD3,   mis   on   oluline   kompleks
signaali ülekandes). TCR-i tsütoplasmaatiline „saba“ on üsna lühike. TCR-i CDR3-e rekombineerumine toimub tüümuses. α-ahela rekombinatsioon toimub VJ
rekombinatsiooni mehhanismi kaudu ning β-ahela rekombinatsioon VDJ rekombinatsiooni
mehhanismiga. Rekombinatsiooni järjekorda juhib RSS (recombination signal sequence).
(Toimub   samamoodi   kui   Ig-del,   vt.   jooniseid   loenguslaididelt).   Somaatilist
hüpermutatsiooni ei esine eriti. CD4 ja CD8 on TCR-i koretseptorid, mis on TCR-i spetsiifilisuse aluseks. Nad määravad 
MHC klassi, millega T-rakk seostub. CD4 on monomeerne proteiin, mis seostub MHCII 
klassi molekuliga. CD8 on disulfiidsidemetega seotud dimeer, mis seostub MHCII klassi 
molekuliga 19. T-raku retseptori (TCR) ehitus ning aktivatsioonisignaalide  transduktsioon T-rakus. TCRα/β ja TCRγ/δ retseptorid. Immunoloogiline 
sünaps. Kahe signaali teooria. TCR – T-cell receptor (T-raku retseptor) Erinevalt antikehadest ei suuda T-lümfotsüüdid (TCR
+   koretseptorid)   tunda   rakku   ümbritsevas
keskkonnas   lahustunud   vaba   antigeeni.   Antigeen
peab olema mõne teise keharaku pinnal ühenduses
erilise valguga, koesobivusantigeeniga (MHC, lühend
tuleb   inglise   keelest:   major   histocompatibility
complex). T-lümfotsüüdi   retseptor   ei   tunne   antigeeni-
koesobivusantigeeni   kompleksi   ära   üksi.   Püsiva
ühenduse   saamiseks   T-lümfotsüüdi   ja   antigeeni
esitleva raku või T-lümfotsüüdi ja märklaudraku vahel
on vajalikud veel mitu T-raku pinnal olevat lisavalku. Iga   T-rakk   kannab   oma   pinnal   ~30   000   identset
antigeen-retseptorit   (TCR).   Iga   T-raku   retseptor   on
heterodimeer,   mis   koosneb   kahest transmembraansest   glükoproteiinahelast   (α/β   või
γ/δ). Retseptoril eristatakse:  Ekstatsellulaarosa  Hinge regiooni  Transmembraanset osa   lühikest tsütoplasmaatiline osa Retseptori ekstatsellulaarosa koosneb kahest variaabelsest regioonist/domeenist (N-
terminuse pool) ja kahest kontantsest regioonist/domeenist. Kummagi polüpeptiidahela
ekstatsellulaarosa   igale   domeenile   (nii   konstantsele   kui   variaabelsele)   kinnitub   üks
suhkrujääk.   Retseptori   ekstatsellulaarosa   on   sarnane   antikeha   Fab   regiooniga.   Hinge
regioon ühendab retseptori polüpeptiidahelate ekstratsellulaarosa T-raku membraaniga.
Samuti   toimub   selles   piirkonnas   TCR   polüpeptiidahelate   ühendamine   ühe
disulfiidsidemega   –   side,   mis   formeerub   kahe   tsüsteiinijäägi   abil.   Retseptori
polüpeptiidahelate   transmembraanne   osa,   millel   on   heeliksi   kuju,   sisaldab   positiivse
laenguga aminohappeid. α–ahelas on 2 positiivselt laetud aminohapet, β-ahelas aga üks
positiivselt laetud aminohape.


Mõlemat tüüpi TCR erinevad membraanseotud immunoglobuliinist (BCR):  TCR-il on ainult üks antigeeni siduv regioon, samas BCR-il on neid kaks  Kui   immunoglobuliini   (BCR)   sekreteeritakse   antikehadena,   siis   TCR   ei   sekreteerita
kunagi.  TCR seostub antigeeniga vaid MHC vahendusel  BCR (seal hulgas antikeha) tunneb ära konformatsioonilisi epitoope antigeenil, samas
TCR vajab antigeeni eelnevat töötlust, kuna TCR tunneb ära lineaarseid epitoope. TCR on kahte tüüpi:  α/β   –   seostub   MHC   I   ja   MHC   II   klassi   molekulidega   ning   immuunvastuses   selle
tavalises mõttes. Seda retseptorit kannavad 90-95 % T-rakkudest  γ/δ – sarnane kujult α/β retseptorile. Kuid seda tüüpi retseptor seostub spetsiifiliste
ligandidega - kuuma-šoki valkudega, mitte-peptiidsete ligandidega sh fosforüleeritud
ligandid   või   mükobakteriaalsed   lipiidsed   antigeenid.   γ/δ   tüüpi  retseptor   ei   vaja
seostumiseks   antigeeniga   MHC  klassi   molekule,   vaid  ta   võib   seostuda   ka
vabade   antigeenidega,   aga   ka   mitte-klassikaliste   MHC-sarnaste   molekulidega.
Üldiselt ei teata veel γ/δ retseptori rolli immuunvastuses. γ/δ retseptorit kannavad 5-
10 % T-rakkudest. Saab valmis enne α β t CDR-id TCR-is CDR alad moodustavad TCR pinna (ülevalt vaadates) CDR1 lingud katavad MHC seondunud peptiidi otsasid CDR2 lingud katavad MHC molekulide α heelikseid (külgmised) CDR3   ulatub   üle   peptiidi   keskkoha   -   määrab   seondumise   —   pannakse   erinevatest
segmentidest kokku ja pannakse nt juurde. TCR  koostises  on tegelikult  mitu  erinevat  sorti  retseptoreid  –  juba  mainitud
heterodimeer (α-ahel ja β-ahel, mille variaabelne osa on antigeeni spetsiifiline)  CD3, mille 4 polüpeptiidahelat moodustavad 3 erinevat retseptori kompleksi – ε/δ ja ε/
γ   heterodimeerid   omavad   nii   ekstratsellulaarset,   transmembraanset   ja
intratsellulaarset osa   ζ/ζ (sigma) homodimeer, mis omab põhiliselt intratsellulaarosa, ent ζ/ζ homodimeeril
eksisteerib   ka   transmembraanne   osa   ning   lühike   ekstratsellulaarne   osa.   Igal
polüpeptiidahelal   on   vähemalt   üks   signaaljärjestusala   –   iminoretseptori
türosiinipõhine aktivatsiooni järjestus (iminoreceptor tyrosine based activation motif)
ehk lühendina ITAM. ITAM piirkonnad on CD3 polüpeptiidahelate intratsellulaarsetes
osades. T-raku puhul on ITAM piirkondi kokku 10. o ITAM motiiivid on olulised signaaliülekandes (ζ ahelatel 3 tk, CD3-l 1)  TCR   kompleksi   kuuluvad   ka   Src   perekonda   kuuluvad   proteiin  türosiin   kinaasid,
millest kõige tähtsamad on Fynid.  CD45,   mille   tsütoplasmaatiline   domeen   sisaldab   türosiin   fosfataasi   (ensüüm)   -
Naiivsed   T   rakud   ekspresseerivad   CD45RA   vormi,   mälu   T   rakud   ekspresseerivad
CD45RO vormi. o Tsütoplasmaatiline   osa   omab   türosinaasfosfataasi   aktiivsust   defosforüleerib Lck kinaasi (see aktiivne!)  TCR koretseptorid –  CD4 või CD8. Igal T-rakul ekspresseeritakse neist ainult ühte
tüüpi!   Koretseptori   tsütoplasmaatilisele   domeenile   on   seostunud   samuti  türosiin
kinaas – sedapuhku tüüp Lck. o Lck   kinaas   –   fosforüleerib   CD3   ja   sigma   ahelaid    annab   edasi   T   raku aktivatsiooni signaali  Ka tsütosoolne ensüüm ZAP70 mängib olulist rolli T-raku aktivatsioonis


 CD28   –   kostimulatoorne   molekul   osaleb   ka   signaaliülekandes   –   seondub   B7-1
(=CD80)/B7-2 (=CD86)-ga  CD2: (LFA-3)  Inhibeerijad on kas CTLA-4 (inhibeerib T raku aktivatsiooni – vastand CD28-le) või PD-
1 valgud   Adhesioonimolekul – LFA-1  R: ICAM1 TCR tuleb pinnale ainult siis, kui kõik kompleksi osad on olemas. Kõigepealt moodustub
TCR ER  transporditakse läbi Golgi rakumbmbraaniile. CD4 ja CD8 molekulide struktuur: CD8 seondub MHC I külge kõrvale. mittekovalentne seondumine (valk-valk). põrkavad 
erinevate rakkude oksa - kui sobib tekib tõmbumine. CD8-l  α β  (joonisel  α  α) ahelad 
kaks 1 Ig ahelat. CD4'l 4 Ig domääni – üksteise otsas Kui   T-helper   aktiveeritakse,   hakkavad   igasugused   vastused   tööle.   Nii   rakulised   kui
humoraalsed vastused. Immunoloogiline sünaps: Immunoloogilise   sünapsi   moodustumine   tagab  molekulide   kontsentreerumise  –
korrastumine   –   tõmbavad   lähestikku   –   sisaldab   TCR,   CD3,   ζ   ahelaid,   CD4/CD8   ja
kostimulatoorseid   nagu   CD28  molekule.   MHC   ja   TCR   kompleksi   molekulid
agregeerivad. Integriinid (LFA1 ICAM-1) hoiavad kompleksi koos. peptiidi seostumine MHC I või II klassi molekuliga  MHC seostumine TCR-iga
   T-helperi   või   T-tsütotoksilise   raku   aktiveerumine    patogeeni   hävitamine või B-lümfotsüüdi aktiveerimine. Kahe signaali teooria: T-raku aktivatsiooniks on vajalik kõigepealt TCR ja peptiidi (MHC küljes presenteerituna)
interaktsioon.   Lisaks   on   vaja  sekundaarset  signaali,   mida   vahendavad kostimulatoorsed molekulid. Kostimulatoorset signaali T-raku pinnal vahendab CD28
molekul.  Naiivne T rakk vajab aktivatsiooniks kostimulatoorseid  signaale. Mitteaktiveeritud APC
rakk   ekspresseerib   vähesel   määral   kostimulatoorseid   molekule.   APCde   Aktivatsioon
tõstab kostimulatoorsete molekulide ekspressiooni (APC-l B7). Kõige tähtsam on T rakul
CD28 – ilma selleta ei toimu midagi. CD28 interakteerub APC pinnal B7 (inimesel vastavalt CD80/86) molekuliga ning
alles nende kahe retseptori interaktsioon annab edasi signaali.  Selleks   et   dendriitrakk   ekspresseeriks  B7   kõrgel   tasemel,   aktiveerub   sünapsi   tekke
tagajärjel  T-raku   pinnal  CD40L   molekul,   mis   on   CD40-retseptori   ligandiks
dendriitraku   pinnal.   CD40-CD40L   seondumise   tagajärjel   aktiveerib   APC   rakk   oma
pinnale suurel hulgal B7 molekule, mis võimaldavad maksimaalset sekundaarset signaali.
Vastupidine toime on CTLA-4-l mis ei lase T rakul aktiveeruda. Kolmas signaal IL2/IL2R
interaktsioon, ilma selleta täismahulist aktivatsiooni ei ole võimalik saavutada. T raku aktivatsioonisignaali transduktsioon:  TCR variaabel domeenid (α ja β ahel) seostuvad vastava MHC klassi molekuliga (see
sõltub sellest, millist koretseptorit T-rakk kannab, vastavalt kas CD4 või CD8) ning
sellega seostunud peptiidiga. Vaja APC-d (nt DC, MF, B rakk).


 Koretseptori   ekstatsellulaarosa   (kas   CD4   või   CD8)   seostub   samuti   MHC   klassi
molekuliga.   Selle   seondumise   tagajärjel   nihkuvad   üksteise   lähedusse   Lck   ja   ITAM
fosforüleeritud alaga seostunud ZAP70. Lck fosforüleerib ZAP70 ja seega aktiveerib
ZAP70.  Lck fosforüleerib ennast, seejärel fosforüleerib CD3 ja ζ ahela ITAM-ide türosiinijäägid
(Fosforüleeritud ITAMid on seostumiskohtadeks kinaas ZAP70-le) o Fyn (kinaas) fosforüleerib CD3 molekule  ZAP70 seostub ζ ahela ITAM alade fosfotürosiinidele.  Aktiveeritud ZAP70 saab nüüd seostuda ja seejärel aktiveerida e fosforüleerida teisi
intratsellulaarseid   signaaliülekandes   osalevaid   adaptiivseid   molekule,   nagu   näiteks
LAT (linker of activation in T cells)   Fosforüüülitud   LAT-le   seondub  PLC-γ  (fosfolipaas   γ),   ning   mitmed   adaptorvalgud,
millele omakorda seonduvad GEFid (GDP, GTP - Guanine-nucleotide exchange factors)  PLC-γ   toimel   vabanevad  PIP2   lõhustamise   tulemusena   DAG (diatsüülglütserool) ja IP3 (inositooltrifosfaat).   IP3   tõstab   rakusisest  Ca2+   kontsentratsiooni  ja   aktiveerib   fosfataaside   hulka
kuuluva kaltsineuriini, mis aktiveerib trankriptsioonifaktori NFAT (nuclear factor of
activated T-cell).   IP3 toimel vabanenud Ca2+ koos DAG-ga aktiveerivad PKC (proteiini kinaas C), mis
omakorda aktiveerib transkriptsioonifaktori NFκBB.  GEF-d aktiveerivad Rasi-GDP, mis omakorda aktiveerib MAP kinaaside kaskaadi. Ras
algatatud   kinaaside   kaskaad   toob   kaasa   Fosi   sünteesi   ja   Fosi   aktiveerimise,   mis
kuulub ühe osana AP-1 transkriptsioonifaktori koosseisu  Lõpuks – transkriptsioonifaktorid NFκBB, NFAT ja AT-1 kutsuvad esile spetsiifilise 
geenitranskriptsiooni (peamiselt täiesti uute geenide trankriptsiooni alustamine), 
mille tulemusena T-rakk prolifereerub ja diferentseerub. Põhiline – aktiveeritakse NFkB, NFAT ja AT-1 transkriptsioonifaktorid 20. Peamise koesobivuskompleksi (MHC) iseloomustus. Tähendus  immuunsüsteemi funktsioneerimisel. HLA I ja II klassi antigeenid. HLA 
alleelide pärilikkus ja assotsieerumine immunoloogiliste haigustega. MHC 
restriktsioon T-helper ja T-tsütotoksiliste rakkude suhtes. MHC iseloomustus MHC haplotüüp on teatud MHC geeni alleelide kombinatsiooniks, mis sageli päranduvad
koos  –   iga  inimene   ekspresseerib   mõlemalt  alleelilt  kodeeritavaid   MHC  geene.  Nende
molekulide (ehk antigeenide) abil on organism võimeline eristama oma rakke võõrastest,
sest igal elusorganismil on need liigiti ja indiviiditi erinevad. Inimese puhul nimetatakse
seda   kompleksi   leukotsüütide   antigeenide   kompleksiks   ehk   HLA-ks   (human   leucocyte
antigen).  Peamine   koesobivussüsteem   e   MHC   molekulid   on   glükoproteiinid,   mis   on   kodeeritud
suure geeniklastri poolt. Klassikalistel MHC molekulidel on oluline roll immunoloogilise
kompleksi   moodustamisel,   mis   peab   ilmnema   T-raku   ja
teiste   keharakkude   vahel   immuunvastuse   tekkimiseks.
Enamus   MHC   molekule   täidavad   oma   ülesannet   raku
pinnal,   kus   nad   esitavad   polüpeptiide   T-rakule.   Need
esitatavad polüpeptiidid võivad pärineda valgust, mis on
toodetud   raku   enda   sees,   või   teise   võimalusena
võõrvalgust   bakterilt   või   viiruselt.   "Täiskäigul"
immuunsüsteemi   aktiveerimine   nõuab   tavaliselt   B-raku
aktiveerimist BCRi kaudu ja T-raku aktivatsiooni MHC-TCR
kompleksi tekkel.


MHC molekulid on glükoproteiinid, mis jagunevad I ja II klassi. MHC I molekul on heterodimeer, koosnedes rakumembraani läbivast α -ahelast ja seda
mitteläbivast   β2  -mikroglobuliinist.     α-ahelal   on  kolm  osa:   ekstratsellulaarne,   ning
transmembraanne osa. Ekstratsellulaarsel osal on omakorda kolm domeeni:  α1, α2 ja
α3, millest T-raku Ag-i äratundmise määravad kaks esimest. Need moodustavad nimelt
peptiidi siduva vao.  Kui MHC I molekulid on sünteesitud (seda tehakse rakus pidevalt), siis "ootavad" nad
peptiidi   seondumiseni   ER-s.   Peptiidid   lagundatakse   tsütosoolis   proteasoomide   poolt
(proteolüütilise   aktiivsusega   makromolekulid,   mis   degradeerivad   intratsellulaarseid
proteiine   väiksemateks   peptiidideks,   mis   seejärel
vabastatakse   tsütosooli)   tükkideks.   Peptiidid   liiguvad
tsütosoolist  endoplasmaatilisse   retiikulumi  (ER),   et
nad kohtuks seal MHC I klassi molekulidega. MHC I klassi
molekul   edastab   info   CD8+   T   rakule.   Kuna   viirused
nakatavad   rakku   tsütoplasmasse   sisenedes   selle
tsütosooli, siis Kuna MHC I-ga esitatakse peptiide, mis on
pärit   tsütosoolist,   nimetatakse   ka  tsütosooli  või
endogeenseks   rajaks.   MHC   I-st   sõltuv   antigeeni
presentatsiooni   rada   ongi   primaarne   viirus-nakatatud
raku ja T-raku vahelises signalisatsioonis. (tsütotoksilise
T rakud hävitavad sihtmärkraku) MHC   II   molekuli  mõlemal   ahelal   on   kolm   osa:   ekstra-   ja   intratsellulaarne   ning
transmembraanne osa. Rakuvälised osad moodustavad omakorda neli domeeni: α1, α2
ja   β1,   β2.   Ag-i   siduva   vao   moodustavad   α1ja   β1.   MHC   II   molekulid   genereeritakse
happelistes endotsüütilistes vesiikulites.  MHC   II-sõltuvat   antigeeni   presentatsiooni   rada   nimetatakse   ka   endotsütootiliseks   või
endogeenseks   rajaks.   Selleks   siseneb   ekstratsellulaarne   patogeen   endotsütoosi   teel
rakku, kus ta seeditakse lüsosüümides. Invariant clipi abil hoitakse MHC II koos – muidu
laguneb   ära.   Seejärel   MHC   II-ga   seotuna   transporditakse   proteiin   raku
plasmamembraanile. MHC II klassi molekul edastab info rakule, millel on CD4 ja TCR e. T
helperile   (Th-rakk).   T  helper  aitab   tagada   vajaliku   immuunvastuse   tekitades  lokaalset
põletikku (makrofaagid) ja aktiveerides B-lümfotsüüte. MHC II klassi molekulid on olulised
bakterite kui ekstratsellulaarsete patogeenide hävitamisel. MHC funktsioon: MHC   molekulide   ekspressiooni   intensiivsus   rakkude   pinnal   omab   suurt   tähtsust   T-
rakulises   immuunvastuses,   sest   need   on   võimelised   Ag-ga   seostuma   vaid  MHC-
vahendatult. Eriti oluline on aga nende molekulide hulk, mistõttu on organismis välja
kujunenud   erilised   MHC   II   molekulide   ekspressiooni   mehhanismid.   Näiteks   INF-γ
suurendab   tavaliselt  makrofaagidel   ja   dendriitrakkudel   olevat   MHC   molekulide
arvu  ning   on   samas   võimeline   esile   kutsuma   MHC   II   ekspressiooni   selliste   rakkude
pinnal,   kus   need   tavaliselt   puuduvad   (nt   endoteeli-,   epiteeli-   ja   endokriinrakud).
Vajadusel   muutuvad   need   rakud   Ag   esitlevateks   rakkudeks,   olles   normaalselt   MHC   II
negatiivsed.  B-lümfotsüütidel suureneb MHC II hulk IL-4 toimel.  MHC I klassi molekulide
ekspressiooni suurendavad INF-α, INF-β , INF-γ ja TNF. MHC seondumine peptiidiga pole nii spetsiifiline. Kuna peab mahutama igast peptiide,
aga   on   steerilise   piiranguga   –   st   iga   peptiid,   mida   esitatakse,   peab   sobima   MHC
molekuliga   –   MHC-ga   seonduvatel   peptiididel   on   sarnaseid  ankur   AH-sid   –   nende
kaudu kinnituvad. Peptiidid kinnituvad ankurpositsioonide kaudu (need MHC küljes).


Alasid,   kus   valk   MHC-ga   seondub,   nimetatakse   epitoopidesk   –   klass   I   ja   II   erinevad.
Peptiid on lõdvalt - seondub aeglaselt ja eemaldub veel aeglasemalt (pole spetsiifiline).
MHC ei tee vahet oma ja võõraste peptiidide vahel! MHC restriktsioon T-helper ja T-tsütotoksiliste rakkude suhtes MHC I (α3) saab seonduda ainult CD8+ T rakkudega (tsütotoksilised)  MHC I klassi molekulid ekspresseeruvad peaaegu kõigi tuumaga rakkude ja ka 
trombotsüütide pinnal. Rakkudeks, kus neid molekule ei ole või on vähe on näiteks 
KNS-i rakud, cornea ja enamus endokriinrakke (k.a. pankrease B-rakud).  Klass I ekspressioonitase tõuseb tsütokiinide ja interferoonide stimulatsiooni 
tagajärjel MHC II (β2) saab seonduda ainult CD4+ T rakkudega (helper)  MHC II molekulid ekspresseeruvad APC-de  (B-rakkude, aktiveeritud T-rakkude,
monotsüütide, makrofaagide ja dendriitrakkude) pinnal.  Klass II stimuleeritakse IFN γ ja TNF α-ga. Oluline transkriptsiooniline regulaator on
CIITA T-rakud tunnevad ära ainult peptiide. Ning nad on peptiidi järjestustele spetsiifilised –
tunnevad  ainult MHC küljes olevaid peptiide!  ST et kui antigeen on vabalt ringlev, ei
tunne T rakk teda ära. MHC I ja II saavad antigeeni ka koospresenteerida. Nt viiruse antigeenid klass II-ga ja kui
viiruse antigeen tsütosoolis, klass I-ga ja viirus-spetsiifilise CD8+ T rakuga  T-rakuline
vastus. Antigeeni esitavad rakud  Klass II Kostimulatoorne
signaal Funktsioon Dendriitrak
ud Konstitutiivne,
IFN γ tõstab Konstitutiivne,   IFN   γ
tõstab,   ka CD40CD40L  Initsieerib   T   raku!ise   vastuse,
aktiveerides naiivseid T rakke Makrofaagi
d Madal,   IFN   γ
tõstab Indutseeritav   LPSi,
IFN γ ja CD40-CD40L Effektor T rakkude aktivatsioon B rakud Konstitutiivne,
11--4 tôstab Indutseeritud   T rakkude   poolt, CD40-CD40L Humoraalne immuunvastus Endoteelira
kud Konstitutiivne,
Indut-seeritav
IFN-γ-ga Konstitutiivne Võimendavad   T   raku   kohale
kutsumist   ja   vastust antigeenide suhtes HLA I ja II klassi antigeenid: Kontrollimatu   MHC   II   ekspressioon   rakkude   pinnal   võib   põhjustada   autoimmuunseid
haigusi. HLA geenid paiknevad 6. kromosoomis ja kodeerivad kolme klassi molekule (HLA
I-III).   HLA   III   geenid   kodeerivad   mõningaid
komplemendi   komponente,   kuumašoki   valke   ja
TNF. Inimesel:
 Klass I geenid on HLA-A, HLA-B ja HLA-C   Klass II geenid on HLA-DR, HLA-DQ ja HLA-DP Hiirel:
 Klass I geenid on H-2K, H2-D ja H2-L 


 Klass II geenid on I-A ja I-E (Ir immune response) Erinevad   HLA   alleelid   määravad   indiviidi   võime   immuunvastuseks,   vastuvõtu   või
resistentsuse nakkushaigustele, autoimmuunhaigustele ja allergiatele. Iga inimene saab kummaltki vanemalt ühe HLA geenikompleksi => genoomis on 2 HLA
kompleksi, ning HLA geenid avalduvad kodominantselt. HLA geenilookus on polügeenne
ja polümorfne -> St igal indiviidil ekspresseeruvad mõlemad, nii emalt kui ka isalt saadud
HLA geeni haplotüübid. Iga I ja II klassi HLA geeni lookused on populatsioonis esindatud
mitmete alleelsete variatsioonidena, kuna igas geenilookuses sisalduvad veel omakorda
erinevad geenid. Seega on HLA polümorfne. S.t, et sel on liigisiseselt palju alleele. See on
oluline seepärast, et siis saab isend esitleda laia valikut Ag-e ja tõenäolisemalt tagada
efektiivset immuunvastust. HLA  I  ja  II  klassi   alleelid  määravad   ära  peptiidid,  mida  esitatakse  immuunsüsteemile,
kusjuures   peptiidi   sobivuse   konkreetse   HLA-alleeliga   määravad   ära   selle   peptiidi
vastavas positsioonis olevad aminohapped. HLA roll haiguste tekkes on seotud selle teatud alleelidega: Näiteks HLA-B27 alleeliga
geeni omavatel inimestel on 90 korda suurem tõenäosus haigestuda anküloseerivasse
spondülartriiti kui neil, kellel vastavat alleeli pole (juhul kui nad muus osas on sarnased).
Nimelt   esitab   see   alleel   peptiide,   mis   on   pärit   lülisamba   kudedest,   kuid   sarnanevad
nimetatud   haigust   põhjustava   veel   kindlakstegemata   patogeeni   peptiididega,   muutes
seega lülisamba antigeensed struktuurid immuunreaktsiooni märklauaks.  Teisi häireid:  MHC   I   defititsiit  seotud   TAP-geeni   mutatsiooniga,   mille   tagajärjel   puuduvad
immuunsüsteemis   Tc-rakud.   Selle   tagajärjel   suureneb   vastuvõtlikkus   kroonilisele
kopsu- ja nahapõletikule.  MHC II defitsiit on seotud MHC II molekulide endi puudumisega, mistõttu puuduvad
Th-rakud ja organismi iseloomustab üldine tundlikkus.  MHC I-ga on seotud näiteks herpesviirus, mis infitseerib epiteeli ja levib sensoorse
neuronini, kus persisteerub latentselt. Latentne viirus toodab vähe proteiine ja neid
presenteeritakse MHC I kaudu minimaalselt. Kuna neuronite pinnal on MHC I molekule
liiga vähe, siis tunnevad Tc-rakud neid halvasti ära. Seega võib madal MHC tase olla
neuronitele   kasulik   vältimaks   nende   destruktsiooni,   kuid   muudab   nad   samas   ka
vastuvõtlikuks infektsioonidele. Tsütomegaloviiruse (TCV) korral on vähenenud MHC I
ekspressioon ja viirusvalgud "nüristavad" immuunvastuse. (loeng 10, slaid 26,28)  Teised MHC-ga seotud häired, mille korral spetsiifiline viga on teadmata, on näiteks
üldine varieeruv immuundefitsiit (defektne IgA, IgG produktsioon; esineb tundlikkus
ekstratsellulaarsete   bakterite   suhtes)   ja   selektiivne   IgA   puudulikkus   (puudub   IgA
süntees; tundlikkus hingamisteede infektsioonide suhtes). (loeng 7, slaidid 29, 30)  MHC II on seotud ka autoimmuunhaigustega, kus Ag ekspresseeritakse koos MHC II
molekuliga rakkudel, kus seda tavaliselt ei esine.   MHC I ja II alleelid DR3/DQ2 ja DR4/DQ8 on seotud I tüüpi (insuliinsõltuva) diabeedi
(DR2 alleeli puhul väiksem risk) ja tsöliaakiaga (siin lisaks ka HLA alleelid DQ2 ja B8).  HLA serotüübiga seotud tundlikkus autoimmuunhaigustele: DR4 - reumatoidartiit, DR3
- süsteemne erütematoosne luupus ja Gravesi tõbi (loeng11, slaid 21)  Reproduktsiooni   ülesanne   on   suurendada   järglaste   HLA   polümorfsust!   Ehk   mida
erinevad on meie vanemad, seda paremini jääme meie ellu infektsioonide vastu.  Platsenta   koosneb   pool   ema   ja   pool   isa   rakkudest.   Ema   ja   loote   vereringe   ei   ole
segatud, aga loote veresooned on ümber uhatud pidevalt ema vereringega. Nende
vahel   on   platsentaarbarjäär.   Keksmine   platsenta   kiht   on   HLA   negatiivne,   et   ema
immuunsüsteem   ei   näeks   isa   HLA-sid.   Kõige   emapoolsem   kannab   mitteklassikalisi
HLA I klassi molekule. Lootepoolses osas loote enda klassikalised HLA I ja II klassi
molekulid.


 Lokaalne   platsentaarbarjäär:   aktiivselt   toodetakse   põletikuvastust   reguleerivaid
tsütokiine,   HLA   ekspressiooni   eripärad,   trofoblasti   rakk   saab   ise   alustada   põletiku,
mitteküpsed   dendriitrakud,   mis   fagotsüteerivad   pidevalt   „prahti“.   Perifeerne
platsentaarbarjäär:   pidevalt   lekib   perifeeriasse   antigeene,   sellega   koos   läheb   ka
isapoolne HLA molekul. Trofoblasti eksosoomid sisaldavad igasugu miRNAsid ja isa
HLA-sid.   Ajutiselt   tekib   isapoolsetele   HLA-dele   tolerants   ning   ajutine   ema   rakulise
immuunsuse langus. 21. Antigeeni esitavate rakkude ja T-rakkude vahelised signaalmolekulid.  “Kahe signaali teooria”. Immunoloogiline sünaps. eespool 22. Tüümuse ehitus. T-rakkude küpsemise põhimõtted ja tüümuse roll selles. Tüümus   on   immuunsussüsteemi   primaarne   organ.   Tüümus   koosneb   sagarikest,   mille
välist   osa   nimetatakse   kooreks   ning   sisemist   osa   säsiks.   Säsi   osad   on   omavahel
ühenduses   säsiväätide   abil,   milles   kulgevad   veresooned   ja   närvid.   Tüümus   muutub
väiksemaks   vanusega   ning   kahaneb,   asendudes   rasvarakkudega.   Koores   peamiselt
tümotsüütide   varajased   arengufaasid.   Medullas   küpsevad.   Tüümus   on   keskkond,   kus
valitsevad   tümotsüütide   proliferatsiooniks   ja   küpsemiseks   vajalikud   stiimulid.   Need
stiimulid   tulevad   tüümuses   olevatest   dendriitrakkudelt,   luuüdist   pärinevatelt
makrofaagidelt ja tüümuse epiteelirakkudelt Teised   olulised   rakud   on   tüümuse   epiteeli   rakud   (koore   ja  säsi   ehk  kortikaalsed   ja
medullaarsed), epiteliaalsed tugirakud (epithelial nurse cells) ja dendriitrakud. T-lümfotsüütide prekursorid pärinevad maksast (lootel) või luuüdist (täiskasvanul) ning
migreeruvad   sealt   veresooni   pidi   tüümuse   koore   sisse.   Tümotsüütide   migratsioon   ja
küpsemine toimub koorest – säsi suunas. Algselt on koores tegemist pro-T rakkudega
(=double negative), millel ei ekspresseerita TCR-i, CD4 ega CD8. Koores migreerudes
küpseb antud rakk pre-T rakuks (=double negative), mis endiselt ei ekspresseeri CD4+
ja CD8+, kuid milles on rekombinatsiooni tulemusena raku pinnale ekspresseeritud TCR
β- ahel ja pre-α ahel.  Edasi  säsi   poole  migreerudes areneb  rakk  double  positive  rakuks,  mille  membraani
pinnal   on   ekspresseeritud  dimeerne  TCR   ning   CD4+   ja   CD8+.  Sellele   järgneb
positiivne (liigub edasi kui on piisavalt tugev signaal „kallistus“ enda antigeenide vastu)
ja negatiivne selektsioon (DP T cells bone marrow derived antigeenidele) tüümuses ning
rakud,   mis   selektsiooni   läbivad   küpsevad  single   positive  tümotsüütideks,   mis
ekspresseerivad  CD4+   või   CD8+.  Küpsed   rakud   liiguvad   seejärel  perifeersetesse
kudedesse.  Kui T rakk tüümuses antigeeniga ei kohtu (MHC kaudu), siis ta sureb. Positiivne   selektsioon   määrab,   kas   temast   saab   CD4+   või   CD8+   T  rakk   (MHC   II   vs   I
määrab selle). Tüvirakk  pro-T  pre-T  DP  SP  küps T rakk CD8- CD4- - double negatiivne CD8+CD4+ - double positiive (perifeerias ei esine, ainult tüümuses) CD8+/CD4+ - single positive (kui liigub tüümusest välja)   naiivne küps T-rakk (Antud   T-rakkude   küpsemise   põhimõte   on   αβ   T-rakkude   põhjal   kirja   pandud.   αβ
retseptoreid omavad T-rakud moodustavad u 95% kogu T-rakkudest)  23. Tüümuse roll organismi enese kudede vastase tolerantsuse kujunemisel.  AIRE ja tema tähendus.


Tüümuses   toimub   nn   tsentraalse   tolerantsuse   kujunemine   -   T-rakkude   positiivse   ja
negatiivse selektsiooni kaudu. Positiivse selektsiooni käigus elimineeritakse T-rakud, mis
ei tunne ära MHC molekule. Samas ei pääse positiivsest selektsioonist läbi T-rakud, mis
MHC-peptiid kompleksiga liiga tugevasti seonduvad ehk oluline on seondumise tugevus.
Negatiivse   selektsiooni   käigus   elimineeritakse   autoreaktiivsete   retseptoritega
(retseptorid, mis tunnevad ära kehaomaseid antigeene) T-rakud, mille eemaldamine on
oluline, et tagada organismi enese kudede vastane tolerantsus. Negatiivne selektsioonil
osutub määravaks antigeeni seondumise tugevus T-rakuga, liiga tugev signaal viib raku
apotooosi.  Ehk  siis perifeeriasse   pääsevad  vaid  need T-rakud, mis  tunnevad  ära oma
MHC-peptiid molekule kuid ei oma olulist afiinsust self peptiidi suhtes.  AIRE   –   autoimmuunregulaator,   mis   ekspresseerub   tüümuses.   Tänu   AIRE’le
ekspresseeruvad   tüümuses   kehaomased   antigeenid   ning   tänu   sellele   saab   tüümuses
toimuda   T-rakkude   negatiivne   selektsioon.   Mutatsioonid   AIRE   geenid   võivad   esile
kutsuda autoimmuunhaigusi, kuna tekivad autoreaktiivsed rakud. 24. Immunoloogiline tolerantsus (tsentraalne ja perifeerne), selle kujunemise mehhanismid. Immuunsüsteemi   funktsioon:   kaitse   haigustekitajate   eest   (neid   elimineerides);
tolerantsus oma kudede suhtes (tüvirakkudest genereeritud T ja B lümfotsüütide abil;
TCR ja BCR oluline roll); st immuunsüsteemi põhiülesanne on eristada oma ja võõrast.  Immuuntolerantsus  –   mehhanismid,   mis   tagavad   antigeenspetsiifilise   adaptiivse
immuunvastuse   (B   ja  T-rakud)   vältimise   või   supresseerimise   kehaomaste   antigeenide
ehk   potensiaalsete   autoantigeenide   suhtes   kahjutute   võõrsubstantside   (näit
kommensaalsed toidubakterid, toiduantigeenid) suhtes.  Tsentraalne   tolerantsus  –   arenevate   (ebaküpsete)   lümfotsüütide   positiivne   ja
negatiivne selektsioon primaarsetes lümfoidorganites:  o T-rakud tüümuses  Autoantigeeni ära tundmisel kas rakusurm/retseptori muutmine /või ka
T-regiks muutumine – saab tugeva signaali aga ei sure ära. o B-rakud luuüdis  Mitte  autoreaktiivne  B  rakk   (läbi   retseptori  muutmise  selliseks,   mis  ei
reageeri)  või/  deletsioon   (läbi  apoptoosi)  /  anergia (reduced  signaling,
reduced receptor expression)  Perifeerne   tolerantsus:   immunoloogiline   ignorantsus,   autoreaktiivsete
lümfotsüütide anergia või deletsioon sekundaarsetes lümfoidorganites, regulatoorsete
T-rakkude poolt vahendatud supressioon.  o Anergia/apoptoos/Tregide poolt supressioon  Anergia   –   signaal   blokeeritakse,   T   rakk   ei   reageeri   –   või   on   tegu
inhibitoorsete retseptoritega  Kostimulatoorse signaali puudumine on oluline anergia tekkeks o Tregide poolt supressioon – FOXP3 transkripsioonifaktori mõjul tekivad Tregid, mis inhibeerivad teisi rakke – kas rakk-rakk kontaktide või tsütokiinide abil (IL-
10, TGF-β) o AICD: Fas ja FasL ekspressioon T raku pinnal viib selle surmani
o B   rakkudel:   anergia   (inaktivatsioon),   deletsioon   (apoptoos),   inhibitoorsete retseptorite läbi regulatsioon Kui naiivne T rakk kohtab esimene kord antigeeni ilma kostimulatoorset signaali (B7-
CD28), võib T rakk jääda antigeeni suhtes anergiliseks Tümotsüüdi   positiivne   ja   negatiivne   selektsioon   on   klonaalse   deletsiooni
aluseks Positiivne selektsioon: valitakse T rakud, mis tunnevad ära MHC


Negatiivne   selektsioon:  deleteeritakse   T   rakud,   mis   reageerivad   tugevalt   enda
antigeeni suhtes Tolerantsuse säilitamine:  Klonaalne deletsioon (tsentraalne tolerantsus) (Tüümus - T ja luuüdi - B) o - primaarsed immuunorganid 
o - kõige suurem tolerantsus  Klonaalne regulatsioon (enamasti perifeerne tolerantsus) o - kõik mis jääb välja tüümusest ja luuüdist
o Kostimulatoorse signaali puudumine
o Anergia: inaktiivsus
o Regulatoorsed T rakud – Treg CD4+ (FoxP3 transkriptsioonifaktorit kasutavad) – määrab regulatoorse võime, mõjuvad teistele T-rakkudele, suruvad aktiivsust
maha  Ignorantsus o Priviligeeritud koed (peaaju – seal pole, CD8 lähevad Alzheimeri puhul ajju ja tekitavad põletikku; silmamuna sisemus; testis) o Peidetud antigeenid (midagi MHC-st) T-rakk vajab elamiseks kallistust. Kui ei saa, sureb ära (apoptoos), kui kallistus on liiga
tugev, sureb ka ära.  Kallistus   =   TCR   kaudu  signaal  –   kui   ei   sobi   MHC-ga   kokku   –   ei   saa.   TEC   (thymic
epithelial cells), cTEC (core), mTEC (medulla), DC.  Signaal   liiga   tugev   =   reageerivad   enda   valkudega,   enda   antigeenidega.   (negatiivne
selektsioon, anergia).    agonist selektsioon: Treg, CD8 α α + IEL-id (intraepiteliaalsed
lümfotsüüdid) , NKT rakud Signaal   paras:   lahkuvad   õnnelikuna   tüümusest   –   3%   algmaterjalist.   -   positiivne
selektsioon   cTEC   rakud.   (algul   positiivne    negatiivne   medullas).   Reageerib   signaali
tugevusele ⇒   Antigeeni   afiinsus   ja   signaali   tugevus   määrab   äara   tümotsüütide selektsiooni. Aire  defect causes escape of tissues specific self-reactive T-cells from thymus – tekib
autoimmuunsus Autoimmuunsus  –   immuunreaktsioonide   esinemine   organismi   enese   antigeenide
(autoantigeenide) vastu. Selle tekkes on oluliseim tolerantsus mehhanismide häirumine.
Autoimmuunne   reaktsioon   võib   areneda   autoimmuunseks   haiguseks.
Autoimmuunhaigus: reaktsioon omaenda kudede/rakkude vastu. Lisa nt tüümuses tekkiva tolerantsuse ja B-rakkude tolerantsuse teket. T rakud B rakud Koht Tüümus BM Tolerantsus 
sensitiivsus DP: CD4+CD8+ Immatuurne IgM+IgD- Stimulatsioonid Tsentraalne: Tugev signaal Tugev signaal, multivalentne
antigeen Perifeerne: Korduv 
presentatsioon või  T rakulise abi puudumine


ilma 
kostimulatsioonita Peamine 
mehhanism Tsentraalne: Klonaalne deletsioon Klonaalne deletsioon,  retseptori ümberkorraldus Perifeerne: Anergia, AICD, Tregs Anergia (signaaliblokk),  väljajäämine follikulitest 25. Immuunreaktsioonides osalevate rakkude tsirkulatsiooni tagavad  mehhanismid. Vere- ja lümfiringe tagab selle, et immuunrakud saavad organismis tsirkuleeruda. Lisaks
on olulised erinevad molekulid (selektiinid, integriinid, kemokiinid jne).  Neutrofiilide ja monotsüütide tsirkulatsioon  Infektsiooni   puudumise   korral   tsirkuleerivad   neutrofiilid   ja   monotsüüdid   veres   ja   ei
migreeru kudedesse. Kui infektsioon tekib, toimub mitmeastmelise protsessi tulemusena
neutrofiilide  ja  monotstüütide  adhesioon   endoteeli  seinale  ning  migratsioon   läbi  selle.
Kõigepealt   produtseeritakse   vastusena   infektsioonile   tsütokiine   (IL-1   ja   TNF),   mille
tulemusena   hakatakse   endoteeli   rakkudel   tootma   adhesiooni   molekule   (nt  kemokiine,
selektiini). Selle tagajärjel neutrofiilid ja monotsüüdid adheeruvad endoteeli seinale ning
algab rakkude rullumine endoteeli seinal (selektiini retseptor endoteeli seinal ja selektiini
ligand   leukotsüütide   pinnal).   Seejärel   seonduvad   leukotsüüdid   integriini   molekulide
kaudu   endoteeli   IgA   molekulidega,   sidumist   suurendavad   kemokiinid.   Kemokiine
toodetakse   infektsiooni   kohas   ning   reguleerivad   leukotsüütide   transporti   veresoone
seinast infektsiooni saiti.  Lümfotsüütide tsirkulatsioon Naiivsed lümfotsüüdid liiguvad vereringest lümfisõlmedesse ja lümfisoonte kaudu tagasi
vereringesse. Nii toimub see mitmeid kordi kuni nad kohtuvad lümfisõlmes spetsiifilise
antigeeniga, mille nad ära tunnevad. Sellist naiivsete lümfotsüütide tsirkulatsiooni nim
lümfotsüütide   retsirkulatsiooniks.   Retsirkulatsioon   võimaldab   lümfotsüütidel   leida   üle
kogu keha endale spetsiifilist antigeeni. Lümfotsüüdid, mis on spetsiifilise antigeeniga
reageerinud ja diferentseerunud efektor- ja mälurakkudeks liiguvad tagasi vereringesse
ning migreeruvad sinna, kus on parasjagu infektsioon ja/või põletik. Mõned lümfotsüüdid
migreeruvad   kindlatesse   kudedesse,   nt   nahka.   Sellist   selektiivset   protsessi   nim
lümfotsüütide   ”homing”.   Erinevate  homing  mustrite   olemasolu   tagab   selle,   et
konkreetsed   lümfotsüüdid   liiguksid   sinna   koesse,   kus   on   neile   sobiv   mikrokeskkond
adaptiivse immuunvastuse esile kutsumiseks.  Liikumine veresoontest lümfisõlmedesse: sarnaselt neutrofiilide ja monotsüütidega. 
Lümfotsüütide pinnal ekspresseeritud adhesiooni molekule nimetatakse sageli homing 
retseptoriteks. Retseptorid endoteeli pinnal millega homing retseptorid interakteeruvad 
nim aadressiinideks (ingl k addressins).  26. Omandatud immuunsuse iseloomujooned (spetsiifilisus,  “iTmmunoloogiline mälu” jm) ja tähendus. Omandatud immuunsuse 
kujunemisel osalevad rakud ja signaalmolekulid. Omandatud immuunsuse 
kujunemise põhilised etapid. Tagasiside-mehhanism. Immuunvastuse tekkemehhanism 
Omandatud immuunvastuse iseloomujooned: 


 "oma" ja "võõra" eristamine (mitteohtliku/ohtliku eristamine) - [tegelikult teeb seda 
suures osas juba loomuliku immuunsuse alla liigitatav APC rakk]   kõrge (kitsas) spetsiifilisus - [pole absoluutne]   "mälu" - [antigeeni püsimine või pikaealiste mälurakkude teke]  Adaptiivse immuunvastuse tekkimise eelduseks on:
 Naiivsete B- ja T rakkude pidev toomine primaarsete immuunorganite poolt ja 
perifeeriasse saatmine  Lümfotsüütide aktivatsioon ja klonaalne selektsioon (kontakt „võõra“ antigeeniga 
APC-de kaudu Autoreaktiivsete T-lümfotsüütide deletsioon toimub põhiliselt juba tüümuses. Klooni anergia - lümfotsüütide klooni olek inaktiivses seisundis; aktivatsiooniks vajalik 
lisasignaal. Esmaseks   aktiveeruvaks   rakuks   on   peamiselt  T-lümfotsüüt  (aktiveerijaks   valgulise
antigeeni   epitoop   APC   pinnal),   harva   B-lümfotsüüt   (siis   vahetuks   aktiveerijaks
polüepitoopsed antigeenid - näiteks endotoksiinid). Lümfotsüütide pidev tsirkulatsioon versus "homing". Lümfotsüütidel "homing" 
("pesastumis") retseptorid. Tagab, et lümfotsüüdid liiguksid sinna, kus on aktiivne kolle. Endoteliaalsetes veenulites vaskulaarsed adressiinid. Immuunvastuse etapid: 1. antigeeni töötlus ("protsessing") antigeeni esitava raku (APC) poolt a. APC- (antigen-presenting cell): i. dendriitrakk (epidermaalne Langerhansi rakk jt) kannab antigeeni  kudedest perifeersetesse lümfoidorganitesse (samal ajal toimub raku 
"küpsemine"). NB! Dendriitrakkudel (DC1 ja DC2) on keskne roll kogu 
immuunvastuse seadistamisel (st kas tekib eelistatult rakuline või 
antikehade poolt vahendatud immuunvastus) ii. makrofaag (sh. erinevates kudedes erinev nimi) iii. B-lümfotsüüt 2. antigeeni (õigemini: antigeense peptiidi) esitlus Th-rakule toimub läbi II klassi HLA (hiirel H-2) molekuli. Lisaks eksogeensele antigeeni "protsessingule" ja esitlusele (HLA
II   molekuli   kaudu   Th-le)   võib   toimuda   ka   endogeenne   antigeeni   "protsessing"   ja
esitlus   (HLA   I   molekuli   kaudu   Tc-le)   -   antigeenide   lõhustumine   proteasoomides,
peptiidide transport raku pinnale TAP1 ja TAP2 (transporters associated with antigen
processing) abil. Hiljuti avastati, et Tc-le võidakse antigeen esitleda nii HLA I kui ka
HLA II kaudu 3. Th aktiveerumine: Th-raku aktivatsiooniks on vaja kahte signaali: a. signaal MHC (HLA) ja TCR sideme kaudu
b. signaal CD80/CD86 ja CD28 (CTLA-4) sideme kaudu (või teiste  molekulpaaride kaudu) c. Teine  signaal  võib  toimuda ka CD40  ja  CD40L (B-raku  ja  T-raku   kontakti korral) või ICAM-1 (CD54) ja LFA-1 kaudu. APC ja Th raku vahelist kontakti ja
stimulatsioonisignaali tugevdavad samuti muud adhesioonimolekulid. Aktivatsiooni tulemus:  TCR+ / CD28+ Th raku aktiveerumine  TCR+ / CD28- Th anergia  TCR- / CD28+ efektita


CD40L geneetiline defekt - hüper-IgM sündroom - B-rakud stimuleeritud ilma Th 
vahenduseta. Aktivatsioonisignaalid kanduvad Th-raku sisemusse proteiini kinaaside (fyn, lck, ZAP-70) 
kaudu 27. Omandatud immuunsuse efektormehhanismid (mikroorganismi ja  antigeeni kahjutuks tegemise ja elimineerimise võimalikud mehhanismid). Eelmine küss? Erinevatel T rakkudel on erinevad signatuursed tsütokiinid. 
Th1 rakud toodavad IFN-γ, mis aktiveerib makrofaage ja IgG produktsiooni. 
Th2 rakud toodavad  IL-4, IL-5 ja IL-13, mis aktiveerivad nuumrakke, eosinofiile ja IgE
produktsiooni. Need on tähtsad helmintide vastases kaitses. Praegusel ajal kui parasiite
eriti pole, on nad allergia mediaatorid.
Th17 rakud toodavad IL-17A, IL-17F ja IL-22, mis aktiveerivad neutrofiile ja monotsüüte. Tsütotoksilise T raku toime  Vajalik TCR-MHC I peptiidi kompleks  LFA-1 ja ICAM-1 toetab (adhesioonimolekulid)  Moodustub sünaps ja CTL aktiveerub  Märklaudraku hävitamine – graanulite eksotsütoos o Perforiin aitab gransüümidel paremini rakku pääseda
o Saab   ka   tappa   Fas/Fas   L   vahendusel   –   FasL   CTL-il   interakteerub   Fasiga märklaudrakul.  Fs aktiveerib DISC kompleksi ja kaspaaside kaskaadi ⇒ rakusurm 28. Tsütokiinide iseloomustus ja toime põhimõtted. Tsütokiinide tähendus  loomuliku ja adaptiivse immuunsuse reaktsioonides, lümfotsüütide kasvu 
ning diferentseerumise kontrollis. Tsütokiinide iseloomustus ja toime põhimõtted. Tsütokiin on üldnimetus kõigile immuunsüsteemi rakkudevahelistele mediaatoritele, mis
tagavad   rakkudevahelise   kontakti   immuunreaktsiooni,   põletiku   ja   reparatsiooni   korral.
Tsütokiinid on väiksed, umbes 25 kDa glükoproteiinid, mida sekreteerivad keha mitmed
rakud   reeglina   vastusena   aktiveerivale   stiimulile.   Mõjutatavates   rakkudes   kutsuvad
tsütokiinid   spetsiifilise   retseptoriga  seostudes  esile  vastuseid.    Rakupinna  spetsiifiliste
kõrge   afiinsusega   retseptoritega   seostumise   tõttu   stimuleerivad   tsütokiinid   rakkude
diferentseerumist,   proliferatsiooni   ja   funktsionaalset   aktiivsust.  Tsütokiinid   võivad
toimida autokriinselt või parakriinselt; mõned tsütokiinid on ka endokriinseks toimimiseks
piisavalt stabiilsed.  Nad   esinevad   vabal   kujul,   rakumembraaniga   (retseptori   kaudu   ja   ilma)   või
valkkompleksidesse   (näiteks   autoantikehadega)   seotult.   Oluline   on   märkida,   et
tsütokiinide toime on lühiajaline ja piiratud: tsütokiinide preformeeritud molekulidena
ei säilitata, süntees toimub lühiajalise transkriptsiooni ja kiiresti hävitatava mRNA kaudu.
Erinevalt   hormoonidest   on   tsütokiinide   toime   lokaalne.   Neid   produtseerivad   eri   liiki
rakud,   kuid   kõige   sagedamini   leukotsüüdid.   Tsütokiinid   avaldavad   toimet   vastavate
rakuretseptoritega   seostudes,   kusjuures  ühel   rakuliigil   on   retseptorid   mitme   tsütokiini
jaoks.  Mis on tsütokiinide ülesanded? 1. Vereloome
2. Loomuliku ja omandatud immuunsuse aktivatsioon


3. Lümfotsüütide kasvu ja diferentseerumise kontroll immuunreaktsioonide korral a. T-helperite polarisatsioon  kalduvus teatud tüüpi immuunkaitse ja patoloogia eelsoodumusele 4. Mõju teiste kudede rakkudele (närvikude, endokriinsüsteem, haavad (TGF-β) Tsütokiinide toime üldpõhimõtted on:  Üks   tsütokiin,  mitu   märklaudrakku   ja   funktsiooni.   Tsütokiine   toodavad   nii
loomuliku kui ka adaptiivse immuunsuse rakud.  Nii lokaalne (auto- ja parakriinne – auto – tagasimõju teda tootnud rakule, parakriinne
– kutsub esile teiste tsütokiinide tootmist omakorda) kui süsteemne efekt  Erinevate tsütokiinide antagonistlik ja sünergistlik kaasmõju o Tsütokiinide   sünergistlik   toime   –   kaks   või   enam   tsütokiini   mõjuvad koos o Antagonistlik toime – vastupidine toime.  Tsütokiinid omavad toimet ka teiste organsüsteemide rakkudesse  Rakulised vastused tsütokiinidele on reeglina aeglased (tundides), kuna vastus eeldab
mRNA ja valgu sünteesimist. Tsütokiinide tähendus loomuliku ja adaptiivsetes immuunreaktsioonides. Kui   patogeen   suudab   läbida  epiteelibarjääri   ning   koes  paljunema   hakata,   tuntakse   ta
reeglina ära makrofaagide poolt. Teine tähtis fagotsütoosivõimeliste rakkude perekond
on   neutrofiilid   (või   polümorfonukleaarsed   neutrofiilsed   leukotsüüdid),   mida   leidub
rohkesti   veres,   kuid   normis   kudedes   mitte.   Mõlemad   fagotsütoosivõimeliste   rakkude
grupid mängivad võtmerolli loomuliku immuunsuse reaktsioonides. Esmalt   tunneb   makrofaag   mikroorganismi   ära   oma   pinnaretseptoritega,   mis   on
võimelised eristama oma pinnamolekule võõrast. Need retseptorid on mannoosiretseptor
(ainult   makrofaagidel),   scavenger-retseptor,   mis   seostub   lipoteihhoidhappele,   CD14
lipopolüsahhariidiga   seostumiseks.   Mikroorganismi   seostumisel   makrofaagidega
hakkavad MF vabastama tsütokiine, tekitamaks koes põletikuseisundit ning meelitamaks
infektsioonikoldesse neutrofiile ja plasmavalke. Arvatakse, et mikroorganism indutseerib
tsütokiinide-kemokiinide   sekretsiooni   retseptorite   kaudu,   millele   ta   seostub.
Lisaks   on   retseptoritel   veel   roll,   indutseerimaks  kostimulatoorsete  molekulide
ekspressiooni makrofaagidel ja dendriitrakkudel – antigeeni esitlevatel rakkudel on nii
võimalus initsieerida adaptiivse immuunsuse reaktsioone. Põletik.  Põletikul on infektsioonivastases võitluses kolm üliolulist rolli:  (a)   tuua   kohale   uusi   efektormolekule   ja   –rakke,   võimendamaks   sisse   tungivate
mikroorganismide tapmist;  (b) luua füüsiline barjäär mikrovaskulaarse koagulatsiooni näol, takistamaks infektsiooni
levikut vereringesse;  (c) edendada kahjustatud koe parandamist (täiesti mitteimmunoloogiline nähtus).  Põletiku   korral   tekib   kudedes   esmalt   suurenenud,   kuid   samas   aeglustunud   lokaalne
verevoolutus   veresoone   diameetri   tõusu   kaudu   (milles   punasus   ja   temperatuuritõus).
Teiseks hakkavad endoteelirakud ekspresseerima adhesioonimolekule, mis soodustavad
ringlevate leukotsüütide seostumist. Need kaks efekti kokku võimaldavad leukotsüütide
ekstravasatsiooni.   Loetletud   muutusi   põhjustavad   aktiveeritud   makrofaagide   toodetud
tsüto- ja kemokiinid.


Tsütokiinide tähendus lümfotsüütide kasvu ning diferentseerumise kontrollis. Varaseimad lümfotsüütide prekursorrakud ekspresseerivad pinnal IL-7 retseptorit, mis
on   hädavajalik   T-rakkude   kasvuks   ja   ellujäämiseks   inimesel   ja   hiirel,   B-rakkude
säilimiseks hiirel. Lümfotsüütide   arengut   ja   organiseerumist   perifeerses   lümfoidkoes   kontrollivad   TNF
perekonna   molekulid.   B-   ja   T-rakkudel   on   erisugused   retseptorite   komplektid,   mis
reageerivad   kemokiinidele,   mille   sekretsioon   T-   ja   B-tsoonis   on   erinev.   Lisaks   sõltub
lümfisõlmede areng  TNF-perekonna  molekulide ekspressioonist.   B- ja  T-rakkude täpne
lokalisatsioon (homing) perifeerses lümfoidkoes sõltub strooma- ja luuüdist pärit rakkude
toodetud   kemokiinidest.   Vastselt   perifeeriasse   emigreerunud   lümfotsüüdid   peavad
läbima   perifeerse   tolerantsuse   mehhanismid,   elimineerimaks   (inaktiveerimaks)
autoreaktiivseid   rakke   nende   autoantigeenide   suhtes,   mida   tsentraalselt   ei
ekspresseeritud.   Perifeersete   tolerantsusmehhanismide   seas   on   ka   tsütokiinidest
sõltuvad regulatsioonimehhanismid. Dendriitrakud   võivad   perifeersetes   kudedes   üsna   kaua   oma   tähetundi   oodata.
Infektsiooni ilmnemisel stimuleeritakse nende migratsiooni kohalikku lümfoidkoesse, kus
nad   enam   ei   suuda   antigeeni   fagotsüteerida,   küll   aga   ekspresseerivad   suurt   hulka
pikaealisi MHC I ja II klassi molekule, mis võimaldavad patogeenide proteiini esitleda.
Pärast antigeeni haaramist toimuvaks küpsemiseks ja migratsiooniks annavad signaale
tsütokiinid   (või   otsene   kontakt   patogeeni   pinnaga).  Küpsed   dendriitrakud
sekreteerivad naiivseid T-rakke meelitavat kemokiini DC-CK (CCL18), mis esineb ainult
lümfoidkoe dendriitrakkudel. Hematopoietiinide   perekonda   kuuluvad   kõik   järgmised  IL-märgistatud   tsütokiinid.
Ülipüüdlikele päheõppimiseks, ülejäänud võiksid ehk IL-2 ja IL-7 teada ja on rohkem
kui küll. IL-2 on tähtsaim T-rakkude proliferatsiooni mõjutav tsütokiin, nimetatakse ka T-
raku kasvufaktoriks. IL-2 indutseerib T-rakkude prolifereerumist, teda toodab aktiveeritud
T-rakk.  IL-1 – aktiveerib T-rakke  IL-2 – stimuleerib antigeenide poolt aktiveeritud T- ja B-rakkude proliferatsiooni   IL-4-6 funktsioonide hulgas on B-rakkude aktiveerimine.   IL-4: Th0  Th2  IL-6 toimib T- ja B-rakkude kasvule ja diferentseerumisele.   IL-7 funktsioon on pre-T- ja pre-B-rakkude kasvu mõjutamine.  IL-9 stimuleerib TH2.   IL-12 (MF) – Th0  Th1  IL-13 aktiveerib B-rakkude kasvu ja diferentseerumist, samas TH1 rakkude tootmist
pärssides.   IL-21 indutseerib B, T ja NK-rakkude proliferatsiooni.


 INF-γ – aktiveerib makrofaage  IL-3, IL-7 ja GM-CSF – stimuleerivad hematopoeesi. Mälurakkude säilimist ja funktsioneerimist kontrollivad mitmed tsütokiinid, peamiselt IL-7
ja/või IL-15, kombinatsioonis T-raku retseptori signaalidega.  TNF-perekonda   kuuluvatest   tsütokiinidest   aktiveerivad   CD40   ligandid   B-rakke,   CD27
ligand stimuleerib T-rakkude ja CD30 ligand T- ja B-rakkude proliferatsiooni, APRIL, BlyS
B-rakkude proliferatsiooni. TH1 ja TH2 inhibeerivad teineteist vastastikku IFNγ, IL-4, ja IL-10-ga. IFNγ toodavad TH1-
(Tc-rakud, NK-rakud), IL-4 TH2-rakud (nuumrakud) ja IL-10 TH2-rakud (makrofaagid). TH1
sekreteerib   makrofaagide   aktiveerimiseks   IFNγ   ning   TNFβ.   Nimetatud   tsütokiinid
toimivad ka B-rakke inhibeerivalt. TH2 sekreteerib B-rakkude aktiveerimiseks IL-4 ja IL-6 ning makrofaagide aktivatsiooni
vältimiseks, TH1 aktiveerimiseks IL-10. 29. Tsütokiinide määramise põhilised in vitro meetodid. CD4+ T-rakkude funktsioon hõlmab reeglina antigeeni kandvate rakkude aktiveerimist,
mitte   aga   tapmist.   CD4   T-rakkude   aktiveerivat   toimet   B-rakkudele   ja   makrofaagidele
vahendavad   enamasti   mittespetsiifilised   vahendajavalgud   tsütokiinid,   mida   T-rakk
vabastab   vastusena   antigeeni   äratundmisele.   Seega   hinnatakse   CD4   rakkude
funktsioonivõimet   reeglina  sekreteeritud   tsütokiinide   hulga   ja   tüübi   järgi.
Tsütokiine saab määrata nende aktiivsuse järgi bioloogilistes rakukasvu analüüsides,
kus nad toimivad kas kasvufaktorite või –inhibiitoritena. Spetsiifilisem   on  ELISA   modifikatsioon   sandwich   ELISA,   milles   tsütokiini
iseloomustatakse tema võime kaudu siduda kaht erinevat monoklonaalset antikeha, mis
tsütokiini erinevate epitoopidega seostuvad. Tsütokiin-spetsiifiline antikeha on kinnitatud
plastikplaadile, sellega seostub tsütokiin, millega omakorda seostub teine antikeha. T-raku vastuste uurimiseks  on kasutusel ka  ELISA modifikatsioon – ELISPOT. T-
raku   populatsioone   stimuleeritakse   meid   huvitava   antigeeniga   ning   asetatakse   siis
tsütokiinidele   vastavate   antikehadega   kaetud   plastikplaadile.   Kui   aktiveeritud   T-rakk
tsütokiini sekreteerib, seotakse ta plaadile kinnitatud antikeha külge. Pärast teatud aega
eemaldatakse   rakud   plaadilt,   lisatakse   teine   ports   tsütokiin-spetsiifilisi   ensüüm-
märgistatud   antikehi,   paljastamaks   tsütokiinide   ringe   plaadil   iga   aktiveeritud   T-raku
positsiooni ümber. Seejärel loetakse täpid (ringid) kokku; teades algset T-rakkude arvu,


saab   arvutada   antud   tsütokiini   sekreteerivate   T-rakkude   sageduse.   ELISPOT-i   saab
kasutada   ka   spetsiifiliste   antikehade   sekretsiooni   määramiseks   B-rakkude   poolt,
kasutades antigeen-kaetud pindu ja anti-immunoglobuliine. Sandwich ELISA ja ELISPOT väldivad tsütokiinide bioanalüüsimise suurimat probleemi –
erinevate tsütokiinide võimet analüüsis sama reaktsiooni esile kutsuda. Teatud   tsütokiini   tootvaid   rakke   on   võimalik   tuvastada   ka  rakkude fluorestsentsmärgistamisel   anti-tsütokiinse   monoklonaalse   antikehaga.
Märgistatud   rakud   eristatakse   fluorestsents-aktiveeritud  rakusorteriga   (FACS,
fluorescence-activated cell sorter; rakkude jagamise võimega voolutsütomeeter). Tsütokiinide tootmist on võimalik määrata ka tsütokiinide mRNA olemasolu ja hulga
järgi  aktiveeritud T-rakkudes. mRNA-d saab määrata üksikute rakkude puhul  in situ
hübridisatsiooniga,   rakupopulatsioonides   pöördtranskriptaasi   polümeraasi ahelreaktsioonil   (RT-PCR).   RT-PCR-il   isoleeritakse   rakust   mRNA,   mille   baasil
sünteesitakse   pöördtranskriptaasi   abil   cDNA.   Soovitud   DNA-lõiku   paljundatakse   PCR-il,
kasutades   järjestus-spetsiifilisi   praimereid.   Reaktsiooni   saadusi   geelelektroforeesil
lahutades   saadakse   spetsiifilise   kujuga   bändid.   Amplifitseerunud   DNA-järjestuse   hulk
vastab tema esindatusele mRNA-s: aktiivselt teatud tsütokiini tootvates T-rakkudes on
hulgaliselt   konkreetset   mRNA-d,   seega   ka   vastavalt   suur   hulk   DNA-d   RT-PCR-il.
Tsütokiini-mRNA taseme hindamiseks algses koes võrreldakse saadud tulemust RT-PCR-il
saadud kõigis rakkudes ekspresseeritud housekeeping-geenide mRNA hulgaga. Tsütokiinide tootmise määramise probleem ühe raku tasandil seisneb selles, et T-rakud
eritavad tsütokiini ümbritsevasse ainesse ning igasugune kontakt teda tootnud rakuga
kaob.   Üksikute   rakkude   toodetud   tsütokiinide   määramiseks   on   kaks   meetodit:
rakusisene   tsütokiinide   märkimine   (intracellular   cytokine   staining)   ja
tsütokiinide vangistamine (cytokine capture).  Rakusisene   tsütokiinide   märkimine   on   meetod,   mis   põhineb   valkude   rakust
väljutamist   pärssivate   metaboolsete   mürkide   kasutamisel.   Tulemusena   kuhjub
tsütokiin   endoplasmaatilisse   retiikulumi,   vesiikulivõrgustikku.   Kui   järgnevalt   rakud
fikseerida,   kindlustamaks   valkude   säilumine   järgneval   töötlemisel,   ning   pehmete
detergentidega antikehadele läbitavaks muuta, saavad antikehad võimaluse tungida
rakusiseste ruumideni (kompartmentideni) ning ära tuntu märgistada. Antikehad on
eelnevalt fluorokroom-märgistatud. T-rakke samaaegselt teiste märgistega märkides,
saab   näiteks   leida   IL-10   tootvate   CD25+   CD4   T-rakkude   sageduse.   Meetodi
puuduseks on see, et uuritavad rakud tapetakse.  Tsütokiinide vangistamine on meetod, mis kasutab hübriidantikehi, milles on seotud
kaks   erinevat   kergete   ja   raskete   ahelate   paari   erinevatest   antikehadest.   Saadud
antikehal  on seega  kaks antigeeni siduvat  saiti  erinevate  ligandide  jaoks.  Selliseid
bispetsiifilisi antikehi kasutatakse tsütokiinide tootmise määramiseks: üks antigeeni
siduv sait seostub spetsiifilise T-raku pinnamarkeriga, teine uuritava tsütokiiniga. Kui
rakk   antud   tsütokiini   sekreteerib,   haarab   antikeha   selle   enda   külge   enne,   kui   see
jõuab   raku   pinnalt   eemale   difundeeruda.   Detekteerimiseks   lisatakse   fluorokroom-
märgistatud teine, tsütokiinspetsiifiline antikeha; märgistatud rakke võib siis eristada
näiteks voolutsütomeetriaga. Meetodi eelis eelmisega võrreldes on see, et kasutada
saab elavaid rakke. 30. Interferoonide (I, II, III klass) iseloomustus ja nende tähendus erinevate  immunopatoloogiliste protsesside korral. Interferoonid   on   eriti   tähtsad   tsütokiinid,   mis   limiteerivad   teatud   viirusinfektsioonide
levikut inimorganismis.


Tüüp   I:  Üks   interferoonide   grupp   (IFN-α   ja   IFN-β)   sekreteeritakse   viirus-infitseeritud
rakkude   poolt.   See   interferoonide   rühm   on   loomuliku   immuunsuse   osa.   Sekretsiooni
keskne stimulaator on dsRNA (kaheahelaline RNA,  mis on viiruse genoomne või tekib
infektsioonitsükli käigus).  IFN-α on kodeeritud 20-st geenist koosneva geenide perekonna poolt, mis asub 9.
kromosoomis. Molekul on monomeerne ja koosneb 166-st aminohappejäägist. Selle
molekuli retseptoriteks on CD 118 ja IFNAR-2. IFN-α produtseerivad leukotsüüdid ja
dendriitraud.  IFN-β   on   kodeeritud   ainukese   geeni   poolt   9.   kromosoomis.   Molekul   on   samuti
monomeerne ja koosneb 166-st aminohappejäägist. Selle molekuli retseptoriteks on
CD118 ja IFNAR-2. IFN-β produtseerivad fibroblastid. Tüüp II:  IFN-γ   e   „immuuninterferoon“   –   sekreteeritakse   makrofaagide,   NK   rakkude   ja
lümfotsüütide   poolt,   mitte   ainult   viirusinfektsioonide   korral.   Ta   on   adaptiivse
immuunsuse osa. Funktsioonid. IFN-α/β   produktsioon   aktiveerib   viirusvastaseid   mehhanisme   kõrvalolevates   rakkudes.
Interferoonid aktiveerivad hulk geene, millest 2 on viirusvastase aktiivsusega: 1) Geen, mis kodeerib proteiini kinaasi, mis inhibeerib eIF-2 fosforüülimist. See eIF-2 on valgu   translatsiooni   initsiatsiooni   faktor,   st   selle   mehhanismiga   pärsitakse
valgutranslatsiooni; 2) Geen,   mis   kodeerib   2’,5’-oligoadenülaadi   süntetaasi,   mis   aktiveerib   latentset endonukleaasi, mis omakorda degradeerib RNA-d. IFN-γ ja IFN-α/β stimuleerivad MHC I ja II klassi molekulide suurenenud produktsiooni ning
mõlemad need interferoonid on võimelised aktiveerima makrofaage ja NK rakke. IFN-γ’l ei ole mitte ainult viirusinfektsioonide vastase immuunsuse roll, tal on ka hulk teisi
funktsioone. Nimelt:  Indutseerib   (koos   TNF-α   ja   IL-1ga)   põletikuregioonides   mõningaid   endoteeli
adhesioonimolekule, nimelt ICAM-1 ja VCAM-1.  Põletiku   regioonis   võivad   lümfotsüüdid   moduleerida   hilisemat   lümfotsüütide
migratsiooni   vabastades   kemokiine   ja   inflammatoorseid/põletiku   tsütokiine,   just
IFN-γ’t.  Naiivsed   CD4+   T-rakud,   mis   on   aktiveeritud   IL-12   ja   IFN-γ   juuresolekul,   on
sunnitud diferentseeruma Th1 rakkudeks.  IFN-γ   manustamine   koos   antigeeniga   suurendab   antikehade   afiinsust
antigeenidele.  NK rakud vabastades IFN-γ’t aktiveerivad makrofaage.  IFN-γ,   mis   on   produtseeritud   Th1   rakkude   poolt,   inhibeerib   Th2   rakkude
proliferatsiooni ja kutsub esile makrofaagide aktivatsiooni. Tüüp III - IFN-λ1, IFN-λ2, IFN-λ3, IFN-λ4 31. Vereloome kasvufaktorid, hematopoeesi stimuleerivad tsütokiinid ja  nende tähendus lümfotsüütide arengus. Tsütokiinid üldjuhul stimuleerivad hematopoeetilistesse rakuliinidesse kuuluvate rakkude
proliferatsiooni   ja   diferentseerumist   või   osalevad   organismi   immuun-   ja   põletikulise
vastuse tekkega seotud mehhanismides. Hematopoeesi mõjutavad tsütokiinid on näiteks
erütropoietiin (EPO), mis stimuleerib punaste vereliblede teket, trombopoietiin, mis 20
stimuleerib   megakarüotsüütide   rakuliinidesse   kuuluvate   rakkude   teket,   ja


granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF), mis stimuleerib neutrofiilide teket.
Need tsütokiinid on kasulikud vereliblede normaalse taseme taastamisel patsientidel, kes
põevad aneemiat, trombotsütopeeniat ja neutropeeniat või kes saavad vähktõve vastast
keemiaravi.  Kasvufaktorid: CSF-id – colony stimulating factors  Nim   kolooniaid   stimuleerivateks   faktoriteks   (CSF).   Granulotsüütide   (G-CSF),
monotsüütide   (M-CSF),   granulotsüütide-monotsüütide   (GM-CSF)   kasvufaktorit
toodavad   immuunvastuse   käigus  aktiveeritud   T-rakud,   makrofaagid, endoteelirakud ja lüüdi stroomarakud. Nende toimel suureneb immuunrakkude
produktsioon   lüüdis,   lisaks   kiirendab   lüüdi   rakkude   diferentseerumist
dendriitrakkudeks ja monotsüütideks. Põletikukoldes toodetud G-CSF stimuleerib
rakkude väljapaiskamist lüüdist.  Veel kasvufaktorid EPO   (erütrotsüüt), TPO (trombotsüüt), G-CSF (neutrofiil), IL-5
(eosinofiil), tüvirakk + SCF → pluripotentne tüvirakk + IL-7 → (lümfoidne tüvirakk +
IL-15 (NK)/ IL-7+ IL-4 (B rakk)/ IL-7 + IL-2 (T rakk) IL-7:   stimuleerib   lümgotsütaarse   ellasraku   elulemust   ja   paljunemist.   Toodavad   lüüdi
stroomarakud.
IL-3: universaalne CSF paljudele rakkudele. 32. Tsütokiinide retseptorid ja signaalrajad. Erinevate  tsütokiinide  retseptorid on  struktuurilt üsna  varieeruvad, kuid  peaaegu  kõik
kuuluvad   ühte  viiest   retseptorite
perekonnast:  Kõik   tsütokiini   retseptorid
koosnevad   vähemalt   ühest
transmembraansest valgust, mille
rakuväline   osa   seondub tsütokiiniga   ja   rakusisene   osa
algatab signaaliraja.  Immunoglobuliini
superperekonna
retseptorid (IL-1 perekond) o IL-1, IL-18
o M-CSF
o C-Kit  Tüüp   I   tsütokiini   retseptorid  (   ehk   hematopoietiini   retseptorid)   –   JAK-STAT
signaalirada o IL-2, IL-4, IL-9, IL-15, IL-21
o IL-6, IL-7, 
o IL-3, IL-5, 
o IL-11, IL-12, IL-13
o GM-CSF, G-CSF  Tüüp II tsütokiini retseptorite perekond (ehk interferooni retseptorid) – JAK-STAT
signaalirada o IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-22  TNF retseptorite perekond – NF-κBB signaalirada o TNF-α, TNF-β, 
o CD40, FasL,
o BAFF, jne


 Kemokiini retseptorid – G valgu vahendatud o IL-8, 
o CCR1, CXCR4 Enamus tsütokiini retseptoritest kuulub klassi I või II. Paljud   tsütokiin-seonduvad   retseptorid,   mis   esinevad   immuun-   ja   hematopoeetilistes
süsteemides,   kuuluvad  klass   I  tsütokiini   retseptorite   hulka.   Nendel   retseptoritel   on
konserveerunud   aminohappelised   järjestused,   mis   koosnevad  neljast   tsüsteiinist
(CCCC)  ja   konserveerunud   järjestusest   trüptofaan-seriin-(juhuslik   aminohape)-
trüptofaan-seriin (WSXWS), kus X on mittekonserveerunud aminohape. Klass II tsütokiinide retseptoritel on konserveerunud CCCC järjestused, kuid WSXWS
järjestused puuduvad. Signaalrajad Algavad   –   ligand-retseptori   seondumise   järgse   retseptori   klasterdumisega,   (mitu
retseptori molekuli liiguvad lähemale) JAK-STAT NF-κBB


G-valk vahendatud (MAP kinaas) RAS/RAC/CDC42/RHO    MAPKKK (MAP  kinaaside kinaaside kinaas)    MAPKK
(MAP kinaasi kinaas)  MAP kinaas  transkriptsioonifaktorid (nt AP-1) 33. Tähtsamate loomulikku immuunsust mõjutavate tsütokiinide toimerajad. Cytokine Principal Cell Source Principal Cellular Targets and Biologic Effects Tumor 
necrosis 
factor (TNF)
(α,β) Macrophages, T cells Endothelial cells: activation (inflammation,  coagulation) Neutrophils: activation 
Hypothalamus: fever 
Liver: synthesis of acute-phase proteins 
Muscle, fat: catabolism (cachexia) 
Many cell types: apoptosis Interleukin-
1 (IL-1) Macrophages, 
endothelial cells, some
epithelial cells Endothelial cells: activation (inflammation, 
coagulation) Hypothalamus: fever Liver: 
synthesis of acute-phase proteins Chemokine
s (see Table
3-2) Macrophages, 
endothelial cells, T 
cells, fibroblasts, 
platelets Leukocytes: chemotaxis, activation; migration 
into tissues Interleukin-
12 (IL-12) Macrophages, 
dendritic cells T cells: differentiation NK cells and T cells: IFN-
y synthesis, increased cytotoxic activity Type I 
interferons 
(IFN-o., IFN-
ß) IFN-o: macrophages 
IFN-B: fibroblasts All cells: antiviral state, increased class I MHC 
expression NK cells: activation Interleukin-
10 (IL-10) Macrophages, T cells 
(mainly regulatory T 
cells) Macrophages, dendritic cells: inhibition of IL-
12 production and expression of costimulators
and class II MHC molecules Interleukin- Macrophages,  Liver: synthesis of acute-phase proteins B 


6 (IL-6) endothelial cells, T 
cells cells: proliferation of antibody-producing cells Interleukin-
15 (IL-15) Macrophages, others NK cells: proliferation T cells: proliferation  (memory CD8' cells) Interleukin-
18 (IL-18) Macrophages NK cells and T cells: IFN-y synthesis Interleukin-
23 (IL-23) Macrophages and 
dendritic cells T cells: maintenance of IL-17-producing T cells Interleukin-
27 (IL-27) Macrophages and 
dendritic cells T cells: Tw1 differentiation; inhibition of Tw1 
cells NK cells: IFN-y synthesis 34. Tähtsamate omandatud immuunsust mõjutavad tsütokiinide toimerajad. Tähtsamad tsütokiinid omandatud immuunsuses: 1. IL-2 – toodavad T rakud – kasvufaktor T-rakkudele – põhjustab T rakkude klonaalset ekspansiooni   pärast   antigeeni   äratundmist,   samuti   stimuleerib   B   rakkude
proliferatsiooni ning aktiveerib NK rakke ja monotsüüte. 2. IL-4 – peamiselt toodavad seda Th2 rakud – stimuleerib B rakkude proliferatsiooni ja diferentseerumist,   indutseerib   B   rakke   tootma   IgE,   tõstab   MHC   II   ekspressiooni
professionaalsetel APCdel. a. IL-4 on vajalik IgE produktsiooniks 3. IL-5  –  peamiselt toodavad  seda  Th2  rakud  –  stimuleerib  B  rakkude  ja  eosinofiilide proliferatsiooni, samuti aktiveerib eosinofiile. i. Vajalik L-5 eosinofiilide aktivatsiooniks – eosinofiilid tunnevad ära IgE-ga kaetud parasiidid. 4. IL-10   –   toodavad   makrofaagid   ja   T   rakud   –   inhibeerib   aktiveeritud   makrofaage   ja dendriitrakke; IL-12, MHC II ja kostimulaatorite inhibitsioon 5. TGF-β   –   toodavad   antigeeniga   stimuleeritud   T   rakud   –  inhibeerib  T   rakkude proliferatsiooni   ja  diferentseerumist  ja  makrofaagide  aktiveerumist,   stimuleerib   IgA
tootmist a. Tregide ja Th17 diferentseerumine 6. IFN-γ   –   toodavad   efektor   T   rakud   ja   NK   rakud   –   stimuleerib   TNF-α   ja   IL-12 produktsiooni – TAGASISIDE MEHHANISM a. Aktiveerib makrofaage, B rakkude klassivahetus, Th1 diferentseerumine, MHC I ja II ekspressiooni tõstmine, antigeeni esitlemine T rakkudele ↗ 35. Kemokiinide ja nende retseptorite üldine iseloomustus, tähendus  rakuliste immuunreaktsioonide kujunemises. Kemokiinid   on   tsütokiinide   perekond,   mis   stimuleerivad   immuunrakkude   liikumist   ja
reguleerivad   leukotsüütide   migratsiooni   verest   kudedesse.   („Chemotactic   cytokine“).
Võtmereaktsioon   rakkude   migratsioonis   on  rakkude   kinnitumine  (sulandamine,
adhesioon)   põletikus   oleva   koe   veresoonte   endoteelile.   See   toimub   tänu   erilistele
molekulidele leukotsüütide pinnal ja aktiveeritud endoteliaalsete rakkude vastastikulisele
mõjule. Koe sisse tungides migreeruvad rakud põletiku piirkonda, mis omakorda toimub
tänu sihipärasele keemilisele külgetõmbele – kemotaksisele.  Kemoatraktantsus  tähendab,   et   nad   indutseerivad   kemotaksist   sellesse   piirkonda
(mida rohkem neid molekule on, seda rohkem leukotsüüte sinna külge tõmmatakse). Nad
määravad   ära,   milline   rakk  kinnitub   endoteelile  ja   läbib   selle   ning  kuhu   ta   koes
liigub.   Mõned   kemokiinid   ainult   aktiveerivad   rakke,   teised   omavad  kemotaktilist
iseloomu, kolmandad aga omavad mõlemat funktsiooni. 


Kemokiinid,   mis   on   vabastatud   fagotsüütide   ja   dendriit-rakkude   poolt   ja   on
ekspresseritud   endoteeli   pinnal,   meelitavad   rakke  verest   põletiku   piirkondadesse
(recruitment).   Nad   võivad   olla   vabastatud   paljude   raku-   tüüpide   poolt.   Mõned
kemokiinid   osalevad   lümfotsüütide   arengus   ja  migratsioonis   ning   angiogeneesis  (uute
veresoonte   kasv).  Erinevad   kemokiini   retseptorite   kombinatsioonid,   mis
leukotsüütide pinnal ekspresseeruvad, võimaldavad kindlaid migratsiooniteid
rakkudele Kemokiinil on kaks sidumiskohta: spetsiaalne sidumiskoht kemokiini retseptori tarvis ning
kinnitumaks endoteelile (suhkruahelate kaudu). Kemokiinid jagunevad nelja perekonda
vastavalt konserveerunud tsüsteiini (C) jäägile:   CC  o CCL4 (T rakud)
o CCL2,3,5,7,8,12,13,15 – leukotsüüdi
o CCR7   T   rakkudel   (nii   h   kui   ctl)   kutsub lümfisõlme   CXC  o Neutrofiilid, efektor T rakud  XC – XCL1 – T rakud, NK rakud  CX3C (=CXXXC) - mixed * X on aminohape (tavaliselt tripeptiid).  Aminohappeline   järjestus   seab   kõik   kemokiinid   sugulusse.   Erinevad   perekonnad
interakteeruvad erinevate retseptoritega, seega on ka nende toime spesiifiline. Nende
perekondadele   vastavad   retseptorid:   CCR   1-9,   CXCR   1-6   jne.  Kemokiini   retseptor
paikneb   leukotsüütide   pinnal.   Kõikide   nende   retseptorid   on   integraalsed
(trans)membraansed proteiinid, mis koosnevad seitsmest membraani läbivast heeliksist
(segmentidest).  Kemokiinid võivad olla produtseeritud vastuseks bakteriaalsetele produktidele, viirustele
ja agentidele, mis põhjustavad füüsilist kahjustust.  *  Neutrofiile meelitavad: kemokiinid, komplemendi fragmendid, bakteriaalsed peptiidid.
Need on esimesed rakud, mis jõuavad põletiku piirkonda ning suurtes kogustes.  36. Põletikureaktsioone stimuleerivad ja pidurdavad tsütokiinid. Stimuleerivad:  TNF-α   –   aktiveerib   endoteeli,   neutrofiile   ja  põhjustab   palavikku   ning   akuutse   faasi
valkude tootmist.  IL-1 – aktiveerib endoteeli ja põhjustab palavikku ning akuutse faasi valkude tootmist  IL-12 – aktiveerib T rakke diferentseeruma Th1 suunas ning NK rakke, sellega toimub
tagasiside mehhanism  IFN-α ja IFN-β – paneb lähedal olevaid rakke tootma antiviraalseid valke ja MHC I,
aktiveerib NK rakke  IL-6 – soodustab B rakkude prolifereerumist  IL-15 – soodustab NK rakkude proliferatsiooni  IL-18 – T rakke tootma IFN γt  IL-23 – aitab IL-17 tootvaid T rakke  IL-8 – kemokiin, mis kutsub kohale neutrofiilid  IL-2 – kasvufaktor T-rakkudele – põhjustab T rakkude klonaalset ekspansiooni pärast
antigeeni äratundmist, samuti stimuleerib B rakkude proliferatsiooni ning aktiveerib
NK rakke ja monotsüüte.  IL-4 – peamiselt toodavad seda Th2 rakud – stimuleerib B rakkude proliferatsiooni ja
diferentseerumist,   indutseerib   B   rakke   tootma   IgE,   tõstab   MHC   II   ekspressiooni
professionaalsetel APCdel.


 IL-5  –  peamiselt toodavad  seda  Th2  rakud  –  stimuleerib  B  rakkude  ja  eosinofiilide
proliferatsiooni, samuti aktiveerib eosinofiile. o IL-4   on   vajalik   IgE   produktsiooniks   ja   IL-5   eosinofiilide   aktivatsiooniks   – eosinofiilid tunnevad ära IgE-ga kaetud parasiidid.  IFN-γ   –   toodavad   efektor   T   rakud   ja   NK   rakud   –   stimuleerib   TNF-α   ja   IL-12
produktsiooni – TAGASISIDE MEHHANISM Pidurdavad:  IL-10 – inhibeerib IL-12 produtseerimist  TGF-β     –   toodavad   antigeeniga   stimuleeritud   T   rakud   –   inhibeerib   T   rakkude
proliferatsiooni ja diferentseerumist ja makrofaagide aktiveerumist  IL-1RA – IL-1 tsütokiini retseptori antagonist 37. Makrofaagide iseloomustus. Makrofaagid on valged vererakud, mis tekivad monotsüütide diferentseerumisel. Nad on
kõige   efektiivsemad   ja   suuremad   fagotsüüdid.   Kõrvaldavad   näiteks   paranevast   koest
surnud rakkude jäänused, mikroobid, kasvajarakud jt. Samuti on neil oluline roll teiste
immuunsüsteemi rakkude stimulatsioonil patogeenide vastu.  Makrofaag esitab peptiide
(APC). Tekib monotsüütidest. Kudedes alles muutuvad makrofaagideks. Makrofaagid jagunevad M1 ja M2 tüüpideks.  M1   on   esialgses   koekahjustuses   väga   olulised.   M1   makrofaagidele   on   iseloomulikud
põletiku   näitajad:   olulised   Th1   tekkeks.   M1   on   kasvajavastase   toimega,   inhibeerivad
kasvajate   edasist   kasvamist,   koekahjustus,   proinflammatoorne,   patogeeni   tappev.
Toodab ROS-e, NO, lüsosüüme. Põletiku rajas toodab IL-1, IL-12, IL-23, kemokiine. M2 tüüpi (alternatiivselt aktiveeritud makrofaag) soodustavad kasvajate arenemist, nad
on   anti   inflammatoorsed,   haava   paranemises,   kõrge   fagotsütoos.   Nad   tüüpiliselt
osalevad koe kahjustuse parandamises. Olulisel määral toetavad uute veresoonte teket.
Töötavad   immuunvastusele   vastu   tasakesi.   Olulised   on   paranemisfaasis.   Kasvajad
kavalal   moel   muudavad   makrofaagi   eellased   M2   tüüpi   makrofaagideks.   Kasvajad   on
üleparanejad. Toodab IL-10, TGF-β. Th1   rakud   vastutavad   makrofaagide   poolt   fagotsüteeritavate   rakusiseste   bakterite
hävitamise   eest.   Toodetud   IFN   γ   stimuleerib   ka   komplemendi   seondumist,   mis   aitab
kaasa fagotsütoosile. Lisaks stimuleerivad LT ja TNF α neutrofiilide aktivatsiooni. Makrofaagi aktivatsioon: Kohtumine koes T rakuga (nii Th1 CD4+ kui ka CD8+) muudab
verest   sinna   liikunud  monotsüüdi   makrofaagiks.   Toimub   oluline   muutus   raku
fenotüübis, mille tagajärjel on makrofaagil võime hävitada mikroobe. Lisaks aktiveerivad
TLR-id   makrofaagi.   Makrofaagi   aktivatsioon   toimub  CD40-CD40L   ning  IFNγ
vahendusel.   Toimub  TNF-R  kaudu   vahendatav   NF-kappaB   ja   SAPK   signaalraja
aktivatsioon.   Makrofaagi   aktiveerib  ka  LPS.   Edasises  aktivatsioonis  osalevad   STAT1  ja
IRF1. Vabade hapniku radikaalide abil ja lämmastikoksiidide abil hävitavad baktereid ja
esitavad seda siis T-rakkudele.  38. Dendriitrakkude iseloomustus. Dendriitrakkude roll adaptiivsetes  immuunreaktsioonides. Antigeeni töötlus antigeeni esitavas rakus. Dendriitrakud on kõige tähtsamad antigeeni esitajad – ka professionaalsed ja
kandjad   perifeersetesse   lümfoid-organitesse   (samal   ajal   toimub   raku
“küpsemine”).  Ühendavad  adaptiivse  ja  loomuliku immuunsuse.  Neil  on   pikad
dendriidid – nagu kombitsad ja sensorid, millega korjavad antigeene üles. Fagotsüütilised
omadused. Elavad lümfoidkoes, limaskesta epiteelis, organite parenhüümis. Müeloidset
päritolu. Sekreteerivad tsütokiine. Nad patrullivad, ja viivad lümfisõlmedesse antigeene
esitlemiseks. CCR7 T rakkudel kutsub neid sinna. DC-del vastavalt CCL21 kemokiin.


 Konventsionaalne DC – vastavad mikroobidele minnes lümfisõlmedesse  esitavad T
rakkudele nende antigeene.  Plasmatsütoidsed DC-d vastavad vara viiruslikule infektsioonile. T-rakkude   aktivatsiooniks   on   vaja   APC-sid   (peamised   on   kudedest   lümfisõlmidesse
liikunud DC). DC esitavad antigeeni naiivsetele T-rakkudele MHC I/II kompleksis – kuna
on professionaalsed, on neil mõlemad. DC epiteliaalsetes ja teistes kudedes (+põrnas ja
veres) ebaküpsed, selles staadiumis nad fagotsüteerivad ja töötlevad antigeeni. Samal
ajal patogeene äratundvate retseptorite (nt TLR) seondumine    signaal küpsemiseks,
lümfisõlmidesse  liikumiseks ja suureneb võime antigeeni esitada, kostimulatoorse B7
ekspressioon. DC on võimelised ka presenteerima CD8+ väliseid antigeene koos MHC I
(cross-presentation). Dendriitrakkudel on ka ohuretseptorid pinnal – TLR nt, saab sealt signaali ja otsustab kas 
aktiveerub või mitte. Kui aktiveerub, migreerub lümfisõlme, ekspresseerib CD80 
molekule, et aidata T rakku aktiveerida (t rakul CD28). 39. T-, B- ja NK-rakkude teke ning võrdlev iseloomustus. T-helperid (Th) ja  Ttsütotoksilised (CTL, Tc) rakud. Pinnamarkerid. NKT-rakud. Mälurakud. Teke: T-rakud: Arenevad luuüdis tüvirakkudest ning küpsevad ja diferentseeruvad tüümuses.
Ekspresseeritakse   erinevaid   antigeeni   retseptoreid   raku   pinnal.   Rakud,   mis   pole
võimelised   neid   ekspresseerima   surevad   ja   eemaldatakse   makrofaagide   poolt.
Positiivselt selekteeritud rakud jäävad ellu ja hakkavad ekspresseerima madalal tasemel
nii CD4 kui CD8. Toimub veel kord selektsioon ja selle järel ellu jäänud rakud hakkavad
produtseerima   kas:   CD4   (Th-rakk)   või   CD8   (Tc-rakk),   nad   ja   lahkuvad   tüümusest
perifeersetesse kudedesse. Selektsiooni kaudu jääb järgi suhteliselt vähe T-rakke – need,
mis on võimelised ära tundma MHC molekuli koos antigeeniga ja ei ole liigreaktiivsed
keha enda rakkude suhtes. Kui Th rakk esitletakse nii antigeenile kui ka õigele tsütokiinile, saab temast aktiveeritud
Th-rakk. CD8+ T rakkude aktiveerimine toimub kas Th rakkude abil (mis aktiveerivad APC) või
lümfisõlmedes paiknevate dendriitrakkude abil, mis esitlevad MHC I CD8 rakule. B-rakud:   tekivad   samuti   luuüdi   tüvirakkudest,   küpsevad   lümfikoes   ja   kehavedelikku
ilmunud antigeen aktiveerib nad immuunglobuliine produtseerivateks plasmatsüütideks.
Väike   osa   B-rakke   tekib   ka  eneseuuenduslikult.   Iga   individuaalne   B-rakk   omab   täiesti
kindlat, unikaalse spetsiifikaga antikeha. See on saavutatud sellega, et B-lümfotsüütide
diferentseerumise   ajal   kombineeruvad   omavahel   erinevad   geenide   segmendid.   See
toimub aga igas konkreetses rakus isemoodi. Kui B-rakk on puhkeolekus (pole kohanud
Ag), siis tema poolt sünteesitud antikehamolekulid on plasmamembraanis. Kui aga B-
lümfotsüüt   aktiveeritakse   antigeeni   poolt,   siis   ta   hakkab   neid   samu   molekule
sekreteerima. NK-rakud pärinevad suurtest granulaarsetest lümfotsüütidest. Neil puuduvad antigeeni
retseptorid. T- ja B- rakkudele ühine  Tsirkuleerivad   kehas   verest   kudedesse   ja   sealt   tagasi   verre.   Lümfisõlmedesse
lahkuvad  lümfotsüüdid tsirkulatsioonist homing retseptorite abil, nad võivad tagasi
vereringesse tulla kohtades, kust leiavad antigeeni, millega seostuda.  Lümfotsüütidel on individuaalsed retseptorid, mis muudavad ta spetsiifiliseks teatud
antigeeni suhtes  Kui retseptor aktiveeritakse spetsiifilise antigeeniga, algab klonaalne proliferatsioon.


 Neil on mälu, mis tagab suurenenud immuunvastuse sama antigeeniga kohtudes. B-rakud  B-rakkudel on immuunoglobuliinid (Ak) pinnal, mis talitlevad Ag retseptoritena.  Kui   B-lümfotsüüte   stimuleerida   nende   antigeen-retseptorite   kaudu,   arenevad   neist
antikehasid   sekreteerivad   plasmarakud.   Plasmarakud   on   normaalselt   leitavad
lümfoidkoes ja väga vähesel hulgal vereringes.  Stimuleeritud B-rakk võib areneda B-mälurakuks.  B-rakud käituvad ka kui antigeeni esitavad rakud (APC) T-lümfotsüütidele.  Subpopulatsioonid B1, B2. T-rakud  Kui   tunnevad   ära   oma   antigeeni,   vastavad   nad   klonaalse   proliferatsiooniga   ja
kannavad üht kahest funktsioonist:  Th   rakud   (CD4),   T-helper-rakud   amplifitseerivad/aitavad   immuunvastusele   kaasa
peamiselt   tsütokiinide   produktsiooniga.   Nad   interakteeruvad   makrofaagidega   ja
produtseerivad   ka   tsütokiine,   seeläbi   nad   aktiveerivad   immuunsüsteemi   rakke
(stimuleerivad   B-,   Tc-rakkude,   makrofaagide   ja   enda   proliferatsiooni).   Th   rakud
jagunevad Th1 ja Th2  CTL   T-rakud   (CD8);   T-tsütotoksilised   rakud   –   tapavad   rakke   antigeen-vahendatud
mehhanismide kaudu. Seostuvad pinnaretseptorite antigeensete sidumiskohtade abil
anormaalsete pinnaomadustega rakuga (organismi muundunud raku või võõrrakuga)
ja hävitavad selle  CD4   ja   CD8   molekulid   juhatavad   T-raku   õige   märklauani,   mis   vastavalt
interakteeruvad MHC II ja I klassi molekulidega  CD8 prolifereerudes võib 50-100 000 korda tõusta arv. CD4 puhul 100-1000 korda. Loomulikud killerrakud (NK-rakud)  Põhifunktsiooniks on viirusega infitseeritud rakkude ja kasvajarakkude äratundmine ja
hävitamine  Oma (Self) MHC molekule kandvad rakud on NK ründe eest kaitstud  Toime erivormiks Ak kaudne rakuline tsütotoksilisus  Aktiveeritud NK toodavad tsütokiine reguleerivad immuunvastust  Efektormehhanismid   sarnased   T-lümfotsüütidele,   aga   märklaudraku   äratundmine
toimub teisiti: nad liiguvad kehas ringi ja otsivad nakatunud rakke. Rakkude pinnamarkerid:  T-rakud: TCR(/ või /); CD3, CD2, CD5, lisaks võivad olla CD28 jne  T-helper-rakkudel CD4  CTL T-rakkudel CD8  B-rakud: BCR (pinnaimmuunoglobuliinid), CD19, CD20, lisaks võivad olla CD40, CD5,
FcgRII, CR1 jne  NK-rakud: CD2, CD16 (FcgRIII) CD56 , CD94 (killeri Ig-sarnane retseptor-KIR), puudub 
CD3 40. I ja II tüüpi T-helperite (Th1 ja Th2) ja Th17 rakkude iseloomustus ja  tähendus immuunvastuses. Antigeenide, dendriitrakkude ja tsütokiinide roll
T-rakkude polariseerumisel. CD4+ markereid kandvad T-helperid on regulatoorse funktsiooniga. Nende ülesandeks
on tunda ära antigeen koos II tüüpi koesobivusantigeenidega (MHC II), signaliseerides
seejärel   B   ja   Tc   lümfotsüüte.   Th   rakud   sekreteerivad   antikehade   produktsiooni
suurendavaid   ning   Tc   rakke   ja   makrofaage   stimuleerivaid   immunomodulaatoreid.
Viimaste produktsioonispektri alusel jagunevadki Th lümfotsüüdid kaheks grupiks:


 Th1 – toodavad IL-2, TNFβ, INFγ. Th1 aktiveerib rakulisi immuunreaktsioone.  Th2 – toodavad IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Th2 aktiveerib antikehade  tootmist (k.a. IgE).
Allergilised reaktsioonid  Th17  – toodavad  IL-17,  IL-22,  IL-21.  Th17 aktiveerivad  neutrofiile, tõstab  põletikku
ning   IL-17   kaudu   aitab   antimikroobseid   aineid   toota.   Limaskestad,   nahal   (seen,
bakter) Funktsioon täpsemalt: Th1   ja   Th2   rakkude   polarisatsioon   immuunsüsteemi   erinevate   aktivatsiooniseisundite
puhul (ei ole absoluutne, võib sõltuda haigusstaadiumist jne.  Th1:  rakusisene  bakteriaalne   infektsioon,   viirusinfektsioon,   organ-spetsiifilised
autoimmuunhaigused; o IL-2:   soodustab   teiste   lümfokiinide   produktsiooni,   suurendab   Tc   rakkude diferentseerumist   ja   proliferatsiooni,   aktiveerib   NK   rakke,   B-rakkude
proliferatsiooni, on immunoglobuliinide sekretsiooni kofaktor. o Toodab:   INFγ:   aktiveerib   makrofaage,   NK-rakke,   suurendab   IgG   tüüpi antikehade tootmist, suurendab MHC II ekspressiooni raku pinnal, pärsib Th2
lümfotsüüte.  Th2: rakuväline  bakteriaalne infektsioon, atoopiline allergia, tolerants loote kudede
suhtes. Helmindid algselt o IL-4:   soodustab   B-rakkude   proliferatsiooni   ja  IgE  tüüpi   antikehade   sünteesi, aktiveerib   Th2-rakke   ja   pärsib   Th1-rakke,   tema   toimel   tekivad   B-rakkude
pinnale IgE ja MHC II retseptorid, soodustab nuumrakkude paljunemist.  Alternatiivne   (M2)   makrofaagide   areng,   surub   tavalisi   makrofaagide
aktivatsiooni alla o IL-5: indutseerib IgA ja IgM tüüpi antikehade sünteesi, suurendab eosinofiilide produktsiooni ja aktiveerib neid. o IL-6:   indutseerib   aktiveeritud   B-rakkudes   immunoglobuliinide   sünteesi, indutseerib   palavikku,   ägeda   põletiku   faasi   proteiinide   sünteesi   ja   ACTH
vabanemist. o IL-10:   makrofaagide   aktiivsuse   pärssimine,   B-rakkude   proliferatsiooni   ja immunoglobuliinide tootmise stimulatsioon.  Th17: o Arenevad   vastusena   bakterite   ja   seentele.   Haigustest   võivad   tekitaad autoimmuunseid põletikuhaiguseid Th0 sekreteerivad nii IL-4 (B-rakkudele) kui ka INF-γ. IL-4 inhibeerib Th1 produktsiooni ja
INF-γ inhibeerib Th2 produktsiooni. Immuunreaktsioon   võib   aeg-ajalt   muutuda   tugevalt   polariseerituks   Th1   või   Th2
produktsiooni suhtes, nii et üks või teine hakkab domineerima. Eriti võib see juhtuda
kroonilise immuunvastuse puhul, näiteks parasiitsel infektsioonil. 41. Immuunvastuse regulatsioonimehhanismid. Regulatoorsed T-rakud.  Foxp3. CTLA-4 ja teised regulatoorse funktsiooniga molekulid. Immuunvastuse regulatsioonis osalevad:  Tsütokiinid (autonoomne-, sünergistlik- ja antagonistlik toime). – eespool   Tolerants reguleerib- tsentraalne ja perifeerne  Mitut signaali vaja et aktiveerida – kindlat konteksti vaja antigeeni esitamiseks  T rakkude poolt antigeeni ära tundmine – tasakaal aktiveerivate ja inhibeerivate 
retseptorite vahel. Cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA4)


Molekul on CD4+ ja CD8+ T-rakkude ja Treg-ide pinnal. Ta on CD28 homoloog, seondub
B7-ga   –   takistab   CD28-ga   seondumast   tal.   CTLA-4   ekspressioon   on   aktiveerimata
rakkudel madal. Ekspresseeritakse ka Tregide pinnal. CTLA-4 endotsütoosi teel sööb ära
B7   molekulid,   vähendab   seega   APC-del   nende   ekspressiooni  ⇒  pärsib   T-rakkude
aktivatsiooni. Kui CTLA-4 on defektne, toimub kontrollimatu lümfotsüütide aktivatsioon,
lümfisõlmed suurenevad    süsteemne autoimmuunsus    perifeerse tolerantsuse  läbi
kukkumine ⇒ T cell mediated disease PD-1 ja PD-1L – programmed death 1 PD-1 tunneb ära PD-L1 (ligand) ning PD-L2. Neid ligande ekspresseeritakse nii APC-de 
peal (L2) kui ka muude peal (L1 ja L2). Kui toimub PD-1 seondumine PD-L (mõlemad)  T
rakk inaktiveeritakse. PD-1 defektsuse korral viib see autoimmuunhaigusteni – nt 
luupusesarnane neeruhaigus, artriit. PD-1 inhibeerib T rakulist vastust, indutseerides T 
rakus inhibitoorseid signaale. Regulatoorsed T-rakud (Treg, CD4+CD25+FOXP3+)  Tekivad   tüümuses   tugeva   signaali   mõjul.   Liiguvad   perifeeriasse   ja   on   olulised
perifeerse tolerantsi tekitamisel TGF β mõjul. Omavad TCR ja aktiveeruvad ainult siis,
kui seostuvad MHC II molekuliga ja saavad lisasignaali APC B7 molekulidelt.  Ekspresseerivad palju IL-2 retseptorit CD25. Tarbides IL-2, inhibeerivad teisi T-rakke,
(IL-2 on vaja T rakkude arenguks) et nad ei algataks immuunvastust organismi enda
komponentide vastu, st kaitsevad autoimmuunsuse vastu.  Ekspresseerivad   transkiptsioonifaktorit   FOXP3   –   Tregide   diferentseerumiseks   väga
oluline!  Kasutavad IL-7 asemel IL-2, et ellu jääda!  Kõrge CTLA-4 ekspressioon  Aktiveerituna   sekreteerivad  immuunsupressiivseid  tsütokiine  IL-10   ja   TGF-β.
Need mõlemad on tugevad immuunsupressandid – nad inhibeerivad Th1 ja Th2. Regulatoorsed T-rakud mängivad olulist rolli organismi immuuntolerantsuse säilitamisel
ning autoimmuunhaiguste ära hoidmisel. Regulatoorsed T-rakud on vajalikud säilitamaks
immuunsüsteemi   homöostaasi.   T-regulatoorsete   rakkude   arvu   vähenemine   või
funktsiooni   kadumine   võib   viia   autoimmuunhaiguste   tekkele.   Teisalt,   nende   liigsel
kuhjumisel on leitud kahjulikku mõju kasvajate ja krooniliste põletikkude korral.  Kõige tähtsam Treg-ide tunnusjoon on nende immuunsüsteemi pärssiv toime, kuid lisaks
eelnevale iseloomustab neid ka sõltuvus  IL-2-st  ning abi-T-rakkudega seotud  efektor
tsütokiinide   ekspressiooni   puudumine  (IFN-γ,   IL-4,   IL-17).   Treg-ide   supresseeriv
toime seisneb läheduses olevate efektor-T-rakkude funktsiooni maha surumises.  Regulatoorsete funktsioonidega T-rakke on kirjeldatud mitmeid, kuid kõige olulisemateks
peetakse   ning   kõige   paremini   on   kirjeldatud  CD4+CD25+   Treg-e,   mille
diferentseerumiseks   on   vajalik   transkriptsioonifaktor  FOXP3.   Treg-   supresseerivad
tsütokiinidega. Tõmbavad keskkonnast IL-2 ära, kui seda pole siis T-rakk ei aktiveeru.    42. Loommudelid immuunsüsteemi uuringus. Võimalused ja piirangud  immuunsüsteemi funktsiooni hindamisel. Hiir on kõige tavalisem katseloom, vähem rotti ja küülikut kasutatakse ka. Looma valik
sõltub uuritavast teemast. Hiir: eelised: • Kosmopoliit – laia levikuga
• Sarnane immuunsüsteem (kuigi ka mitmed olulised erinevused) 
• Lihtne kasvatada, standardiseeritud toit-jook, vähe ruumi, odav 


• Lihtne paljundada, väike, sobib laboritingimustesse 
• Genoom, anatoomia ja füsioloogia väga hästi teada 
• Reaktiivide baas 
• Väljatöötatud meetodid Hiir ja rott on väga erinevad – erinev käitumine ja ülalpidamine.  Rott: • Laborirott on rändrott Rattus norvegicus
• Populaarsuselt hiire järel teine mudel immunoloogias
• Traditsiooniline mudel füsioloogias, eriti aju ja endokriinsüsteemi uurimisel
• Füsioloogiliselt rohkem inimese moodi.
• Immuunsüsteemis ka rohkem sarnasusi – T rakud ekspresseerivad MHC class II
– Foxp3 (Treg marker) on ka aktiveeritud T rakkudel
– Makrofaagidel on CD4 ja CD8 markereid • Rottidest   kasutatakse   liine/tüvesid   (geneetiliselt   identsed)   kui   ka   geneetilise variatsiooniga tõuge. • Rott on sotsiaalsem ja intelligentsem kui hiir ja väga uudishimulik
• Ei vasta alati inimesele Küülik  Antikehade tegemine  Pürogeenid  Väga tundlikud pupillid  Väga hea kuulmine ja lõhnaaisting Suurloomad   -: hind, aeg, reaktiivide vähesus  On kasutatud hobuseid, lambaid, vasikaid erinevate haiguste uurimisel 43. Tähtsamad loommudelid immuunsüsteemi funktsiooni hindamisel. Immuunpuudulikud hiired – SCID • RAG hiirel on deleteeritud Rag1 või koos Rag2 geeniga. 
• Puuduvad T ja B lümfotsüüdid.
• SCID/Rag eriti sobiv “humaniseerimiseks”
• Võimaldavad lisada uusi lümfotsüüte, näiteks inimese omasid
• Nude ehk FoxN1-puudulik hiir. Puudub tüümus ja seega ka T rakud Transgeenne hiir Genoomis on juhuslikku kohta integreerunud geen või DNA fragment Knockout tehnoloogia hiirel (Cre-lox) süsteem Spetsiifilise geeni deletsioon • Sama geeni deletsioon erineval viisil võib anda erinevaid tulemusi
• Hiirte geneetiline taust mõjutab sageli 
 Mutatsioon ühes geenis võib põhjustada muutusi teistes geenides, ka naabergeenides • Hiirte konkreetsed elutingimused võivad mõjutada fenotüübi teket
• Mutatsioonid mis mõjutavad organi (LN; tüümus, põrn) arengut võivad mõjutada  teiste geenide funktsiooni Knock-IN mudelid


Spetsiiflise mutatsiooni tekitamiseks või mingi geeni asendamiseks teise geeniga. Hiir on
tavaliselt normaalse fenotüübiga. CRISPR-CAS mudelid. T-rakkude selektsiooni uurimise mudelid  1) OT-I (CD8) ja OT-II (CD4). Ovalbumin on koespetsiifiline geen.
2) H-Y – transgeenne hiir. H-Y peptiid kloneeritakse TCR geenidesse. MHC on H-2Db  tüüpi.  B-rakkude selektsiooni uurimise mudel: OVA ja BCR (ovalbumiin) 44. Autoimmuunhaiguste loommudelid (sh AIRE-/-, NOD, BB, d3T jt). EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) hiir  Hulgikoldelise skleroosi (sclerosis multiplexi mudel, MS)  Immuniseerides müeliini spetsiifilist valku FCA-ga – (myelin basic protein, MBP; 
proteolipid protein, PLP; myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG)  Tekib entsefalomüeliit (pea- ja seljaajupõletik) koos lümfotsüütide ja makrofaagide 
infiltratsiooniga – võetakse MBP-d ja nende spetsiifilise T raku kloonid, pannakse 
normaalsesse rohtti  EAE rott.  Demüelinatsioon ca 1-2 nädalat peale immuniseerimist NOD (non obese diabetes) hiir  T1D mudel, üsna sarnane inimese T1D-le  NOD hiirel on spetsiifiline I-Ag7, mis on struktuurilt sarnane DQB1*0302 (Asp57 b-
ahelal)  Ilmselt on osa haigusgeene samad mis inimese T1D aga mitte tingimata kõik  Tekib insuliit (8 nädal), mis edasi areneb diabeediks  Esineb rohkem emastel (80%) isastel vähem (20%)  Haigus on üle kantav vanematest hiirtest noorematele NOD hiirtele  Haiguse teke sõltub palju pidamistingimustest SLE (systemic lupus erythematosus)  Spontaansed hiiremudeliks on (NZBxNZW)F1  Tekivad antinukleaarsed ja anti-DNA antikehad  Sõltub T rakkudest, aga B rakud olulised kuna antikehad moodustavad 
immuunkomplekse (tuumavalgud, DNA-valgu kompleksid, mis tekivad apoptootilistest
rakkudest)  Oluline on geneetiline taust, MHC seotud haigus  Hiired hüperreageerivad võõrastele antigeenidele AIRE -/- mutatasioonid AIRE geenis viivad tsirkuleerivate autoantikehadeni erinevate 
organite vastu BB – biobreeding rott – spontaalselt saab tüüp I diabeedi – kasutatakse loommudelina 
diabeedi puhul – peamiselt uuritakse T1D geene 45. Viirusinfektsioonide immunoloogia. Viirustel   on   peamised   sissetungi   kohad   –   limaskestad,   nahk,   hingamisteed,
urogenitaaltrakt.   Nad   kinnituvad   raku   pinnale   kindlate   retseptorite   kaudu.
Viirusinfektsioonid   jäävad   tihti   asümptomaatiliseks,   mis   aga   ei   tähenda,   et   ei   tekiks
immuunsust. Viiruste puhul on kaitses suurem osa  interferoonidel  (mittespetsiifilised
mehhanismid).   Kuid   kuna   viirusinfektsiooni   korral   on   tegemist  intratsellulaarselt
asetseva   haigustekitajaga,   on   haigusprotsessi   generaliseerumise   vältimisel   ja


likvideerimisel   põhiosa  rakulisel   immuunsusel.   Immuunreaktsioonid   saab   jaotada
mittespetsiifilisteks ja spetsiifilisteks. Viiruse  antigeene  korjatakse   üles makrofaagide  ja DC-de  poolt.  Kõigepealt  aktiveerub
loomulik   immuunsus   –   NK   rakud   (IFN   α,   β,   TNF-afla,   IL-12)   –   kontrollitakse   viiruse
replikatsiooni, aga ei elimineeri seda. Viiruse eemaldab CD8+ T rakk. Interferoonide ülesanded: 1. Olulised   sammud   on   inflammosoomi   ja   põletiku   pidurdamine   (koekahjustuse vältimine) 2. Naaberrakkude teavitamine barjääride püstitamiseks
3. Nakatunud rakkude surm
4. Immuunrakkude värbamine pikaajalise immuunsuse tagamiseks Loomulik immuunsus – IFN α ja IFN β viirusvastane toime TLR-ide   kaudu   tuntakse   ära   viiruse   materjal    IRF   geeni   transkriptsioon  
infterferoonide geenitranskriptsioon IFN-de  toimel  aktiveerub  JAK-STAT  signaalirada,  aktiveeritakse   ribonukleaas  L süntees
(mRNA lagundamine), APK (proteiinkinaas)ide inhibeerimine – viirusvalgu translatsiooni
inhibeerimine.   Üldiselt   on   eesmärk   viirusinfektsioonist   jagu   saada.   –  piirata   viiruse
levikut varases staadiumis. • Algatatakse p53 kaudu apoptoos
• MHC   klass   I   ekspressiooni   suurendamine   (kaitseb   rakke   NK   eest:   väiksema   MHC   I molekulide   tihedusega   rakkude   hävitamine   aktiveerunud   NK-rakkude   poolt   on
tõenäosem kui kõrge MHC I tihedusega rakkude hävitamine; kõrgem MHC I tihedus
suurendab tõenäosust saada “ära tuntud” CD8+ T rakkude poolt. Nakatunud rakud ei
suuda MHC I ekspressiooni piisavalt suurendada.) • Stimuleeritakse NK-rakke teisi rakke hävitama
• Stimuleerib Th1 teket
• Inhibeerib rakkude proliferatsiooni Inflammasoomid Olulised IL-1 ja IL-18 küpsemiseks läbi selle, et rakk viiakse püruptoosi (rakusurm). Kui
detetkeeritakse   ssRNA   (TLR7/8),   aktiveeritakse   kompleksid   (MYD88,   IKK   α/β),   mis
tulemusena aktiveeritakse NF kappa B signaaalirada. ⇒ IL-1 β tootmine. Tuntakse ära ka
viiruse kattevalke ja polümeraase. Rakust väljuvad küpsed IL-1 β ja IL-18. NK rakud Vahendavad immuunvastust – läbi tsütokiinide, antikehade, ligandide (stressimolekul),
viiruse ligandide. Tapavad nakatunud rakke Antikehad Ak-d   ei   ole   võimelised   tungima   infitseeritud   rakku   ning   on   seetõttu   ebafektiivsed
latentsete ja  otseselt  rakust  rakku  levivate  viirusinfektsioonide  suhtes.  Küll  seostuvad
nad   aga   ekstratsellulaarsete   viiruslike   antigeenidega.   Sellisteks   Ag-deks   võivad   olla
organismi   rakul   paiknevad   viirusvalgud   ja   vabalt   vereringes   tsirkuleerivad   intaktsed
viirused. Immuunvastusena   tekivad   inimesel   antikehad   –   IgA   olulised   limaskestadel,   eriti
hingamisteedes ja soolestikus. IgG1 – kaitse kopsudes. Võivad olla nii neutraliseerivad kui mitteneutraliseerivad (nnAb). nnAb ainult märgistavad
nakatunud   rakku,   sesostudes   tema   antigeenidega.   Seejärel   tunnevad   NK   rakkude
retseptorid AK ära ja saadavad rakusurma signaali  apoptoos


Viirusevastases   kaitses  on   pikaajalise   kaitse   tekkeks  olulised  mälurakud.   Lühiealised
plasmarakud  mälu-B rakk ⇒ pikaealine plasmarakk. Neutraliseerivad   antikehad   limaskestadel   hoiavad   ära   nakatumise  –
viiruspartiklite külge seondumine ei lase neil kinnituda rakule.  Ak   seostumine   viirusosakesega   pärsib  viiruse   adhesiooni   peremeesorganismi
rakulemembraanile ja edasist penetratsiooni – neutralisatsioon. Veres ja kehavedelikes
täidavad neid ülesandeid IgG ja IgM, limaskestadel aga IgA. Isegi kui Ak-dega kaetud
viirus suudab tungida rakku, on sageli takistatud tema desintegratsioon ja nukleiinhappe
vabanemine kapsiidist. Ak-d moodustavad tsirkuleerivate viirustega komplekse, piirates
nii   viiruste   levikut.   Kompleksid   on   paremini   fagotsüteeritavad   ning   äratuntav
komplemendile. Komplement võib viiruse otseselt lüüsida, purustades viiruspartikli, aga
ka opsoneerida. T-rakuline immuunsus Kaitseb raske haiguse eest. CTL ründab nakatunud raku vastu – toimib kõikide „tüvede
vastu“, isegi kui viirus muutub. CD8+ T rakkudel on perforiinid ja gransüümid, mis siis,
kui MHC I-ga seondumine on toimunud, tekitavad poore, mistõttu nakatunud rakk sureb.
See vastus püsib hästi. AGA krooniliste viirusinfektsioonide korral võivad T rakud olla kurnatud – PD-1 seondub
PD-L1-ga ja ei lase funktsioneerida T rakul. Viirusinfektsioonide immuunopatoloogia. Immuunsüsteemi rakkude põhjustatud patoloogia: autoimmuunsus; hüperreaktsioonid, 
koekahjustuse teke; tsütokiinide torm. Tuumorite arenemine – HCV, HBV, HIV, papilloomiviirus; HIV, ADE – antibody dependent enhancement – nt COVID puhul viirus saab antikeha Fc kaudu
siseneda. Viiruse ja viirust mitte neutraliseeriva antikeha - IgG - kompleks seondub
antikehal oleva Fc domääni kaudu Fc Gamma retseptorile, mis on immuunrakkude, nt
makrofaagide. Retseptori kaudu saab rakku sisse ning saab seal sees paljuneda.  46. Seeninfektsioonide immunoloogia. Seened on heterogeensed ja eukarüootsed. Suhteliselt vähe neist on inimpatogeensed
ning   vähe   on   neist   teada.   Kasvades   produtseerivad   ensüüme,   mis   lagundavad
ümbritsevat   keskkonda.   Rakuseinas   on   kolesterooli   asemel   ergosterool.   Seene
infektsiooni   nimetatakse   mükoosiks.   Mõned   infektsioonid   on   endeemsed,   mõned   on
oportunistlikud  (tervetes   inimestes   kerge   haigus,   nõrgematel   (ID   inimestel)   äge
haigus). Eriti sagenevad infektsioonid (tihti oportunustlikud) pidurdunud reaktiivsusega
immuunsuse korral, T-lümfotsüütide defektiga, HIV haigetel. Neutrofiilide puudus on üks
kaasuv faktor mis võib viia seenhaigusteni. Seened on kaetud CLR-ga C-type lectin receptor – nende kaudu saab seonduda MF, DC.
Aga seentel on palju erinevaid molekule, mille abil seonduda. Erinevate kinaaside abil
aktiveeritakse NFAT, NF-kappaB, ERK, IRF-3 rajad  sünteesitakse IL-1β, IL-18. Patoloogiliste   muutuste   põhjuseks   makroorganismis   on   kas   tekitaja   ise,   tema   poolt
produtseeritud   toksiinid   või   antigeen-antikeha   reaktsioonid,   mis   lõpevad
immuunkompleksi   moodustamisega   ja   see   kutsub   esile   allergilisi   reaktsioone.
Seenhaiguste   tekitajad   põhjustavad   ülitundlikkuse,   mükotoksikoosi,   mütsetismi   ja
seeneinfektsiooni.  Esimesena   märkavad   seent   neutrofiilid   ja   makrofaagid,   kes   vabastavad   TLR-idega
fungitsiidseid   ensüüme   (ROS-id,   lüsosüüm)   ning   fagotsüteerivad   seene.   Mõned


seeneliigid   inhibeerivad   tsütokiinide   nagu   TNF   ja   IL-12   sünteesi   makrofaagides   ja
stimuleerivad hoopis IL-10, mis inhibeerib makrofaagide tegevust Peamine   kaitsemehhanism   on   siiski   rakulised   immuunreaktsioonid,   osalevad   ka
humoraalsed reaktsioonid. Intratsellulaarsete bakterite tõrjega sarnased mehhanismid –
CD8+   ja   CD4+   T   rakud   ühinevad   et   nt   pärmseene   kolooniaid   eemaldada.   Lisaks
tekitatakse tugev Th17 vastus, mis tekib tugeva DC aktivatsiooni tõttu (seene glükaan
dektiin-1 (seene PS retseptor). DC-d toodavad Th17 indutseerivaid tsütokiine (IL-6, IL-23)
⇒  põletik, värbavad neutrofiile ja monotsüüte, mis seent hävitavad Seega seenehaiguste korral aktiveeruvad makrofaagid, neutrofiilid, CD4 Th1 ja antikehad
(aga   enamikul   puudub   protektiivne   toime).   Koostoimivad   loomulik   ja   omandatud
immuunvastused. Subkutaansete ja süsteemsete mükooside korral ilmuvad erinevad antikehad, aga neil
puudub oluline roll, nad ainult annavad teada, et infektsioon on olemas. Kutaansete ja
pindmiste mükooside korral immuunreaktsioonid ei ole nii tugevad. 47. Parasiitinfektsioonide immunoloogia. Loomsed parasiidid – protozoa, helmindid, ektoparasiidid (puugid, lestad). Arengumaades
on nad 30% suremuse põhjustajateks. Malaaria nt käib siia alla. Parasiitidel on keerulised
elutsüklid,   osa   toimub   peremehe   sees.   Inimesi   mõjutab   enim   hammustustest   esile
kutsutud   –   puugid,   kärbsed,   teod.   Paljud   parasiit   infektsioonid   on   peremehe   nõrga
immuunsüsteemi tõttu kroonilised.  Parasiite   on   palju   raskem   hävitada   kuna   suured   +   tekkinud   kaitse:   tugev   välispind.
Ainuraksetel parsiitidel on muutlik elutsükkel, kus nad muudavad oma vormi, peremeest
ja antigeenset väljanägemist. Loomulik immuunsuus: kuigi kutsuvad selle välja, aga parasiidid oskavad seda hästi
vältida ja peremehes ikkagi paljuneda. Fagotsüüdid neelavad ainurakseid, kuid võivad
hätta jääda nende rakusisese hävitamisega. Parasiidi on võimelised fagolüsosoomi teket
inhibeerima, mille tõttu nad jäävad eluvõimeliseks fagotsüüdi sees ning seal paljuneda.
Mõned parasiidid võivad isegi ekspresseerida pinnamolekule, mis tuntakse TLR-ide poolt
ära   Suuri   hulkrakseid   parasiite   fagotsüüt   ei   ole   võimeline   neelama,   seda   püütakse
kompenseerida   makrofaagide   sekreteeritud   bioaktiivsete   ainetega,   aga   paljudel
parasiitidel on liiga tugev kutiikula ning on keemilisele rünnakule nad on vastupidavad.
Lisaks need parasiidid, kes on nakatunud peremeesrakust ellu jäänud, võivad muutuda
resistentseks. Omandatud immuunsus: kuna parasiite on erinevaid, on neil ka erinevad omandatud
immuunsuse   mehhanismid   (CTL-id,   antikehad,   antikehad   +   fagotsütoos,   jne).
Fagotsüütide sees elavate parasiitide vastu on pearõhk rakuliste immuunmehhanismide
aktiveerumisel,   kuna   paljud   patogeensed   protistid   on   arenenud   peremeesrakkudes
elama,   on   vaja   mehhanisme,   mis   on   sarnased   intratsellulaarsete   bakterite   ning
viirustega.
Fagotsüüdid   tuleb   hüperaktiveerida   CD4+   Th1   toodetud   tsütokiinide   (põhiliselt   IFN-γ)
abil,  et  nad  suudaksid  alla  neelatud   parasiidi  hävitada.   Kui  aktiveeritakse   hoopis  Th2
vastus, tõstab see parasiidi elulemust sest Th2 surub makrofaagide tegevuse alla. 
Antikehadest on kasu, kui parasiit satub rakust välja (kuigi eluvormi vahetades parasiit
võib   kergesti   põgeneda).   Tugev   humoraalne   immuunvastus   tekib   rakuväliste   ja
hulkraksete parasiitide vastu. Aktiveeritud Th2 stimuleerivad antikehade sekretsiooni ja
Ig klassi lülitamist IgE tootmisele. IgE antikehad kinnituvad parasiitidele ning aktiveerivad
eosonofiile ja nuumrakke. Tekib tugev põletik ja eosonifiilide graanulites olevad valgud
(MBL. ECP) kahjustavad parasiiti välismembraani. Olulised on veel tsütokiinid IL-4 ja IL-5.


Adaptiivne IV võib viia ka koekahjustuseni, kuna CD4+, kes aktiveerivad makrofaage,
indutseerivad DTH (delayed type hypersensitivity) reaktsiooni.  48. Rakuväliste bakteriaalsete infektsioonide immunoloogia. Rakuvälised   e   ekstratsellulaarsed   bakterid   on   võimelised   väljaspool   peremeest
paljunema, nt veres või siedekoes ning hingamisteede ja soolestiku luumenites. Haigus
tekib  endotoksiinide (rakukesta komp.) või  eksotoksiinide  (sekreteeritakse bakterite
poolt)   toimega   ja  põletikust  põhjustatud   koekahjustustega.   Endotoksiiniks   bakteritel
(GN)   on   LPS   –   lipopolüsahhariid   –   see   on   ka   potentsiaalne   makrofaagide,   DC   ja
endoteelirakkude aktiveerija. Eksotoksiinid on väga patogeensed, lülitades krutsiaalseid
osi raku elutegevusest välja. – Teetanus – tetanospasmiin 
– Koolera – kolerogeen 
– Botulismitekitaja neurotoksiin Loomuliku immuunsuse kaitsemehhanismid:
Fagotsüüdid kasutavad pinnaretseptoreid, et  rakuväliseid baktereid ära tunda, 
kasutavad oma Fc retseptoreid, ja komplemendi retseptoreid, et antikehadega 
opsoniseeritud baktereid ja komplemendi valke ära tunda 1) komplemendi aktivatsioon, põletiku teke ja fagotsütoos. Peptidoglükaanid ja LPS aktiveerivad komplimendi alternatiivsed teed. Komplemendi aktiivsed komponendid
kinnituvad   bakteritele   ja   märgistavad   (opsoneerivad)   neid   efektiivsemaks
fagotsütoosiks.   Lisaks   sellele   on   komplimendi   lüütilise   tee   komponentidel   on
membraani kahjustav toime.  2) Põletiku   teke.    Aktiveeritakse   TLR-id   fagotsüütidel,   vastavalt   sellele,   milline pinnamolekul   bakteril   on.  Komplement   aktiveerib   ka   põletiku.   C5a   ja   C3b
komponendid meelitavad põletikus osalevaid rakke. Ohuretseptorite (C3b-ga kaetud
bakter) kaudu aktiveerivad fagotsüüdid neelavad ja hävitavad bakterid ja toodavad
põletikutsütokiine. 3) DC ja fagotsüüdid sekreteerivad tsütokiine, mis meelitavad põletikus leukotsüüte  kohta. TNF – väikestes kogustes – lokaalne põletik < süsteemsed mõjud < septiline šokk. Omandatud immuunsus:  Tähtis on ka humoraalne immuunsus. Tekkivad antikehad bakterite toksiinide või LPS
või   patogeeni   välismembraani   vastu.   Antikeha   kinnitumisel   blokeeritakse   infektsioon,
häiritakse  bakteri  elutegevus  või neutraliseeritakse  toksiini (eriti  head  neutraliseerijad
IgG ja IgA). Antikehad võimendavad fagotsütoosi, sest antikehadega kaetud bakteri osad
fagotsüteeritakse   kiiremini   ja   efektiivsemalt.   Komplemendi   aktiveerivad   IgM   ja   IgG.
Polüsahhariididega kaetud bakteritega võitlemisel on väga oluline roll B rakkudel, kuna T
rakkudel   pole   sellist   võimet   neid   ära   tunda.   Antikehad   neutraliseeritakse,
opsoniseeritakse (fagotsütoos) ja aktiveeritakse komplemendi rada. Neutralisatsioon –
IgG, IgM, IGA – opsonisatsioon – IgG. (ja IgM). T-rakud aktiveeritakse bakterite valguliste antigeenide poolt. CD4+ T rakud eritavad
tsütokiine, mis indutseerivad lokaalset põletikku, tõstavad makrofaagide ja neutrofiilide
fagotsütoosi   võimet;   ning   stimuleerivad   antikehade   tootmist.   Th   efektormehhanismid
sõltuvad IL-4, IL-5 ja IL-10 stimulatsioonist. Th17 vastus värbab neutrofiile ja monotsüüte
et lokaalset põletikku teha. Lisaks indutseeritakse Th1 vastus, mis mõjul toodetakse IFN-
γ  aktiveeritakse makrofaagid ja neutrofiilid.  T-rakust sõltumatud antigeenid on G+ bakterite peptidoglükaanid, neile immuunsust
ei   võimenda   Th   rakud.   Nendevastase   immuunsuse   tekkeks  on   vaja   palju   B   rakke.   T-


rakust   sõltumatud   antigeenide   suhtes   tekkiv   immunoloogiline   mälu   on   nõrgem   ja
lühiajalisem, võimalikud reinfektsioonid. T   rakust   sõltuvad  on   G-   bakterite   antigeenid   –  valgulised,   aktiveerivad   hästi   Th
süsteemi,   mis   aktiveerivad   tsütokiine   ja   need   omakorda   antikehi.   T   rakust   sõltuvate
antigeenide suhtes tekib pikaajaline mälu. Ekstratsellularsete   bakterite   vastane  IV   võib   kahjustada   org-mi.   Tekkib   palju
tsütokiine tugeva reaktsoioni tulemusena (tsütokiinide torm) võim tekkida tugev põletik
ja septiline šokk. Võivad tekkida ka hiliskomplikatsiooni nagu autoantikehade teke. Nt
betta   hemolüütilise   streptokokki   M   valgu   vastased   antikehad   mis   risti   reageerivad
südamelihase sarkolemm ja müosiinvalkudega, võib tekkida südamepõletik.
MALT – Peyeri naastud. Hattudes on limakuht mis kaitseb. DC; T rakud patrullivad, IgA 
antikehad on igal pool. 49. Rakusiseste – intratsellulaarsete – bakteriaalsete infektsioonide  immunoloogia. Loomuliku   immuunsuse   mehhanismid   ei   aita.    😊  Sest   nad   saavad   elada   ja
paljuneda   ka   fagotsüütides.   Need   mikroobid   on   suutnud   leida   niši,   kus   nad   on
antikehadele kättesaamatud, seega on vaja: rakulisi mehhanisme! Loomuliku immuunsuse rakulised mehhanismid: esimene kaitseliin fagotsüüdid ja
NK rakud. Sellised bakterid on fagotsüüdi sisesele hävitamisele resistentsed. Bakterite
produkte   tuntakse   ära   TLR-ide   ja   NLR-idega   nis   aktiveerib   fagotsüüdid.   Hävitamine
muutub   edukakas   vaid  hüperaktiveeritud   neutrofiilis   ja   makrofaagis.   Nakatunud
rakkudel indutseeritakse NK rakke aktiveerivate ligandide ekspressioone, stimuleerides
makrofaagide   ja  DC-de  IL-12  ja   IL-15   tootmist   (mõlemad   aktiveerivad   NK   rakke).   NK
toodavad tsütokiine, tähtis on IFN-γ, mis omakorda saadab stiimuli MF ja fagotsütoositud
bakterite tapmise. Varane kaitse enne omandatud immuunsüsteemi sisse lülitust! 
Omandatud   immuunsuse   rakulistest   mehhanismidest   on   olulised:   CD4+   T
rakkude poolne makrofaagide hüperaktivatsioon (läbi IFN γ ja CD40L – CD40 on APC-l) ja
infitseeritud rakkude lüüs Tc abil. Hüperaktiveerudes hävitab fagotsüüt rakusise bakteri
koos   rakuga.   Hüperaktiveerimiseks   vaja   2   signaali:   fagotsüütid   esitavad   T   rakkudele
antigeeni. Makrofaagid või DC toodavad IL-12, mis suunab naiivseid Th diferentseeruma
Th1suunas, Th1 tiidab IFNγ ja oma pinnal CD40L  fagotsüteeritud rakkude tapmine VÕI
CTL   rakkude   poolt   nende   tapmine,   kes   fagotsüüdis   ellu   jäid.   Läbi   IL-2    Th1   rakud
sekreteerivad IFN-γ  aktiveeritakse makrofaage tootma antimikroobseid aineid, - ROS,
NO, lüsosümaalseid ensüüme. IFN-γ stimuleerib komplementi aktiveerivate AK isotüüpide
tootmist, mis ka opsoniseerivad bakteri fagotsütoosiks (aitab MF)
CD8+ T rakulinerada aktiveeritakse siis kui bakter põgeneb fagosoomist või kui bakter 
transpordil liigub tsütosooli. Tsütosoolis peab CTL nakatunud raku tapma.  Põhiline erinevus fagotsüüte aktiveeritakse erinevate radade kaudu. 50. Bakterite ja viiruste mehhanismid, mis aitavad vältida  immuunreaktsioone. Viiruste peamised põgenemise mehhanismid Peitumine 
(varjumine) Rakusisene eluvorm, varjatud levik, nn. privilegeeritud organisse 
peitumine, peremehe antigeenidega katmine (ümbris), antigeenne 
mimikri, 
MHC kaudu viirusepitoopide esitamise piiramine Antigeenne 
variatsioon  Geenide mutatsioon ja rekombinatsioon, viiruse seroloogiline 
plastilisus, geenide sisse-välja lülitumine → antigeenne nihe 
(antigenic drift). (Punktmutatsioonid)


Drift – mutatsioonid nt pinnavalkudes, modifitseeritud antigeenid
Shift – suuremad muutused antigeenis, uued viirused nt à la 
seagripp, linnugripp. Gripi uued tüved Immuunvast
use 
häirimine  Mittespetsiifiline immuunosupressioon 
Spetsiifiline immuunosupressioon (makrofaagide, Treg. kaudu, 
mikroorganismi produktidega) Viirusinfektsioonid võivad provotseerida autoimmuunsust : Viirusindutseeritud   kohekahjustus,   „krüptilised“   peidetud   autoantigeenid   saavad
immuunsüsteemile kättesaadavaks Molekulaarne   mimikri   –   viirusvalgu   mingi   epitoop   on   identne   või   homoloogne
mingisuguse   kehaomase   AH   järjestusega,   avaneb   tee   immuunvastuse   tekkeks   ja
edasiseks epitoobi levimiseks.  Mõned viirused persisteerivad in vivo latentselt – st on sümptomiteta ning ei replitseeru.
Nt   herpes   simplex,   mis   pesitseb   priviligeeritud   koes   –   sensoorse   neuronina,   kus   ta
persisteerub   latentselt.   Ta   aktiveerub   vaid   UV;   bakteriaalsete   inf.,   hormonaalsete
muutuste jms korral. Seal on hea pesitseda, kuna neuronite pinnal on väga vähe MHC I
molekule ja CTL-id ei tunne neid hästi ära. Madal MHC tase võib olla neuronitele kasulik
vältimaks   nende   destruktsiooni   kuid   muudab   nad   haavatavamaks   infektsioonidele.
Latentne viirus toodab vähe proteiine ja neid presenteeritakse MHC I kaudu minimaalselt. „Virokiinid” ja „viroretseptorid” Viirused (suured DNA viirused) kodeerivad ja toodavad tsütokiinide, kemokiinide ja nende
retseptorite homolooge – nt on nad ära varastanud peremehe geenid ja kasutavad neid,
et paremini paituda.  Epstein-Barr viirus kodeerib IL-10-sarnast valku (stimuleerib B-rakke paljunema; 
supresseerib rakulist immuunsust).  Herpes saimiri (T-raku troopiline viirus) kodeerib IL-17 sarnast valku, mis soodustab T-
rakkude proliferatsiooni (T3).  Poxviirused kodeerivad valke, mis meenutavad tsütokiini retseptoreid (IL-1, TNFα, 
IFNγ või kemokiine), mis seovad ja inhibeerivad neid tsütokiine, seeläbi 
supresseerides immuunreaktsioone.  Inimese herpesviirus 8 (HHV-8, põhjustab Kaposi sarkoomi) kodeerib kemokiini-
sarnaseid valke, mis seovad CC- and CXC-retseptoreid. Bakterite immuunvastuse vältimise mehhanismid:  Rakuväliste bakterite puhul: o Antigeenne variatsioon
o Komplemendi aktivatsiooni inhibitsioon
o Resistentsus fagotsütoosile
o ROS-ide eemaldamine  Rakusiseste bakterite puhul: o Fagolüsosoomi inhibitsioon
o ROS-ide ja NO inaktiveerimine
o Fagosoomi membraani lõhkumine ja tsütoplasmasse põgenemine Fagotsütoosi vältimise viisid:
Kemotaksise repellendid.
Kapsel, mis vähendab kleepumist 
fagotsüüdile.
Bakter toodab ainet, mis inhibeerib  Komplemendi vältimise viisid
Bakteri kapsel väldib komplemendi 
aktivatsiooni.
Bakteri välispinna molekulid takistavad 
fagotsüüdi ligipääsu komplemendile. 


lüsosoomi fusiooni või prootonpumpa.
Bakteri katalaas lõhub vesinikperoksiidi.
Äärmiselt tugev välis-membraan 
(mükobakter).
Lipoarabinomannaanid blokeerivad IFNde 
toime.
Antigeeni esitamise häirimine.
Põgenemine tsütoplasmasse (listeria). Bakteri molekulid juhivad MAK pinnast 
eemale.
Bakteri ensüümid lagundavad kinnitunud  
komplemendi. 
Bakteri pind ei lase MAK kinnituda. 
Bakteri poolt sekreteeritavad “peibutis-
molekulid” seovad komplemendi lahuses. Antikehade vältimise viisid Tekivad antikehad, mis blokeerivad efektiivseid antikehi
Bakteri proteaas lõhub sIgA  
Bakterimembraani tükid adsorbeerivad antikehi
Pinna-antigeenide variatsioon: LPS sialüülimine; faasivariatsioon, ripsme valkude 
variandid geneetilise rekombinatsiooni tulemusel. 51. Infektsioonhaiguste korral esinevate immuunreaktsioonide diagnostika. 52. Kasvajate immunoloogia üldised põhimõtted. 1. Kasvajat infiltreerivate T rakkude suurem hulk korreleerub munasarja vähki põdevate patsientide parema elulemusega 2. Immuunsupresseeritud   isikutel   on   teatud   tüüpi   kasvajaid  rohkem  kui   terve immuunsüsteemiga isikutel  3. Kasvaja ülekanne organi siirdamisel doonorilt retsipiendile.
Immuunseires osalevad loomuliku ja omandatud immuunsuse mehhanismid Molekulid:  Tsütokiinid   (IL-12,   interferoonid   γ,   α/β);   Retseptorid   (NKG2D,   MHCI);
Tsütotoksilised molekulid (perforiin) Leukotsüüdid: NK rakud, M1 makrofaagid, dendriitrakud, CD4+ and CD8+ T rakud NK rakkude roll kasvajate vastases kaitses NK   rakud   võitlevad   hematopoeetiliste   kasvajatega,   võimalik   et   ka   metastaseeruvate
rakkudega tsirkulatsioonis. Kui tuumorirakk on MHC molekulide ekspressiooni kaotanud,
aktiveeritakse NK rakud. Kasvaja mikrokeskkonnas on hulgaliselt inhibeerivaid faktoreid.
Kui aktiveerivad signaalid on ülekaalus, aktiveeritakse ka NK. (stress) CD8+   T   rakud   kasvajavastases   kaitses:  kasvaja   antigeeni   esitletakse    T
aktivatsioon    CTL   infiltreerub   kasvajasse    Tunneb   kasvajarakud    hävitab
kasvajarakud. CD4+ T rakud abistavad CD8+: IFN-γ (NK aktiveerimine, M1 makrofaagide
toetamine).  Makrofaagid ja kasvajad Makrofaagid suudavad olenevalt tüübist kasvajaid nii  inhibeerida  kui ka nende kasvu
soodustada. Osalevad koekahjustuse erinevates faasides. M1 Äge faas – et eemaldada
koekahjustuse põhjus. M2 Paranemisfaas – koe regeneratsioon.  (IFN γ, LPS, TLR-L)  ⇒  M1: MHC II , CD68, CD80, CD86, IL-6, IL-12, IL-23, TNF-Α ⇒  pro-
inflammatoorsed, tsütotoksilised, antikasvaja! IL-4-,   IL-13  ⇒  M2:   CD163,   CD200R,   MGL-1,   MGL-2,   IL-10,   TGF-Β  ⇒  anti- inflammatoorsed, prokasvaja!


IL-4, IL-10, IL-13 ⇒ TAM: (tuumor induced macrophage) – CD163, IgG Fc fragment, CTL
domään, kuumašokk  prokasvaja Põletik ja kasvajad: Kasvaja indutseerimine. Põletikurakkudest vabanevad hapniku vabad radikaalid (ROS)
põhjustavad   naabruses   asuvates   epiteelirakkudes   mutatsioone.   Tsütokiinid   omakorda
soodustavad vabade radikaalide vabanemist ja epigeneetilisi muutusi. Kasvaja  soodustamine.   Põletikutsütokiinid   aktiveerivad   transkriptsioonifaktoreid  NF-
κBB  (TNF-α)   ja  STAT3  (IL-6)   kasvajaliseks   muutuvates   rakkudes.   Need   soodustavad
proliferatsiooni,   angioneogeneesi,   inhibeerivad   apoptoosi   ning   indutseerivad   üha   uute
põletikurakkude   invasiooni.   Lisaks  indutseerivad  need   TF  kemokiine,  mis  tõmbaks  ligi
veel rohkem T rakke, MF ja DC. Immuunseire: 53. Immuunreaktsioonide vältimine kasvajarakkude poolt. Kasvajate  hoidumine immuunsüsteemi rünnaku eest 1. Ebapiisav immuunvastuse induktsioon  a. Negatiivne selektsioon tüümuses Paljud  kasvaja-antigeenid, mida T rakud võiksid ära tunda, on väga sarnased normaalsetele  auto-antigeenidele:  sellised  T  rakud  on   enamasti   juba  tüümuses
elimineeritud/madala afiinsusega.  b. Kasvajatel puudub eriti kasvu algfaasis “ohu signaal”, dendriitrakud ei küpse, puudub   kostimulatsioon   ning   T-rakud   toleriseeritkse.   (T   raku   aktiveerimine
nõuab 3+ signaali) c. Kasvajale spetsiifiline epitoope puudub või pole nähtav i. Punktmutatsioonid   onkogeenides,   mis  tekitavad   tugevaid   muutusi valgu funktsioons ei pruugi tekitada ühtegi uut epitoopi  ii. MHC molekulid kaovad kasvajarakkudelt  d. Immuunsüsteemi   selektiivne   mõju:   soosides   mutatsioone,   mis   on   vähem immunogeensed. 
Immuunsüsteem   ise   viib   sellise   selektsioonini,   et   rakud,   mis   on   vähem
immunogeensed   jäävad   ellu   „tugevas“   organismis   –   paradoks,   et   kasvajad
tekivad ka tugeva immuunsüsteemiga organimsis  Cancer immunoediting: 3E
Eliminatsioon:   Immuunsüsteem   leiab   üles   ja   hävitab   arenevad
kasvajarakud enne, kui tekivad kliinilised nähud


Tasakaal   (equilibrum):   Immunogeensed   kasvajarakud   endiselt
hävitatakse,   kuid   tasapisi   selekteerub   välja   teatud   hulk   rakke,   mis   on
juhuslike mutatsioonide tagajärjel kaotanud oma immunogeensuse.
Pääsemine   (escape):   selliselt   selekteeritud   rakud   jäävad   hävitamata,
kasvavad   ja   tekitavad   enda   ümber   immuunosupresseeriva   keskkonna.
Kliiniliselt avaldunud kasvaja kujunemine  2. Aktiivne immuunvastuse inhibeerimine a. Immuunsupressiivsete tsütokiinide tootmine (IL-10, TGFβ, prostaglandiinid)
b. Metaboolne   konkurents   –   kasvajakoes   on   toitainete   nappus    pärsib immuunrakkude funktsiooni. Kasvajarakud vabastavad immuunsupresseerivaid
metaboliite ⇒ T rakkude aktivatsiooni pidurdavad signaalid  c. M2   makrofaagide   indutseerimine    immuunsupressioon   (IL-10,   TGF-β), invasioon ja metastaasid (MMP), angiogenes, lümfangiogenees (VEGF) d. Regulatoorsete T rakkude genereerimine i. CTLA-4 pinnal. FOXP3. Inhibeerib CD8+, CD4+, B, APC, NK rakke. ☹ ii. Veel rohkem eelmisi samme selle tõttu. e. Immuunsüsteemi   kontrollpunktide   kaaperdamine   kasvaja   poolt   –   T   rakkude aktivatsiooni pidurdamine! i. Vajalikud autoimmuunsuse vältimiseks ii. Inhibeerivad aktivatsioonisignaali iii. Soodustavad „kurnatud“ T rakkude arenemist iv. Kasvajad kaaperdavad selle loomuliku tolerantsuse mehhanismi v. Tuntuimad kontrollpunktid: CTLA4 ja PD1 54. Kasvaja-antigeenid. Kasvaja-antigeenid: nende klassifikatsioon baseerub ekspresioonimustril. Kasvaja-spetsiifilised antigeenid: antigeenid, mida leidub  kasvajarakkkudes, aga
mitte  normaalsetes rakkudes; nad võivad olla unikaalsed ühele kasvajale või esineda
mitmes erinevas kasvajas. Kõrge spetsiifilisus kasvajale Kasvaja-seoselised   antigeenid:   kasvaja-antigeenid,   mida   leidub   ka   normaalsetes
rakkudes. Neil on madal spetsiifilisus kasvajatele Onkogeensetest   viirustest   pärit   epitoobid  –   tekivad   mutatsioonide   järel.   DNA
viirustest – HPV, EBV, HPV, RNA viirustest – HLTV1, HCV.  Muteerunud p53 (tuumori supressorgeen)  Ras mutatsioonid (onkogeen) 55. Kasvajate immunoloogilise ravi võimalused. – immunoteraapia  Kostimulatoorsete signaalide CTLA-4 ja PD-1 blokeerimist kasutatakse kasvajate 
immuunoteraapias.
1. Mittespetsiifiline immunoteraapia (tsütokiinid, BCG vaktsiin) o Interleukiinid: IL-2, IL-12 – T- ja NK rakkude aktivatsioon
o Interferoonid: antiproliferatiivne toime, NK rakkude ja makrofaagide aktivatsioon,  MHC ekspressiooni tõus o Kasvufaktorid: GM-CSF et indutseerida kasvajarakkude diferentseerumist ja  müeloidsete rakkude toodangut luuüdis 2. Passiivne immuunteraapia monokloonsete antikehadega  o (Rituximab: anti- CD20 non-Hodgkini B rakulise lümfoomi raviks) 
o Humaniseeritud antikehadega
o Antikehadest sõltuv tsütotoksilisus – ravim on antikeha küljes
o Radioimmunokonjugaadid ja antikeha-toksiini konjugaadid
o Angiogeneesi inhibeerimine: antikehad VEGF või VEGF-R2 vastu 


3. Terapeutilised vaktsiinid – on olnud palju lootusi... o Eesmärk on immuunrakke stimuleerida. Sipuleucel-T on ainus registreeritud  vähivaktsiin (FDA 2010). Väljaspool keha toodetakse APCsid ja pannakse kehasse 
tagasi. Vaktsiinid  pole   edukad   olnud,   sest   vähi   mikrokeskkond   on   tugevasti
immuunsupresseeriv:   seal   toodetakse   immuunsupressiivseid   tsütokiine,   seal   on   T
rakkude aktivatsiooni pidurdavad signaalid ning indutseeritakse protuumorigenseid M2
makrofaage+ T rege mis suruvad immuunvastust alla.
Onkolüütilised viirused
Sisenevad retseptorite kaudu, mis vähirakkudel on üleekspresseeritud. Kasutavad ära 
asjaolu, et viirusevastased mehhanismid on kasvajates immuunsüsteemi eest 
peitumise käigus inhibeeritud. Viirusi modifitseeritakse paljunema eelkõige 
kasvajarakkudes ning ekspresseerima lisastiimuled immuunsüsteemi aktiveerimiseks. 
Manustatakse otse kasvajakoesse. Esimene onkolüütiline viirusvaktsiin registreeriti 
2015.a, seni ka ainus. 4. T rakuline teraapia Kasvajale spetsiifiliste T rakkude paljundamine ex vivo. Kimäärne antigeeni retseptor.
Personaalne ning suhteliselt eksperimentaalne. CD19 spetsiifiline CAR. CD19 on B
rakkudele iseloomulik pinnamarker, mis ekspresseerub pidevalt B raku arengu käigus.
Seetõttu on ta olemas ka enamusel B-rakulistel kasvajatel. Esimesed CAR-põhised
terapeutikumid on suunatud just CD19 vastu. Ravi tagajärjel kaovad ka normaalsed B
rakud. Asendusravi immuunoglobuliinidega. 300-400 000 $ maksab ravi. 5. Kontrollpunkti inhibiitorid (Immune checkpoint blockade) o Koos TCR signaaliga saab T rakk pidurdavaid signaale (kontrollpunktid) ja  aktiveerivaid signaale (kostimulatoorsed molekulid). Ühed pidurdavad 
immuunvastust, teised tugevdavad.  o Checkpoint valgud (CTLA-4, PD-1) kontrollivad immuunvastuse teket, vajalikud  autoimmuunreaktsioonide vältimiseks – vähirakud kasutavad neid 
immuunvastuse pärssimiseks o Checkpoint inhibiitorid takistavad T-rakkude aktivatsiooni allasurumist ⇒  aktiveerivad kasvajavastase immuunvastuse o Vajalikud autoimmuunsuse vältimiseks. Ka krooniliste infektsioonide korral  koekahjustuse limiteerimiseks. Inhibeerivad aktivatsioonisignaali. Soodustavad 
„kurnatud“ T rakkude arenemist. Kasvajad kaaperdavad selle loomuliku 
tolerantsuse mehhanismi o CTLA-4 blokeeriv antikeha oli esimene kontrollpunkti inhibiitor, mis kasvajate  ravis kasutusele võeti, Ipilimumab (2011)  Peale esmast aktivatsiooni tuleb T raku pinnale inhibitoorne CTLA-4. 
Kuigi CTLA-4 ja aktiveeriva CD28 ligand on sama – CD80/CD86 tõrjub 
CTLA-4 suurema afiinsuse tõttu CTLA-4 välja.  Priming kontrollpunktis – aktivatsiooni inhibitsioon o PD-1 blokeerivad antikehad Nivolumab ja Pembrolizumab said loa 2014 ja on  veelgi parema efektiga  Efektor faasi kontrollpunktis – efektor funktsiooni takistamine 56. Immuunsüsteemi kontroll-punktide kaudne vähiravi. CAR-T eespool 57. Transplantatsiooniimmunoloogia üldised põhimõtted. Transplantatsiooni abil asendatakse mittefunktsioneerivad koed või organid 
funktsioneerivatega. Enamasti ühelt isikult teisele: doonor – retsipient. Transplantaadi 
sobivus sõltub indiviidide geneetilisest sarnasusest.


Siirata saab verd, luuüdi, südameklappe, nahka, luud, sarvkesta, neer, maks, süda, kops,
pankreas, sool.  Transplataatide tüübid. Autograft – ühelt kehaosalt teisele (sama inimene) Isograft – loomad geneetiliselt identsed – võib olla ka monosügootsed kaksikud Allograft – ühelt isikult teisele Ksenograft – ühelt liigilt teisele – from monkey to man Äratõukereaktsioonil olulised:  Peamise koesobivuskompleksi alloantigeenid: MHC molekulid o I klass: A B C
o II klass: -DP -DQ -DR – identsed HLA geenid õdedel/vendadel sagedusega 1:4,  mittesuguluses olevatel isikutel 1:100 000 o III klass: komplemendi komponendid C2, C4, jm.  Minor histocompatibility alloantigeenid o Mitmesugused polümorfsed geenid. 
o Ka identsete HLA geenide korral tekib äratõuge (aeglasemalt)  Veregruppide antigeenid HLA alleelid – mõlemalt vanemalt pärit, ekspresseeruvad kodominantselt.  Alloantigeenidele reageerimine otse/kaudne 1. T rakk tunneb ära töötlemata allogeense MHC molekuli siiriku APC-l – kiire reaktsioon
2. Protsessitud allogeense MHC molekuli esitlemine enda MHC molekulile  T rakule –  vajab töötlemist Otsene ära tundmine Enda MHC esitab võõrast peptiidi T rakule. Isegi infektsiooni korral on ühe raku pinnal piiratud hulk (tublisti alla 1%) MHC molekule,
mis esitavad sama peptiidi. Tugev seondumine, kuid väike arv kontakte. Alloreaktsiooni korral on raku pinnal suur hulk MHC molekule, mida tunneb ära sama
TCR. Tugeva reaktsiooni tagab kontaktide rohkus, mis kompenseerib madala afiinsusega
seondumise.   Korraga   reageerib   suur   hulk   T-rakke:   umbes   2%   T-rakkudest   on
alloreaktiivsed (infektsiooni korral reageerib 100 -1000 korda vähem rakke) Kõigil   T-raku   retseptoritel   on   teatud  nõrk   afiinsus   oma   MHC   molekulide   suhtes.
(Positiivne selektsioon tüümuses). Iga rakk omab tuhandeid koopiaid MHC molekule ja
kuna   seondunud   peptiid   ei   oma   alloreaktsiooni   korral   enamasti   tähtsust,   siis  loovad
alloreaktiivsed   T   rakud   tunduvalt   rohkem   kontakte   kui   seda   näiteks
infektsiooni   korral  (tekitajast   pärit   peptiidid   satuvad   korraga   vaid   vähestesse   MHC
molekulidesse)  Paljud  alloreaktiivsed   rakud  on   mälurakud  ja  ei   sõltu  enam  kostimulatoorsetest
signaalidest  Otsene alloreaktiivsus genereerib nii CD4+ kui CD8+ alloreaktiivseid T-rakke  CD8+   rakud   ründavad   transplantaati   otse,   CD4+   rakud   toodavad
põletikutsütokiine   aktiveerides   makrofaage   ja   indutseerides   alloreaktiivsete
antikehade teket. Alloantigeenide kaudne äratundmine 


Retsipiendi   antigeeni   esitavad   rakud   töötlevad   ja   esitavad   doonori   MHC   molekulide
materjali samal moel, nagu see toimub näiteks infektsioonide korral. Allo-MHC-dest pärit
järjestused satuvad oma MHC molekulide süvenditesse.  Kaudne äratundmine viib eelkõige CD4+ T rakkudest põhjustatud alloreaktiivsusele, sest
alloantigeeni fagotsüteeritakse ning see satub endosomaalsesse süsteemi, mille kaudu
toimub materjali esitamine MHC II molekulide kaudu.  Krooniline  äratõukereaktsioon sõltub  kaudsest äratundmisest  rohkem kui  akuutne
äratõuge. CD4+ rakud ei ole otseselt tsütotoksilised, vaid mõjuvad põletikotsütokiinide
sekretsiooni ja B rakkude abistamise kaudu. 58. Hüperakuutsed ja akuutsed äratõukereaktsioonid. Krooniline  äratõukereaktsioon  Üliäge äratõuge (hüperakuutne) o Minutite jooksul
o Tsirkuleerivad olemasolevad antikehad
o Antikeha   seostub   transplantaadi   veresoone endoteeliga o Tromboos,   komplementsüsteemi aktivatsioon, põletik o Üliägeda äratõuke ravi puudub
o Saab vältida määrates enne transplatatsiooni transplantaadi   vastaste   antikehade olemasolu:   Komplement    lüüs   sekundaarne antikeha o Antikehad  Äge äratõuge o Päevade jooksul
o CTL ja TH  Krooniline äratõuge o Kuid   ja   aastaid peale
transplantatsiooni.  o Aeglaselt progresseeruv.  o Arerioskleroos   ja sulgus. o Tsütokiinide toime.
o Puudub ravi 59. Kroonilised äratõukereaktsioonid 60. Äratõukereaktsioonide ennetamise võimalused. Äratõuke vältimiseks:
 Perekonnasisene siirdamine  o identsete   kaksikute   vahel äratõuget ei esine;  o hea   sobivus   on   tõenäolisem lähisugulaste puhul;  ABO veregruppide määramine  HLA I/II tüpiseerimine  Cross-match   –   olemasolevate   HLA-
vastaste antikehade määramine)  Tolerantsuse   saavutamine   –   „Püha
Graal“ Üliägeda   ennetamine:   määrates   enne
transplatatsiooni   transplantaadi vastaste antikehade olemasolu Äge: immunosupressiivne ravi Kroonilisele puudub ravi. Ravimid äratõukereaktsiooni maha
surumiseks:


 T-rakkude signaaliradade inhibiitorid – kaltsineuriini inh, rapamütsiin  Tsütostaatikumid – asatiopriin, mükofenoolhape  Lümfotsüütide vastased monoklonaalsed antikehad – anti CD3, -CD25, -CD52  Kostimulastiooni blokeerimine – CTLA4-Ig  Põletikuvastased ravimid o Nende   kombosid   kasutatakse,   et   iga   üksiku   ravimi   doosi   ja   kõrvalnähtusid vähendada.  Immunosupressiooni tagajärjel tõuseb vastuvõtlikkus infektsioonidele ja
viirus-seoseliste kasvajate tekkimise tõenäosus   Otsene toksilisus, mis pole seotud immunosupressiooniga. Mõnikord on
ravim toksiline sama koe suhtes, mida transplanteeriti: nt. Tsüklosporiin
neerutuubulite epiteelile. 61. Äratõukereaktsioonide immunoloogiline diagnosika. 62. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine ja äratõukereaktsioonide  iseärasused. =luuüdi siirdamine Leukeemiate puhul tehakse. Leukeemia puhul on toimunud geenimutatsioonid, mis 
mõjutavad hematopoeetilisi tüvirakke – adenosiini deaminaasi puudulikkus, SCID, 
hemoglobiini defektid. Autoloogne - peale kiiritamist ja/või kemoteraapiat transplanteeritakse oma vereloome 
tüvirakke. Äratõuke ohtu pole.  Allogeenne - väga oluline on MHC võimalikult täpne sobitamine, muidu tõugatakse 
transplanteeritud rakud ära  Probleemid: GVHD ja immuunpuudulikkus peale transplantatsiooni – graft vs host disease GVHD: Luuüdi sisaldab ka küpseid lümfotsüüte – siirdatud koe reaktsioonid retsipiendi kudede 
vastu  Akuutne: naha, maksa ja seedetrakti epiteeli kahjustus Kliiniliselt palavik, lööve, 
kõhulahtisus. Võib olla fataalne.  Krooniline: tekib > 3 kuud peale luuüdi siirdamist ja meenutab naha, kopsude, maksa ja
soolestiku autoimmuunkahjustust; esinevad autoantikehad, immuunkompleksid. Kujuneb
fibroos ja koe atroofia.  Kui transplantaadist T-rakud elimineerida, siis GVHD oht väheneb, kuid jääb ära ka efekt 
transplantaat leukeemia vastu. Samuti implanteeruvad tüvirakud ilma T-rakkudeta 
kehvemini. 63. Vereülekande immunoloogia.


64. Immunotehnoloogia võimalused Humaniseeritud Monoklonaasled antikehad – hiire CDR3 – liidetakse inimese Ig-le – 
oluliselt väiksem immunogeensus Afiinsuskromatograafia ELISA (immuunsadestamine) - Rakulüsaat/valgusegu - Inkubatsioon koos antikehadega - Pesu - Analüüs - Sandwich elisa: sekundaarne antikeha, detektsiooni antikeha, capture antibody. 
Fluo märgis. Antigeeni epitoopide identifitseerimine  • ELISA rekombinantsete või sünteetiliste peptiididega
• Biosensorite abil (immobiliseeritud antikeha, sünteetiline/rekombinantne peptiid)
• ProteinChip® tehnoloogia Immunoblott Fluorestsentsmärgistega antikehade kasutamine Immnohistokeemias, voolutsütomeetrias (lümfotsüütide klasside ja arengustaadiumi 
määramiseks; sorteerimiseks CD-de järgi). Rakuline immuunteraapia: autoloogne, allogeenne, keemiaravi, geeniteraapia - DC ülekanne - T rakkude ülekanne - NK rakkude ülekanne Vähi immuunteraapia Alloreaktiivsete NK rakkude ülekanne Geeniülekanne – transfektsioon. Plasmiid, kus on geen, integratsioon kromosoomi. 
Tekib ka episoom (plasmiid + kromosoom – geeniülekannet pole toimunud). Geeni 
suurus ei ole limiteeritud. Töötab k6igis rakutüüpides mingil määral. Põhiliselt 
episomaalne – in vivo ebaefektiivne


Transduktsioon – geeniülekanne viirusvektori abil – integreeruv või episomaalne – 
geenisuurus piiratud + rakutüübi spetsiifiline + vektori spetsiifiline Viirusvektorid: AAV, AdV, HSV-1, SV40, Alphavirus, Retrovirus, Lentivirus  
perekonnad. Geeniülekande ohud: palju – integratsioon tüvirakku. 65. Immunotehnoloogilised võtted kliinikumis 66. Immuunpuudulikkuse sündroomide klassifikatsioon. Tekkemehhanismid. Immuunpuudulikkus  või immuundefitsiit (ID) – organismi kaitsemehhanismide häire, mis
on tingitud immuunsüsteemi mingi lüli defektist – elund, rakk või nende produkt. Häire
võib olla nii ühes kui mitmes immuunsüsteemi osas. Kliiniline pilt: ID väljendub korduvate
või püsivate infektsioonidena. Samas võib kaitsemehhanismide häire aga olla tingitud ka
patogeeni võimest vältida või alla suruda immuunvastust (vt infektsioon). Immuunpuudulikkushaiguseid jaotatakse: Primaarsed e kaasasündinud –  kaasasündinud immuunsüsteemi rakkude defekt(id),
enamuses geneetiliselt determineeritud Sekundaarsed   e   omandatud  –   sünnijärgsed   välisfaktorites   (ravimid,   kiiritus,
nälgimine,   infektsioonid)   tingitud   immuunsüsteemi   rakkude   defektid   või   funktsiooni
häired.   Infektsioonid,   AIDS,   kroonilised   põletikud,   vaegtoitumus,   pahaloomulised
kasvajad, ravim-indutseeritud ja radiatsioonist indutseeritud. Esinevad   ka   vanuselistest   iseärasustest   tingitud   immuunpuudulikkuse   seisundid
(lapseeas, raugaes).  Primaarsed immuundefitsiidid: Neid   ei   esine   eriti   sageli   –   keskmine   esinemissagedus   1:500   sünni   kohta.   300+
geenitdefekti kirjeldatud, rohkem kui 400 PID vormi põhjustajateks. Arstid on puudulikult
informeeritud ID kliinilistest tunnustest ja diagnoosimise võimalustest → diagnoosimine ja
ravi venib. 1. Geneetilised  Autosomaalsed kromosoomi defektid (retsessiivsed/dominantsed)  Sookromosoomi defektid (nt X-liitelised)  Üksikute geenide mutatsioonid 2. Biokeemilised ja metaboolsed  Adenosiindeaminaasi defitsiit  Puriini   nukleosiidfosforülaasi
defitsiit  Biotiin-sõltuva   karboksülaasi
defitsiit  Membraani   glükoproteiidide
defitsiit 3. Embrüogeneesi häired  –  loote arenguhäire tõttu on lisaks muule
häiritud ka IS mingi osa areng Sekundaarsed
immuundefitsiidid:


• Toitumisdefitsiidid ja ainevahetushäired o alatoitlus, valgudefitsiit (nt enteropaatia)
o vitamiinide ja mineraalainete defitsiidid (biotiin, B12, tsink jt)
o suhkrutõbi
o ureemia jt kroonilised neeruhaigused
o nefrootiline sündroom • Eksogeensed tegurid (toksilised defitsiidid) o narkomaania ja alkoholismi foonil tekkiv ID
o ioniseeriv kiirgus
o ravimite tagajärjel tekkivad ID-d (immunosupressandid, tsütotokslised ravimid, antilümfotsütaarne globuliin) • Nakkused, infektsioonid o bakteriaalsed (tuberkuloos, leepra jt)
o viiruslikud ( HIV, punetised, leetrid, CMV, EBV jt)
o algloomad (toksoplasmoos jt)
o seennakkused ( Candida, Aspergillus jt) • Kasvajad   –  peamiselt   lümfisüsteemi   tuumorid   –   plasmotsüstoom, makroglobulineemiad,   krooniline   lümfoleukeemia,   äge   leukeemia,   mitte-Hodgkini
lümfoom, Hodgkini lümfoom) • Immuunrakkude kaotus – splenektoomia, verekaotus jne
• Traumad, põletused
• Transfusioonide järgsed defitsiidid (koesobivuskonfliktiga seotud)
• Autoimmuunhaigustega seotud (passiivne, aktiivne, autontikehadest sõltuv (IFN-γ vastased), rakuline) Enamusel juhtudest on sekundaarne ID ajutise iseloomuga ja põhihaiguse paranedes või
kahjustava teguri kadumisel immuunsus normaliseerub.  Mis kaasneb ID-ga?  Vererakkude   arengu-   aktivatsiooni   või   efektormehhanismide   häied  ⇒  suureneb
vastuvõtlikkus infektsioonidele, kasvajate sagedus (onkgeensed viirused, vererakkude
kasvajad jne), sagenevad autoimmuunhaigused  Immuunpuudulikkuse kliinilised tunnused:  Sagedased   ja   väga   kahtlust   äratavad
sümptomid: 
 Krooniline infektsioon   Sageli korduvad infektsioonid   Ebatavaline infektsiooni tekitaja   Mittetäielik   paranemine   infektsioonide
vaheajal v. puudulik vastus ravile  Sagedased   kuid   keskmiselt   kahtlased
sümptomid: 
 Nahalööve (ekseem, kandidoos)   Krooniline kõhulahtisus   Kaalulangus   Maksa-põrna suurenemine   Korduvad abstsessid   Korduv osteomüeliit   Autoimmuunsed nähud Ravi: Infektsioonivastane,   immuunasendus   (IgG,   komplement,   ensüüm, tsütokiinid/kasvufaktorid, luuüdi transplantatsioon, geeniteraapia). Keda uurida ID suhtes?   Imikud peredes, kus on esinenud primaarsed ID  Väikelapsed, kelle õel või vennal on kindlaks tehtud primaarne ID või kahtlustatakse
seda  Väikelapsed sündroomide või haigustega, mis võivad kombineeruda ID-ga  Väikelapsed, kelle areng on pidurdunud või kellel esinevad ebatavalised nakkused,
nahalööbed, püsiv kõhulahtisus


 Haiged   retsidiveeruvate   või   püsivate   nakkustega,   mis   ei   allu   antibiootikumravile
(kõige   sagedamini   haiged   retsidiveeruvate   sinopulmonaarsete   infektsioonidega   või
krooniliste obstruktiivsete kopsuhaigustega)  Haiged retsidiveeruvate nahainfektsioonide, abstsesside, periodontiidi või ebatavalise
haavade paranemisega (fagotsütoosihäire kahtlus)  Haiged   retsidiveeruvate   Neisseria   infektsioonidega   või   süsteemse
erütematoosluupusega (komplemendi defitsiidi kahtlus)  Elusvaktsiiniga vaktsineerimisjärgsete reaktsioonidega imikud ja väikelapsed  Immuunpuudulikkuse klassifikatsioon    :   Kombineeritud immuunpuudulikkus  Antikehade e B-rakuline (nt Brutoni tõbi) – peamine   T-rakuline (nt DiGeorge sündroom)  Teiste arengudefektidega kombineeritud ID vormid  Komplemendi puudulikkus (nt C1 inhibiitori puudulikkus)   Fagotsütoosi puudulikkus (nt krooniline granulomatoostõbi) Immuunpuudulikkuse eri vormid võivad tekkida rakkude diferentseerumishäiretest (B
ja T), komplemendi defektidest ja fagotsütoosi defektidest. ID komplikatsioonid:  Autoimmuunnähud  Kasvajad  Kudede remodelleerumine 67. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom - AIDS. AIDSi korral tekkivad immunoloogilised muutused, nende dünaamika. AIDSi immunodiagnostika. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom ( AIDS ) Üldiselt:   põhjustab   HIV   (inimese   immuunpuudulikkuse   viirus)   infektsioon.   HIV   on
retroviirus,   mis   replitseerub   immuunsüsteemi   rakkudes.   Viiruse   tsükkel   on   sõltuv
aktiveeritud   T-rakkude   transkriptioonifaktoritest.   HIV   infitseerib   CD4+   rakke,
makrofaage, dendriitrakke. Viirus siseneb rakku teatud kemokiinide retseptorite abil. HIV nakatunud inimestel esineb 4 perioodi haiguse kulus:  Esimesel   4-8   nädalal   pärast   nakatumist   ilmneb   tavaliselt   gripisarnane   haigus,
viiruse   tase   võib   järsult   tõusta,   tõuseb   ka   HIV-spetsiifilise   CTL-i   tase   ,   HIV   p24
antikehade teke, HIV Env antikehade tase.  Asümptomaatiline faas. Tavaliselt 2-12 aastat (võiks olla ka 24-25 aastat,  enne
1982.a haigestunud inimeste kohta pole andmeid). HIV Env ja HIV p24 antikehade
tase püsivalt kõrge , enam-vähem püsival tasemel ka HIV spetsiifilise CTL. Viiruse
tase plasma on headel juhtudel (ravimid) kergelt kõikuv ja madal, kuid võib olla ka
kõrgemal tasemel.  Pre-AIDS-i periood, sümptomaatiline faas, 2-3 aastat. Viiruse tase hakkab tõusma,
antikehade ja CTL tase langema.  AIDS, 0-1 aastat, viiruse tase tõuseb, muu langeb, surm.  I   faasis   langeb   CD4+   tase   järsult,   seejärel   tõuseb   veidi,   kuni   langeb   aeglaselt
nullini – surm. Mõningaid HIV infektsiooni iseloomujooni:  HIV paljuneb kiiresti kõigis infektsioonifaasides  infitseerib ja kahjustab eelkõige limaskesta T-helpereid (aktiivsed, kõrge CCR5), aga
mitte ainult


 infitseerumine   ja   kahjustus   sõltub   T   raku   aktivatsioonist   ja   kemokiini   retseptorite
olemasolust  HIV on tsütotoksiline T rakkude suhtes, mitte aga makrofaagide ja dendriitrakkude
suhtes (püsiv depoo)  HIV „kirjutab“ end peremehe genoomi DNA-sse (proviirus)  veres   on   viirusest   väike   osa   (enamus   on   rakkude   pinnal   immuunkompleksina   või
limaskestas)  HIV infektsioon püsib ka tugeva rakulise ja humoraalse immuunsuse foonil  HIV- on mitmeid IS rünnaku eest kõrvale „hiilimise“ mehhanisme  enne   AIDS-i   teket   muudab   viirus   oma   variandi   lümfotsüüditroopseks   ja   hakkab
hävitama ka naiivseid T rakke T-helperite languse põhjus  T rakkude lagunemine o viiruse   otsene   tsütopatogeenne   toime   (infitseeritud,   aga   puhkavad   rakud   ei tooda viirust) o infitseeritud raku apoptoos
o T-tsütotoksilise raku rünnak
o infitseerimata raku apoptoos viiruse antigeeni toimel
o enne   otsest   T   rakkude   arvu   langust   tekib   tõsine   funktsiooni   häire   (eriti mälurakkudes)  T rakkude taastootmise häired HIV kui limaskesta haigus  Infitseeritakse   eeskätt   soole   ja   reproduktiivsüsteemi   limaskest.   Tekib   limaskesta
kahjustus.  Limaskesta hakkab läbima enam antigeene ( s.h toidu Ag) ja aktiveeritakse enam T
rakke  Limaskesta aktiveeritud T rakud infitseeruvad ja hävivad  Immuunkaitse langeb ja tekivad limaskestade oportunistlikud infektsioonid  Infektsioonid süvendavad limaskesta kahjustust  HIV progresseeumist soodustavad: o põletikulised soolehaigused
o teised seksuaalselt levivad haigused
o toidu allergeenid? Diagnostika Serokonversioon on pöördepunkt, kus antigeen seerumist kaob ja asemele ilmub vastav
antikeha.   Infektsiooni   alguses   esineb   antigeneemia   (vireemia   e   viirusveresus),
antikehade tootmine ei ületa viiruspartiklite tootmist ja tekkivad antikehad tarvitatakse
viiruspartikliga   immuunkompleksi   moodustamiseks.   Serokonversiooni   ajal   on   oht,   et
haigust ei diagnoosita, sest diagnostilised antikehad on negatiivsed (alla määramispiiri). Diagnostilised markerid  HIV antikehad (HIV 1 / 2 antigeenidel põhinevad testid)  primaartest: nt ELISA rekombinatsete viiruskapsiidi valkude ( nt p24, gp120, gp41)
alusel  positiivse tulemuse kontroll: nt Western blot meetod  HIV antigeenid verest  p24 antigeneemia enne serokonversiooni ja AIDSi staadiumis Prognostilised markerid:


CD4+ rakkude hulk langeb ja CD4+ / CD8+ suhe langeb p24 antikehade tiitri tase langeb
– p24 antigeneemia - AIDS 68. Teistest viirusinfektsioonidest tingitud immuunpuudulikkused (COVID-19 jt.). 69. Komplementsüsteemi   ja   fagotsütaarse   funktsiooni   puudulikkuse sündroomide iseloomustus ja diagnostika. Komplemendi puudulikkused Jaotatakse kolme suurde klassi: 1. Komplemendi komponentiede puudulikkus a. Pärilik angioneuriootiline ödeem (Quincke ödeem)– C1 esteraasi inhibiitori puudulikkus,   kõige   tavalisem   komplemendi   defitsiitsus   –   veresoonte
dilatatsioon ja läbilaskvuse tõus, tursed. Kaasasündinud vorm ja omandatud
vorm. Ravi värske plasmaga, C1 inhibiitori preparaadiga (asendusravi) või
androgeensete hormoonidega (stimuleerib inhibiitori sünteesi) 2. Kontrollvalkude deftitsiit
3. Komplemendi retseptorite puudulikkus
Primaarsed   puudulikkused   on   harvad.   Esineb   kliiniliste   alavormide   paljusus   olenevalt
puuduvast või mittefunktsionaalsest komplemendi komponendist  Iseloomulik on bakteriaalsed nakkused ja immuunkomplekside elimineerimisest tingitud 
häired. Suureneb vastuvõtlikkus Neisseria meningitidis’e, Streptococcus pneumoniae ja 
stafülokokkide suhtes  Korduvad naha mädapõletikud, sinusiidid ja meningiidid  Immuunkomplekshaigustest esinevad süsteemne luupus, glomerulonefriit, vaskuliidid  Komplemendi puudulikkuse ravi on tavaliselt (mõõduka kliinilise pildi korral) 
sümptomaatiline Fagotsütoosi puhul:  Neutrofiilid/mononukleaarsed fagotsüüdid arv langeb/düsfunktsioon  Jaotus:  o Primaarsed neutropeeniad
o Neutrofiilide liikuvuse häired 
o Fagotsütoosi defektid mikroobide rakusisesel hävitamisel (Fagosoomid, mis  sisaldavad fagotsüteeritud mikroobe, ei „sulandu“ lüsosoomidega, mis 
sisaldavad tapja-agente (tegureid) (killing agents). Chediak-Higashi sündroom  Kliiniliselt iseloomulik retsidiveeruvad pikaajalised bakteriaalsed infektsioonid 
(sagedamini stafülokokkidest) nahal ja limaskestadel. Komplitseerub sageli mädase 
lümfadenopaatiaga. Reageerivad antibiootikumide ravile halvasti  Neutrofiilid ei ole võimelised vastama kemotaktilisele stiimulile nt komplemendi 
poolt vahendatud opsonisatsioonist (laiskade leukotsüütide sündroom) – fagotsüüdi 
ekstravasatsiooni ei toimu  Neutrofiilid ei ole võimelised piiristuma spetsiifiliste adhesioonimolekulide 
puuduse tõttu, mille abil seostuda veresoone endoteeliga (leukotsüütide adhesiooni 
defitsiit, LAD)  Bakterid ei ole opsoniseeritud (vt klassikalise komplemendi teed läbi C1-e, C 
puudulikkus)  Fagolüsosooomi ei moodustu  Patogeeni lagundamist ei toimu


Krooniline granulomatoostõbi – fagotsüütidel on bakteritsiidse tegevuse häire, 
radikaalide tootmine häiritud. 70. Antikehade puudulikkuse sündroomide iseloomustus ja diagnostika. Antikehade puudulikkus moodustab enamiku primaarse immuunpuudulikkuse juhtudest.
Antikehade   puudulikkuse   eri   vormidel   varieeruvad   immunoloogilise   defekti   suurus   ja
vastavad kliinilised sümptomid. Sagedaseim on Iga defitsiit – harvim B rakkude täielik
puudumine. Kõige raskema antikehade puudulikkuse vormi – aγglobulineemia – korral puuduvad nii
immuunglobuliinid   kui   ka   B-lümfotsüüdid   ja   esinevad   rasked,   peamiselt   bakteriaalsed
infektsioonid. Samas võivad aga kergemad antikehade puudulikkuse vormid, nagu IgA
või IgG alaklasside puudulikkus, kulgeda ka asümptomaatiliselt. Immunoloogilistest uuringutest on põhiuuringud:  immuunglobuliinide põhiklassid (IgG, IgA, IgM)  IgG alaklassid  B-lümfotsüütide arv  isohemaglutiniinid  antikehad enne ja pärast vaktsineerimist  spetsiifilised antikehad (nt polüsahhariidide vastu)  Lisauuringud: o T-lümfotsüütide üldarv ja T-lümfotsüütide subpopulatsioonide arv  IgE, IgD Kõige suurema informatiivsusega on  immuunglobuliinide põhiklasside määramine.
Nende   olulise   languse   korral   aitab   immuunpuudulikkuse   vormi
diferentsiaaldiagnostiliselt  selgitada   B-lümfotsüütide   arvu   määramine.   Kergemate
antikehadefektide   avastamiseks   on   oluline   IgG   alaklasside   ja   spetsiifiliste   antikehade
määramine. Harvem kasutatakse isohemaglutiniinide määramist ja antikehade analüüsi
enne   ja   pärast   vaktsineerimist.   T-lümfotsüütide   hindamine   on   oluline   nii
diferentsiaaldiagnostiliselt   kui   antikehade   puudulikkuse   täpsemaks   iseloomustamiseks
seoses   immuunsüsteemi   teiste   osade   funktsiooniga.   IgD   tase   on   oluline   antikehade
puudulikkuse   mõningate   vormide   diferentsiaaldiagnostikas.   Geneetilised   uuringud   on
olulised   aγglobulineemia   täpsel   diagnoosimisel,   samuti   hüper-IgM-sündroomi
diagnostikas. X-liiteline agammaglobulineemia – Brutoni tõbi (XLA) • X-kromosoomiga seotud ID, mis avaldub poistel. Heterosügootsed naised kannavad geeni. Btk geeni (B cell  tyrosine kinase, Brutoni türosiinkinaas) defekt. Geen kodeerib
ensüümi,   mis   osaleb   pre-B   raku   retseptori   signaali   ülekandes   (vajalik   raku
küpsemisprotsessis). Levimus ~1:10000. – B rakude ei küpse • Perifeerses veres ja lümfisõlmedes B rakud puuduvad. Trakud tavaliselt normis. 
• IgG <200 mg/dL, puuduvad ka IgM, IgA ja IgE.
• Sümptomid:   rekurrentsed   püogeensed   infektsioonid   (kummalised   pneumooniad, otiidid, dermatiidid, maladsorbtsiooni sdr. (lamblioosist), entsefaliidid (ECHO  viirused)
v. autoimmuunhaigus (reumatoidartriidi pilt) 5.-6. elukuul (20%). • Reageerib hästi immuunoglobuliinide asendusravile.
• Kaugprognoos halb (kroonilised kopsuhaigused ja KNS viirusinfektsioonid). Selektiivne IgA puudulikkus Esinemissagedus 1:200-1:800. Kõige sagedamini esinev primaarse immuunpuudulikkuse
vorm, mida iseloomustab IgA madal tase (< 0,05 g/l) või selle puudumine vereseerumis


ja   sekreetides.   Võib   kaasneda   IgG   alaklasside   puudulikkus,   teised   immunoloogilised
näitajad ei erine oluliselt normi väärtustest.  Multigeenne ja lõplikult selgitamata etioloogia, mitmete immuunsüsteemi tööga seotud
geenide mutatsioonide koosmõju võib viia IgA plasmarakkude  lõppdiferentseerumise
häireni. Limaskestadel ja veres IgA puudub või on väga madal (<0,005 g/l). Võib olla
kombineeritud IgG 2/(4) defitsiidiga. • Sageli   asümptomaatiline.   Esinevad   korduvad   seedetrakti   ja   sinopulmonaarsed infektsioonid (mis võivad viia krooniliste kopsuhaigusteni). • Sagedased   allergiad   ja   autoimmuunhaigused.   Kliiniliselt   väljendunum   kui kombineerub IgG defitsiit (IgG2 (IgG4)).  • Ravi sümptomaatiline, ka IgG asendusravi. IgA-d ei saa asendada, sest esinevad IgA vastased antikehad Üldine variaabel immuunpuudulikkus (CVID) Esinemissagedus   1:10   000-1:50   000.   ilmneb   kõige   sagedamini   20.-30.   eluaastatel.
Iseloomustab immuunglobuliinide kõigi põhiklasside langus, kusjuures geneetiline defekt
ei   ole   päris   selge.   Haige   sugulastel   esineb   tavalisest   sagedamini   üldist   variaablit
immuunpuudulikkust. Seos erinevate HLA antigeenidega. Tekkemehhanismid: – B-raku arengupeetus. – T-raku abistava funktsiooni puudulikkus. –
Autoantikehad T- ja B-rakkude vastu. Põhitunnused: hüpogammaglobulineemia; immuunglobuliini põhiklasside IgG, IgA, IgM-i
langus,   antikehade   sünteesivõime   langus;   sagedased   (hingamisteede)nakkused,   eriti
bakter-   ja   seennakkused;   varieeruv   haigustunnuste   ilmnemine   varases   lapseeas   või
täiskasvanul.  On kolm alavormi,   millest enamikul on  B-rakkude  defekt.  B-rakkude arv
veres on enamasti normaalne, need rakud tunnevad ära antigeenid ja prolifereeruvad,
kui   ei   diferentseeru   plasmarakkudeks.   Suureneb   pahaloomuliste   kasvajate   tekke   risk.
Immunoloogilised näitajad: -globuliini langus (< 7 g/l), IgG, IgA ja IgM-i madal tase. • Kliiniliselt   sarnane   Brutoni   tõvele.   Sagedased   mädased   bakteriaalsed   nakkused hingamiselundites ja koljuurgetes, aga ka viirus- ja ja seeninfektsioonid. Võib esineda
ka lamblioosist põhjustatud kõhulahtisus ja malabsorbtsiooni sündroom. • Iseloomulik   kõikide   immuunglobuliini   põhiklasside   langus   (IgG   <250   mg/dL).   B rakkude arv enamasti normis. Võib lisanduda CD8 T-rakkude arvu tõus. Nõrgenenud
on võime reageerida polüsahhariidseid antigeene sisaldavatele vaktsiinidele. • Komplitseeruvad   sageli   autoimmuunsete   (reumatoidartriit,   hemolüütiline   ja pernitsioosne aneemia, trombotsütopeenia, autoimmuunne hepatiit, alopeetsia jt.) ja
lümfo-proliferatiivsete haigustega (lümforetikulaarsed ja mao-sooletrakti kasvajad). • Ravi:   IgG   asendusravi,   IL-2   preparaadid   konjugeerituna   polüetüleenglükooliga, tüsistuste ravi (infektsioonid). Veel • Wiskott-Aldrichi sündroom (WAS)
• Ataksia-telangiektaasia
• DiGeorge’i sündroom – kaasasündinud tüümuse aplaasia (CATCH 22 sündroomi osa) 71. Kombineeritud immuunpuudulikkus. SCID. Geenidefektid immuunpuudulikkus (SCID)
 seriini/treoniini - spetsiifiliste proteiini fosfaatide kadu (kaltsineuriini toimel aktiveerub
IL-2   geen).   türosiini   fosfataasi   (CD45)   kaudu.   CD45   isovormid   peegeldavad   T-raku
seisundit ja nende sünteesiga on seotud lümfotsüütide migratsioon.


o CD45RA+ puhkeolekus (naiivne) Th : L-selektiin "homing" lümfisõlmedes
o CD45RO+ aktiveeritud Th : integriin VLA-4 vaskulaarne endoteel, samuti mälu  mehhanismid  B-raku ja tsütotoksilise T-raku (Tc) aktiveerumine ja mälurakkude teke 
immuunvastuse lõppfaas = antigeeni neutraliseerimine (enamasti lisandub 
põletikureaktsioon) ja tulem antigeeni neutraliseerimine või eliminatsioon  o Tc rakkude kaudu
o antikehade kaudu (neutralisatsioon, opsionisatsioon, komplement-süsteemi  aktivatsioon, NK-rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisus) o põletikureaktsioon  Immuunvastusega kaasneb põletik, mille esilekutsujaks on põletikumediaatorid 
(eeskätt põletiku tsütokiinid, inflammatory cytokines) - IL-1, IL-6, IFN, IFN, TNF. 
NB! Tsütokiin TGF omab põletikku moduleerivat toimet.  Sümptomaatika: alates kuuendast elukuust korduvad ja väga ägedad infektsioonid 
väga erinevate ja ebatavaliste tekitajatega (viirused, seened, bakterid, algloomad).  Labor: T- ja NK-rakkude küpsemise häired (arv vähenenud või puuduvad), B-rakkude 
tase normis või suurenenud.  Funktsionaalsed häired: immuunsus praktiliselt puudub nii T- kui B-süsteemis: 
häiritud T-rakuline immuunvastus, antikehade madal tase kuni täieliku puudumiseni 
Th funktsiooni puudumise tõttu Brakule, lümfoidse koe alaareng.  Haiged vajavad kiiret diagnoosi ja agressiivset ravi (kuni luuüdi 
transplantatsioonini). 72. T-rakkude aktivatsiooni ja funktsiooni puudulikkus. MHC ekspressiooni defektid MHC II ekspressiooni  defektid CD4+ T rakkudes; 
defektne rakuline 
immuunsus ja T rakust 
sõltuvad humoraalsed IV MHC II geeniekspressiooni 
reguleerivad TF TCR signaali defektid rakulise IV ja T rakulise ak 
vastuse def. WAS DiGeorge sündroom APS1 – APECED Pärilik haigus. Endokriinnäärmete düsfunktsioon autoimmuususe tõttu. AR pärandumine. 
Defekt AIRE geenis. Sümptomid: krooniline mükotaanne
kandidoos, hüpoparatüreoidism,
Addisoni tõbi, ektodermaalne
düstroofia jms. Immuuntolerants on häiritud – IFN-α ja
IFN omega reaktsioon + IL-22 vastu
reaktsioon. MHC I ja II klassi defitsiidid MHCII puudus on harv ja suremisega lõppev CID. Autoimmune polyendocrine syndrome 
type 1 Other 
names Autoimmune polyendocrinopathy-
candidiasis–ectodermal 
dystrophy/dysplasia (APECED),


SCID 73. Immuunsüsteemi funktsiooni iseärasused lapseeas. Füsioloogiline hüpo- γ-globulineemia. 4ndal lootenädalal – granulotsüütide ja monotsüütide eellased maksas – 5.-6. nädalal NK
rakkude teke maksakoes, lootel võib lümfoidset kude tüümuses täheldada esmakordselt
8.elunädalal (B rakud). Seega tekivad loote maksakoes juba 7.-8. nädalal T- ja B-rakkude
eellased.   12.-14.   nädalal   neutrofiilid,   hiljem   T-rakud.   Peyer’i   naastud   ilmuvad   5.
raseduskuul,   antikehi   produtseerivad   rakud   on   lümfisõlmedes   ja   põrnas   kindlaks
tehtavad   20.   rasedusnädalal.   6.   raseduskuul   tekib   luuüdi.   Immunoglobuliinide
produktsioon embrüonaaleas on minimaalne. Alates sellest algab loote organismis IgM ja
IgD tüüpi antikehade süntees. Vastsündinul   –   nagu   looteeas   –   on  loomuliku  immuunsüsteemi   mehhanismid   väga
olulised   –   komplemendisüsteem   mitte,   sest   erinevatel   komponentidel   erinev   küpsus.
Lapseeas   (eriti   esimesel   kahel   eluaastal)   toimuvad   IS-i   funktsioonis   väga   olulised
muutused.  Sünnimomendiks   on   vastsündinu   vereseerumis   IgG   antikehade   kontsentratsioon
võrreldav täiskasvanu omaga. Kuna IgG läbib platsentat. Enneaegsetel lastel on IgG hulk
siiski oluliselt madalam ema IgG hulgast veres. Kõrge kontsentratsioon on saavutatud
tänu passiivsele transplatsentaarsele ema antikehade ülekandumisele.  Samaaegselt   sünniga   algab   ka   IgM   antikehade   süntees,   kui   umbes   aasta   vältel   jääb
sünteesikiirus  siiski  täiskasvanud   omale  alla.   Tunduvalt aeglustunud  on  ka IgG  ja  IgA
antikehade   süntees   ning   IgG   antikehad   saavutavad   täiskasvanu   taseme   alles
kolmandaks eluaastaks, IgA aga isegi hiljem.  Tänu   immunoglobuliinide   sünteesi   aeglusele   ja   passiivselt   omandatud   (ka   auto-)
antikehade   elimineerumisele   organismist   tekib   väikelapse   varases   eluperioodis
ajavahemik, mille kestel humoraalne immuunsus on nõrgendatud. Eriti ohtlik periood on
alates   kolmandast   elukuust   kuni   esimese   eluaastani,   millal   puuduvad   emalt   saadud
antikehad, organism pole aga suuteline neid ise veel täies mahus tootma. See vastab
lapse   eluperioodile,   mille   vältel   ta   on   eriti   vastuvõtlik   infektsioonhaigustele   <
füsioloogiline (arenguline) hüpoγglobulineemia. Ka rakuline immuunvastus on vastsündinul pärsitud, hakates täisvõimsusel tööle
alles   mõne   aasta   jooksul   pärast   sündi.   Selle   tõttu   on   täheldatav   lümfotsüütide,
sealhulgas   T-lümfotsüütide,   NK-rakkude   suhtelise   hulga  langus  perifeerses   veres.   Ka
iseloomustab laste rakulist immuunsust suur immuunrakkude hulga varieeruvus.  Kuna ema komplement ei läbi platsentat on vastsündinul kuni 75% täiskasvanu nivoost.
Eriti puudulik on C8 ja C9 süntees, mistõttu vastsündinud on väga vastuvõtlikud E.colist
põhjustatud   infektsioonidele.   Alates   11-13   eluaastast   sarnaneb   lapse   immuunsüsteem
täiskasvanu omale, sellel on tihe seos lapse üldise füüsilise ja hormonaalse arenguga. Füsioloogilise hüpoγglobulineemia kompensatsiooniks on ema rinnapiim. Rinnapiima
immunoaktiivsed komponendid: Põhjus – CD40L omavate T rakkude vähesus, B rakkude puudulikkus (B1 CD5+ enamus).
Kui testab pikemalt – väikelaste transitoorne hüpogammaglobulineemia.  Sekretoorne IgA (sIgA) – kaitseb eeskätt seedetrakti; valmistab ette võõrvalkusid
sisaldavatele toitudele üleminekuks  T-rakud   –   sensibiliseeritud;   osa   aitab   immuunsüsteemi   stimuleerida,   osad   on
antikehade suhtes neutraliseerivad  Neutrofiilid ja makrofaagid  Tsütokiinid (põletiku tsütokiinid + IL-10, G-CSF jt)


Lisaks:  Hormoonid  Laktoferriin, lüsosüüm, proteaaside inhibiitorid jne. 74. Rinnapiima immunoaktiivsed komponendid Füsioloogilise puudulikkuse kompensatsiooniks ema rinnapiim. Rinnapiima kaitsefunktsioon (loomulik, spetsiifiline immuunsus) ja regulatoorne toime:  Sekretoorne IgA (sIgA) ja sIgA antikehad  T-rakud  Neutrofiilid, makrofaagid  Tsütokiinid (põletiku tsütokiinid + IL-10, G-CSF jt.)  sCD14  Hormoonid (insuliin, kortisool, adipokiniinid jt.)  Laktoferriin, lüsosüüm, proteaaside inhibiitorid jt.  Epiteliaalsed kasvufaktorid, kasvufaktorid kommensaalse mikrofloora tarbeks 75. Immunoloogilised muutused seoses vananemisega. Vanemaealiste  immuunsüsteemi iseärasused.  Sagenevad infektsioonid, nende kulg on raskem  Sagenevad kasvajad  Sagenevad põletikulised protsessid (sh autoimmuunhaigused)  Vaktsineerimine on sageli ebaefektiivne (Nt. HBV, teetanus, gripp)  Samal   ajal   on   kliiniliste   analüüside   üldnäitajad   tervetel   vanemaealistel   eriliste
iseärasusteta Tüümuse funktsiooni puudulikkuse tulemusena – asendub rasvkoega  Väheneb „naiivsete” (CD45RA+) T-lümfotsüütide teke ja osakaal perifeerses veres  Väheneb   immuunsüsteemi   „paindlikkus”   (T-rakkude   variaabelsus,   TCR
retseptoritega rakkude hulk on vähenenud)  Väheneb CD4+ rakkude produktsioon  Puudulik CD8+ efektorrakkude funktsioon  Väheneb regulatoorsete T-lümfotsüütide teke I ja II tüüpi T-helper-lümfotsüütide omavahelise hulga muutus kutsub esile:  Immunoregulatsiooni häired  Th2 tsütokiinide suurema produktsiooni  suureneb vastuvõtlikkus rakusisestele infektsioonidele Luuüdi: Luuüdis täheldatakse CD5+ B-lümfotsüütide (B1 alaklass) hulga suurenemist, mis tingib:  IgM tüüpi antikehade ning madala afiinsuse ja reaktsioonivõimega antikehade tekke  Mitmesuguste autoantikehade tekke Põhjuseks luuüdi hemopoeetilise võimekuse langus – punane asendub kollasega. Vähem 
naiivseid B rakke, vähem mBC-de kloone. Põhjuseks   B-rakkude   küpsemise   häired   (ka   klonaalne   B-rakkude   ekspansioon
monoklonaalsete immunoglobuliinide teke) Samuti vananemisega:


 NK-rakkude hulk ja funktsionaalne aktiivsus suureneb, et kompenseerida T-rakkude
puudulikkust. o Kemokiinide ja tsütokiinide produktsioon vähenenud
o Reaktiiivsus IL-2 suhtes vähenenud  põletikutsütokiinide TNFa, IL-6 ja IL-1 produktsiooni suurenemine: o madaldab   organismis   põletikuliste   protsesside tekke läve o muudab   põletikulised   protsessid raskekujulisemaks  AAK esinemine sageneb  Mälurakkude osakaal tõuseb Suitsetamine, madal füüsiline aktiivsus võimendab seda
kõike!!!  Lisaks: antikehade produktsiooni erinevused vanuritel Kõrgesse vanusesse jõudnutel väga efektiivne immuunsüsteem. Milline on pikaealisuse „immunoloogiline allikas”?  Vere CD4+/CD8+ lümfotsüütide suhtarv üle 1.0  Vere NK-rakkude kõrge aktiivsus  Patogeenseid autoantikehi vähe, neid neutraliseerivaid AK palju  Antikehade olemasolu enamlevinud mikroorganismide vastu (sh autoantikehade 
puudumine). 76. Immunoloogilised erinevused meeste ja naiste vahel. ♀  seerumi IgM nivoo kõrgem kui meestel, samuti leitakse neil sagedamini ja kõrgemas
tiitris haigustekitajate vastaseid antikehi, ka autoantikehi ja autoimmuunhaigusi esineb
sagedamini. T reg tase langeb ♂  immuunsüsteemi funktsionaalne aktiivsus on tagasihoidlikum – vähem IL-2 tootmist,
aga   IL-1   β   ja   TNF   α   produktsioon   >   kui   naistel.   Tuleb   meessuguhormoonide
immunosupressiivsest   mõju.   Immuunpuudulikkuse   sündroomid   esinevad   rohkem.  X
kromosoomis   mutatsioonid   tõenäolisemad   avalduma.   X   liiteline   a   γglobulineemia   –   B
rakkude defekt. IPEX sündroom – FOXP3 tranksriptsioonifaktori defekt – CD4 T rakud  T
reg. See katki. Reproduktsioon   ja   immuunsüsteem   tihedalt   seotud   –   suguteede   haigused   ja   mitte
infektsioossed   haigused   (PCOS)   mõjutavad,   AI   haigused   mõjutavad   –   viljakust   nt.
Rasedus ja selle kulg mõjutab immuunsüsteemi.  reprodktiivimmunoloogia. Hüpotaalamuse – hüpofüüsi – ovariaal telg Immuunsüsteemi rakkudel hormooniretseptorid – ja ka neuroendokriin rakkudel tsütokiini
retseptorid. Nihked teljes mõjutavad kogu süsteemi. Suguhormoonid võivad inhibeerida –
progesteroon või aktiveerida autoimmuunseid protsesse. 77. Toitumise ja toidu iseärasuste mõju immuunsüsteemi funktsioonile.  Rasvumine ja immuunsüsteem. Alatoitlus   on   sagedasemaid   (globaalsest   aspektist   vaadatuna)   sekundaarse
immuunpuudulikkuse põhjusi. Alatoitluse korral häirub immunokompetentsete rakkude
proliferatsioon ja väheneb valgu süntees, mis viib immuunpuudulikkuse tekkimiseni. Üldise proteiinide ja kaloraaži puudulikkuse (primaarne või sekundaarne) tagajärjel:  tüümuse degenereerumine („toitumuslik tümektoomia“)


 perifeerse vere T-lümfotsüütide osatähtsuse langus lümfotsüütide seas 15-25%  CD4+ ja CD8+ rakkude suhtenäitaja langus (nagu AIDSi korral)  fagotsütaarse aktiivsuse langus  komplemendi hulga langus  immunoglobuliinide nivoo perifeerses veres on normi piires, vaid sIgA on langenud   Tulemuseks on suur rakusiseste infektsioonide ja kasvajate oht. Lastel võib puuduliku või mittetäisväärtusliku toitumise korral täheldada kurgumandlite
atroofiat,   lümfopeeniat;   väheneb   T-lümfotsüütide   arv   ja   mitogeenide   toimel   nende
proliferatiivne   aktiivsus;   neutrofiilide   kemotaksis   on   normaalne,   aga   bakteritsiidne
aktiivsus   langenud;   immunoglobuliinide   tase   vereseerumis   tavaliselt   ei   muutu,   kuid
häirub oluliselt nende süntees (kõige sagedamini täheldatakse sekretoorse IgA taseme
langust). Toidu üksikkomponentide puuduse tagajärjel:  Fe – madal fagotsütoos ja vähenenud T-rakkude hulk  Zn – lümfoidse koe involutsioon kuni atroofia, tsütotoksiliste reaktsioonide häire  vit. A – rakulise immuunsuse supressioon  vit. E – rakulise ja humoraalse immuunsuse puudus (eriti kui ka seleeni puudus) Teatud komponentide liigsus viib ka väga mitmesuguste muutusteni immuunsüsteemis. Muude komponentide mõju toidus.  „caramel food colorant III“ – sfingosiin-1-fosfaadi hulga tõus kudedes → immuun-
supressioon  polüküllastamata   rasvhapped   (PUFA)   –   ω-6   rasvhapped   (taimeõlid)   reeglina
soodustavad põletikku; ω-3 rasvhapped (kalaõlid) reeglina pidurdavad põletikku  glutamiin, arginiin, nukleotiidid – vajalikud ISi kesksete komponentide sünteesiks  probiootikumid   –   reeglina   stimuleerivad   eeskätt   loomulikku   immuunsust
(erinevatel tüvedel erinev toime) Rasvumine   aga   –   suurendab   immuunsüsteemi   rakkude   hulka.   Lipiidide   metabolism
kiireneb,   DAMP   signaalirajad.   M1   e  proinflammatoorsed  makrofaagid   võtavad   õle
(kõhnadel on M2 MF ja IL-10).  78. Immunotoksilised ühendid ja nende mõju iseärasused. Radiatsiooni mõju  immuunsüsteemile. Immunotoksilised   ühendid   väliskeskkonnast:   pestitsiidid,   halogeensed   aromaatsed
süsivesinikud (PCB jt.), lahustid (benseen), metallioonid (Ni, Be, Cd, Hg jt.). Neil on kõigil
väga mitmekülgne mõju immuunsüsteemile. Radiatsiooni mõju iseärasused Esmalt   häired   T-rakkude   süsteemis   (CD4+/CD8+   langus   jne.),   hiljem   ulatuslikumad
muutused. 79. Närvisüsteemi ja immuunsüsteemi vahelised seosed. Stressi mõju  immuunsüsteemi funktsioonile. Immuun-, närvi ja endokriinsüsteemi seoste kujunemisel ja toimumisel on väga oluline, et
ühe süsteemi kudede raku oleks võimelised reageerima teiste kudede rakkude
poolt produtseeritud mediaatorile e virgatsainele.  Nt   tsütokiinidel   on   toime   vastavate   retseptorite   kaudu   mitte   ainult  IS   rakkudele   vaid
närvi   ja   endokriin   rakkudele.   Nt   Ajukoes   on   rohkesti   tsütokiineretseptoreid.   Sama
puudutab   ka   neurotransmittereid   ja   hormoone,   mis   omakorda   toimivad   IS   rakkudele.


Ravi mõeldud tsütokinide või nende retseptoritele mõjutamiseks annab kõrvalnähud ka
närvisüsteemi talitluses. Nt c hepatiiti IFNα ravi võib põhjustada depressivsuse ilmingud. Immuun, närvi ja endokriin rakkudel on tihe kontakt perefeerses kudes, arvatakse, et
selline   kontakt   aitab   paremaini   mobilisatsieerida   kaitsemehh   välisfaktorite   kahjuliku
toime puhul. Lühiagsel stressil  on immuunreaktsioone pidurdav toime. Selle põhjuseks võivad olla
nii   psühhogeensed,   füüsikalised   jm   faktorid,   aktiveerub   hüpotaalamus-hüpofüüsi   telg
(HPA-telg),   mille   tulemusel   suureneb   ajus   adrenokortokotroopse   hormooni   (AKTH)   ja
sümpaatilist närvisüsteemi stimuleerivate mediaatorite produktsioon. Organismis kasvab
neerupealise hormoonide (kortisoolide) ja katteholamiinide (adrenaliini) hulk. Tulemusel
on   põletikuliste   protsesside   pidurdamine.   Kroonilise   stressi   korral   on   muutused   IS
ülatuslikumad ja enamasti seotud üldise immunfunktsiooni pärsimisega. Psühhogenne   stress:   pikaajaline   magamatus   põhj   Th1/Th2   rakkude   tasakaalu   Th2
aktivatsiooni   suunas,   suureneb  põletikutsütokiinide  (IL-6)   spontanne   teke.   Valu
mehhanismid on näideks kuidas närvi ja immuunsüsteem töötavad koos, akuutse valu
tekkes   pärast   koekahjustust   osalevad   põletikutsütokiinid,   kemokiinid   ja   komplemendi
komponendid. 80. Füüsilise koormuse mõju immuunsüsteemile. Endokriinsüsteemi  interaktsioonid immuunsüsteemiga. IL-6 tootmine kontrakteeruvate müotsüütide poolt. Mõõdukas   kehaline   koormus   stimuleerib   immuunsüsteemi   eeskätt   sünnipärase
immuunsuse   osas   (nt.   NK-rakkude   hulga   ja   aktiivsuse   tõus,   T-rakkude   aktiveerumise
lävend väheneb). Ülemäärase kehalise koormuse (tippvormis sportlased) tulemuseks on immuunsüsteemi
stress. Kehaline koormus: reageerib sõltuvalt tugevusest ja kestvusest, märkimisväärne osa
ka   emotsionaalsel   komponendil.   Vahetult   pärast   koormust   on   enamik   loomuliku   ja
omandatud immuunsuse funktsiooni näitajaid on supresseritud, mis 24h hiljem taastub
koormuse-eelse tasemeni. Akuutne   kehaline   koormus:   iseloomulik   perifeerse   vere   leukotsüütide   hulga
suurenemine,   T   rakud   reageerivad   kergemini   nii   mitogeenide   kui   antigeenide
stimulatsioonile.   Akuutse   koormuse   järgset   IS   depressiooni   seostatakse   IL-6   hulga
suurenemisega organismis, mis võib olla üheks põhjuseks kortisooli hulga suurenemise ja
sellest tuleneva immuunsupressioni põhjuseks. Krooniline   kehaline   koormus:   tekib   loomuliku   ja   adaptiivse   immuunsuse
reaktsioonides rida muutusi, muutub perifeerses vere NK rakkude funktsioonid ja hulk,
suuresti   muutub   perifeerse   T-rakkude   ja   vähemal   määral   B   rakkude   hulk,   häirib
tavapärane tasakaal  tsütokiinide produktsioonis. Vähenenud rea TLR-ide ekspressiooni
monotsüütidel, nii tsirkuleerivate Th1 rakkude hulk, kui ka T ja B rakkude funktsionaalne
aktivsus.   Ig   produktsioonis   olulisi   muutusi   pole.   Haigustumised   hingamisteede
põletikulistesse haigustesse. Positiivsetest nihketest: suureneb Nk rakkude arv aktiivsus,
põletikku   soodustavate   tsütokiinide   produktsioon   piirdub   (vähem   kroonilisi   haigusi).
Paraneb   kudede   verevarustus   mis   soodustab   immuunrakkude   tsirkalatsiooni,   füüsilise
aktiivsuse tõttu väheneb ka rasvkude (jällegi seos põletikutsütokiinidega). 81. Naise organismis raseduse ajal toimuvad immunoloogilised muutused.  Spetsiifilised immunoloogilised muutused, mis kaitsevat loodet ema 
immuunsüsteemi kahjuliku toime eest.


Naiste   immuunsüsteem   on   seotud   menstruaal   tsükliga.   Kuna   sõltub   nt   östrogeeni
tasemest.   Östr   raseduse   ajal   kasvab   minimaalseltmaksimaalse   tasemeli   kuni
platsentani.   Östrogeenid   indutseerivad   B   rakkude   diferentseerumist   plasmarakkudeks.
Stimuleerivad ka T regide teket ja Th2 polarisatsiooni (IL-4)  B rakud. Kui Östrogeenide
hulk madal – th1, Th17 reaktsioonid Prolaktiin   –   on   korraga   nii   hormoon   kui   tsütokiin   –   suhtlus   neuroendokriin   ja
immuunsüsteemide vahel. Toodetakse ajuripatsis e hüpofüüsis – ka neuronite, emaka ja
rinnanäärme epiteeli rakkude ja naha ja immuunsüsteemi rakkude poolt – Stimuleerib T-
rakkude   proliferatsiooni.   Aitab   toota   T-rakkudel   tsütokiine   IL-1,4,5,6,   IFN   α  
stimuleerivad aktiveeritud B-rakkude jagunemist ja diferentseerumist  autoantikehade
tootmine tõuseb. Tolerants kaob prolaktiini tõttu – kui prolaktiin tõuseb raseduse ajal –
rasedus võib katkeda.. Raseduse ajal tekkiv tolerants  Loote suhtes on vaja tolerantsi tekitada, sest loode on emale võõras – tolerants on vaja
enne   rasedust   tekitada.   See   algab   gameedi   tasemel.   HLA   antigeeni   ekspressioon,
tsütokiinid,   integriinid,   spermatosoidide   vastased   antikehad,   emaka   NK   rakud.   Ema
immuunsüsteemi komponendid mõjutavad munaraku küpsemist ja ovulatsioonid. Naise-mehe tolerantsus enne rasedust  Oluline   kui   sarnased   on   HLA   antigeenid.   Reproduktsioon   püüdleb   geneetilise
varieeruvuse poole. Ei tohi liiga erinev ka olla. Sõltub suguteede limaskesta seisundist,
immuunsüsteem   regulatsioonist   (kui   see   on   vale,   ei   saa   loote   suhtes   tolerantsus
tekkida),   mehe   seemnevedeliku   seisundist   (kui   on   terve,   toodetakse   TGF   β   ja   IL   10
põletiku alla suruvaid markereid.  Munasarja corpus lütseumi progesterooni toimed emakale – mõjutab detsidualisatsiooni,
makrofaagide   tsütotoksilisus   alla,   toodetakse   IL-10.   Mehel   –   seemnevedeliku   roll   –
lühiajaliselt   immunosupressiivsete   tsütokiinide   juurdevool,   põletiku   aktivaatorite
juurdevool   (meelitavad   makrofaage   ja  DC,   et  esitleksid   partneri   antigeenide   esitlus  T
rakkudele    signaal neile mitte aktiveeruda ja mitte spermatosoide hävitada (kuna on
„rahu aeg“.) HLA I ja II lahustunud isa omad – tolereerivad. Limaskesta   põletik   algab   tolerantsuse   asemel   immuunreaktsiooni   –   kui   tavapärane
sugutee – IL-10, TGF-β üles reguleeritud – DC esitlevad T rakkudele antigeeni – muutuvad
deregulatoorseteks. Kui on põletik – aktiveeritud DC suunavad CD4 T rakud Th17 suunas
– soodustavad põletikku ja tolerantsuse kadumist. Kuidas põhjustab autoimmuunsus viljatust? Aktiveeritakse autoimmuunsus, reproduktiivorganite vastu suunatud autoimmuunsus  
häiritakse   partnerspetsiifilise   tolerantsi   teket   ning   kahjustatakse   reproduktiivorganite
funktsiooni. Reproductive autoimmune failure – endometrioos, autoantikehad, viljatus. Antiovariaalsed aak – raseduse katkemised, POF; endometrioos, PCOS. Munasarjade vastu – FSH b alaühik – anti FSH β alaühiku vastu. (folliikuleid stimuleeriv
hormoon) – suurenenud produktsioon viljatuse korral Endometrioos – emaka kude väljaspool emakat. Infertiilsus, düsmenorröa. – autoimmuun
sündroom   kuna   on   alla   reguleeritud   T   regide   ja   NK   rakkude   akt.   Suurenenud   B
lümfotsüüdid ja AAK. AEA – anti endometriaalsed antikehad.  ASA   –   spermatosoidide   vastased   AAK   –   munandid   on   immuunpriviligeeritud   –
immuunsüsteemi   eest   kaitstud.   Tüümuses   ei   presenteerita   spermatosoididega   seotud


antigeene – seda soodustavad traumad, põletikud. Antikehad spermatosoidide vastu. IgA
seemnevedelikus – takistavad selle liikumist ja munaraku viljastumist. Raseduse aegne tolerantsi säilitamine Raseduse ajal programmeeritakse emaka immuunsüsteem rakud ümber kaotades nende
tsütotoksilised   omadused,   luugakse   tolerogeenne,   immunosupressiivne   keskkond.
Platsenta võtab üle likaalse emaka leukotsüütide käitumise. Immunoloogilised kaitsemehhanismid naise genitaaltraktis, tolerants spermatotsüütide ja
loote   suhtes.   Limaskesta   tüüpilised   kaitse-   ja   regulatoorsed   mehhanismid:   sIgA,
intraepiteliaalsed T-lümfotsüüdid (CD8+), subepiteliaalsed T-lümfotsüüdid (CD4+), TGFβ. Spetsiifilised immunoloogilised muutused, mis kaitsevat loodet ema 
immuunsüsteemi kahjuliku toime eest.  Loode  on  ema  organismi jaoks võõras  (sest MHC geenid on  pärit isast)   ja et  ema T-
helperid ei saaks loodet ära tunda ja rünnata, ei oma loote rakud MHC I ja II. Koed, mis
omavad   vähe   MHCI   võivad   olla   rünnatud   NK   rakkude   poolt.   Et   seda   vältida,   on
produtseeritud MHC Ib  klassi  HLA-G (seondub  kahe  peamiste  NK  inhib. retseptoritega
KIR1 ja KIR2). Rasedusse ajal haigused: Infektsioonid   sagenevad   ning   kulgevad   raskemini,   autoimmuun   taanduvad,
AAK, ja autoimmuun Haigused tekivad ka. 82. Loote immunoloogilised mehhanismid. Platsenta immunoloogiline  tähendus. Platsenta on aktiivne immuunorgan!   Platsenta   emapoolses   osas   on  emaka   makrofaagid   ja   mitteküpsed   DC  –
fagotsüteerivad implatatsioonil tekkinud platsenta prahti, esitavad neid antigeene T-
rakkudele   (õpetab   tolerantsust   loote   rakkude   suhtes),   toodavad   aktiveerivaid
tsütokiine (IL-1 β, TNF), ja nende inhibiitoreid – raseduse ajal on rohkem tsütokiinide
inhibiitoreid.  Emaka NK rakud (uNK) – CD56+CD16- (kui 16+ on loote äratõuge). Koloniseerivad
endomeetriumi   ovulatsioonijärgselt   kuni   varase   raseduse   staadiumini.   Vahendavad
platsenta   arengut,   spiraalarterite   moodustumist   –   minimaalne   toksilisus   –
supresseeritud   lokaalne   rakuline   immuunvastus   (IL-4,   IL-5,   IL-13,   KIR)   –   ema   Th2
immuunreaktsioonid.  Γdelta T – rakuddelta T – rakud – lokaalne immunomodulatsioon.  CD4+CD25+ T regid – toodavad Il-10 ja TGF β – migreeruvad emakasse lümfiteede
kaudu – tagavad tolerantsust.


 Trofoblasti rakud – loote rakud  o Toimivad sarnaselt loomuliku immuunsüsteemi rakkudele – TLR 1-10 (lokaalne infektsiooni   vastane   kaitse).   Steroidsete   ja   proteiinhormoonide   tootmine   –
immuunosupressioon – süntsüütiotrofoblast toodab tsütotrofoblastiga peptiide. o Lootepoolses   osas   ekspresseerivad  enda  pinnale   isapoolseid   HLA   molekule tolerantsi säilitamiseks.  Emakas olevaid T rakke õpetama mitte hävitama loote rakke.  IL10, IL4, PGE2 produktsioon  stimuleerib ema Th2 rakkude hulga suurenemist. Platsentabarjäär: 1. Lootepoolne tsütotrofoblast – loote klassikaline HLA I ja II
2. Süntsüütiotrofoblast – HLA negatiivne (toodavad HLA G molekule)
3. Hatuväline tsütotrofoblast – loote mitteklassikaline HLA I Platsentale ainuomase  MHC I klassi HLA-G ekspressioon  (alloimmuunne reaktsioon
ema   IS-I   poolt    immuunsupressioon).   Isovormid   5   ja   6.   Mitteklassikaline   HLA.
Vähendavad   CD8   ekspressiooni   T   raku   pinnal   –   CD8   oluline   MHC   I   seondumisega.
Vähendavad   põletikumediaatorite   produktsiooni   (IL-1,   TNF).   Suurendavad   IL-10   taset,
tühistab   põletikutsütokiinide   tootmise   aktiveeritud   makrofaagide   poolt.   Täiesti   nulli   ei
saa ema immuunsüsteemi viia, kuna ema peab ka terveks jääma.  Pre-eklampsia  Histoloogiliselt ja funktsionaalselt ebapiisav platsenta hattude invasioon   Prekliiniline   lokaalne   staadium   –   6   -18   rasedusnädalal,   platsenta   invasiooni
puudulikkuse tulemusena suurenenud lagumenine ja nekrootilise platsentaarkoe leke
ema vereringesse:  o Platsenta   invasiooni   puudulikkus   geneetilistest   põhjustest   ja/või immunoloogilise partner-spetsiifilise tolerantsi häiretest  o Antifosfolipiidsündroom, -antikehad 
o Proinflammatoorsed tsütokiinid tõusevad 
o Treg aktiivsus langeb  Kliiniline staadium – antiangiogeensete ja proinflammatoorsete faktorite vabanemise
tõttu stressis platsenta o Põhjustatud   süsteemsest   üldisest   põletikulisest   vastusest,   mis   erineb normaalse   rasedusega   kaasnevast   põletikulisest   aktivatsioonist   vaid
kvantitatiivselt,   mitte   kvalitatiivselt   (III   trimester   normaalne   põletiku
tsütokiinide tõus) o Ei ole tegu antigeen -spetsiifilise vastusega loote või platsenta antigeenidele !    peamiselt   loomuliku   immuunsüsteemi   poolt   vahendatud   (komplemendi
süsteem, verehüübimise süsteem)  o Samaaegselt võimalik autoimmuunne aktivatsioon nekrootilise platsenta lekke tõttu – hilisemad AI haigused ema   Barjäärfunktsioon   immunoloogilistele   efektoorsetele   olekulidele   (v.a.   IgG   –   läbib
platsentat)   Steroidsete   (östrogeen,   progesteroon)   ja   proteiinhormoonide   (korioon-gonadotropiin:
HCG) produktsioon (→immunosupressioon jms.)   IL-10   produktsioon   (stimuleerib   ema   immuunsüsteemi   Th2   poolt   vahendatud
reaktsioonide prevaleerimise suunas) Loote antigeenide mõju ema immuunsüsteemile. 


Rh   faktor   –   põhjustab   punaliblede   opsonisatsiooni   ja   lõhustumist.   D   antigeen   on   Rh
positiivsetel   olemas   ja   Rh   neg   puudub.   Konflikt   on   siis   kui   Rh+   loode   on   Rh-   emas.
Ohustab loodet. Immuunsüsteemi supressioon, et ta ei hävitaks loodet. Üks patoloogiline
mõju on reesuskonflikt. Rh- ema ja Rh+ laps  loote reesuspositiivse vere D-antigeenid
sattuvad ema vereringesse. Nende toimel on reesusnegatiivse ema organismis tekkinud
anti-D antikehad, mis lootesse jõudes põhjustavad  seal antigeen-antikeha reaktsiooni.
Tulemuseks   on   loote   hemolüüs.   raviks   on   loote   vereülekannet,   konflikti   ohu   korral
süstitakse emasse anti-D-immunoglobuliine. Ema antikehade mõju lootele. Ema ja loote vaheline mõlemasuunaline rakkude ja DNA transport – sünnituse järgselt
püsivad 1: 1 000 000 aastakümneid. Vajalik, et koed saaksid uueneda ning kaitsevad
kasvajate eest. Kui loote ja HLA on liiga kattuvad, või on platsenta moodustamise häired
võivad viia allo-autoimmuunhaiguste tekkimiseni.  Ema   IgG   läbib   platsentat   ja   satub   loote   vereringesse.   II   ja   III   trimestril   –   passiivne
immuniseerimine nende haigustekitajate vastu, kellega ema on kokku puutunud.  Imikute plasma IgG tase pärast sündi on sama, mis emal ja sama antigeen spetsiifilisus
diaposooniga.   Seega,   selle   spetsiaalse   transportsüsteemi   abil   saavad   lapsed   sünni
alguses   Ak   kõigi   tavaliste   patogeenide   vastu.   Ka   IgG4   (antikehad   allergeenide   vastu)
transporditakse lootesse. Erinevad haigused aak üle kandumisel – neonataalne luupus, Graves’i tõbi, Hashimoto
türoidiit, neonataalne müasteenia Raseduse mõju emale Infektsioonhaigused   sagenevad,   autoimmuunhaigused   taanduvad,   osad   halvenevad   –
SLE, müasteenia. Th alapopulatsioonide nihkest – prevaleeruvad Th2 vs Th1 tüüpi rakud (
rasedusel Th1 immuunreaktsioonid alla surutud.) Viljatusravi   võib   autoimmuunhaiguse   ägenemise,   aga   immuunsupressiivne   ravi
vähendab nt aak haigustel. 83. Loomulik (kommensaalne) mikrofloora ja selle tähendus immuunsüsteemi arengus. Mikroorganismid, mis on keha pindadel ja on „väliskeskkonnaga” kontaktis (seedetrakt,
vagiina,   nahk,   hingamisteed).   Nad   on   arenenud   koos   peremehega,   aga   nad   on   nö
ületanud peremehe kaitsemehhanismid ning pole patoloogse mõjuga. Kõige suurem osa
kommensaale on sooles. Kommensaalidel on oluline roll immuunsüsteemi töötamises ja
selle   arengus.   Limaskesta   immuunsüsteemil   on   regulatoorsed   ja   antiinflammatoorsed
mehhanismid,   et   tolereerida   ohutuid,   toidust   antigeene   ja   kommensaaalseid
mikroorganisme.  Limaskesta   immuunsusel   on   tugevad   loomuliku   immuunsuse   mehhanismid:   tagavad
limaskesta barjääri töötamise, lümfotsüütide ja nende produktide olemasolu limaskestas,
Ig-de sekreteerimine (sIgA), ja MALTist pärit rakkude migreerumine ja homing. 84. Koekahjustuse mehhanismide (ülitundlikkuse) neli tüüpi (Coombs-Gelli j). Antikehade ja T-rakkude koekahjustuse efektormehhanismid. Ülitundlikkusreaktsioonid   võivad   ilmneda   immuunsüsteemi   aktivatsiooni   käigus   ja   on
kahjulikud. Lisaks immuunsüsteem aktiveerumisele siis kui on vaja kaitsta patogeensete
mikroobide   vm   välisfaktorite   eest.   Ülitundlikkusreaktsioonides   osalevad  antikehad
ja/või immuunrakud. 


Ülitundlikkusreaktsioonid   on:   oma   kudede   vastu   (autoimmuunsus),   mikroorganismide
vastu, või väliskeskkonnast pärit mitte-mikroobsete antigeenide vastu (allergia). 4 tüüpi: I kiiret tüüpi reaktsioonid  II antikehade poolt tekitatud reaktsioonid  III immuunkomplekside e. antigeen-antikeha komplekside poolt tekitatud reaktsioonid  IV rakkude poolt tekitatud reaktsioonid, tuntud ka nn aeglast tüüpi 
immuunreaktsioonidena.  Esimesed kolm tüüpi (I-III) reaktsioone on esile kutsutud antikehade, IV tüüp - rakkude 
poolt. Kõigis on oluline roll põletikuga seotud rakkudel. Gell-Coombs järgi: Tüüp Kliiniline 
väljendus Reaktsiooni 
kiirus Mehhanism I (kiiret 
tüüpi) Anafülaksia, 
atoopia minutid IgE-vahendatud (Th2, nuumrakud 
ka olulised) II 
(tsüto-
toksilin
e) Hemolüütiline 
aneemia Varieeruv IgG, IgM (opsonisatsioon – 
fagotsütoos] III Arthuse reaktsioon,
vaskuliit Varieeruv 
(tundides) IgG ja IgM immuunkomplekside 
vahendatud (leukotsüütide 
aktivatsioon) IV 
(aeglan
e) Naha ülitundlikkus-
reaktsioon 12-48 h Sensibiliseeerunud lümfotsüütide 
poolt vahendatud 85. Allergilise   e   anafülaktilise   (I   tüüpi)   koekahjustuse   (ülitundlikkuse) tekkemehhanism. Osalevad rakud, rakumembraanil paiknevad retseptorid,
rakkudevahelised   mediaatorid   ja   antikehad.   Tsütokiinide   tähtsus.
Nuumrakkude aktiveerumisel vabanevad mediaatorid ja nende bioloogiline
toime.   Nuumrakkude   aktiveerumisel   sünteesitavad   mediaatorid   ja   nende
bioloogiline toime. Allergia tekkepõhjuseks on ülemäärane IgE vastus välisantigeenidele. Antigeen (allergeen) siseneb organismi. Ag esitletakse antigeeni esitlevate rakkude poolt
Th0-   le,   mis   diferentseeruvad   allergilise   reaktsiooni   korral  Th2-ks   ,   need   omakorda
vabastavad   erinevaid   tsütokiine   (IL-4   ja   IL-13),   mis  inhibeerivad  Th1  rakkude
aktivatsiooni  ja intensiivistavad IgE produktsiooni.    Käsklus B- lümfotsüütidele. IgE
antikehad kinnituvad  nuumrakkudel/basofiilidel/lagerhansi rakkudel olevale FcRI-
le  (veel kliinilisi sümptomeid pole). Et kliinilised sümptomid tekiks, on vaja vastava Ag
teistkordne   sisenemine   organismi   kontakteerumine   kahe   IgE-   ga    aktiveeritakse
nuumrakk ja mediaatorid vabanevad. Mediaatorid:   histamiin   -   bronhide   ahenemine,   veresoonte   dilatatsioon,   lima   eritus,
veresoonte   permeaabluse   suurenemine   (tänu   plasmaproteiinide   sattumisel
interstitsiaalvedelikku tekib ka paistetus). Trüptaas - aktiveerib retseptorid endoteelirakul, mis valikuliselt “meelitavad” eosinofiile
ja basofiile, C3 aktivatsioon


Nuumraku   aktiveerumisel   vabanevad   ka  leukotrieenid  (LTD4,   LTC4   jt)   (silelihaskoe
kontraktsioon, veresoonte permeaabluse tõus) PGD2,   PGE2,   PGI2  –   bronhilihaste   kontraktsioon   ja   lõtvumine,   vasodilatatsioon,
trombotsüütide agregatsioon PAF(trombotsüüte   aktiveeriv   faktor)-   trombotsüütide   agregatsioon   ,   vasoamiinide
produktsioon Tsütokiinide   tähtsus:   nuumrakud   ja   basofiilid   toodavad   allergia   hilises   faasis,   mis
algab 6-24h peale Ag –ga kokkupuudet TNF, IL-1, IL-4 ja IL-5 ning kemokiine nagu MIP-1
ja MIP-1 . Need “meelitavad” omakorda CD4+, monotsüüte ja eosinofiile, mis omakorda
vabastavad mitmeid Th2- tüüpi tsütokiine, eriti IL-4 ja IL-5, mis võimendavad põletikku
allergeenile. Allergiahaigused  (allergilised   reaktsioonid):   bronhiaalastma   (kopsus   olevatest
nuumrakkudest vabanevad mediaatorid, mis põhjustavad bronhilihaste kontraktsiooni ja
lima   produktsiooni.   Tekivad   hingamisraskused).   Allergiline   rinokonjunktiviit
(heinapalavik), ekseem(atoopiline dermatiit), urtikaaria, toiduallergia, anafülaksia. 86. Antikehade poolt vahendatud (II tüüpi) koekahjustuse mehhanism. Koekahjustusmehhanism:  Fagotsütoosi kaudu o Komplement aktiveeritakse  opsoniseeritud rakul C3b: fagotsüüdil C3bR + antigeen-antikeha seondumine  opsoniseeritud rakk fagotsüteeritakse  Komplementsüsteemi aktivatsiooni kaudu o Komplemendi kõrvalproduktid – C5a, C3a kaudu seonduvad Fc  retseptoritega fagotsüüdid ja viib põletiku ja koekahjustuseni  Anikehade poolt vahendatud NK rakkude tsütotoksilisuse kaudu (ADCC – antibody 
dependent cellular cytotoxicity) o Abnormaalne füsioloogiline vastus:
o TSH (thyroid stimulating hormone) + selle retseptori vastane antikeha  seonduvad kilpnäärme epiteelirakule  ak stimuleerib ilma hormoonita 
retseptorit o Kui Ak seondub nt ACh (atsetüülkoliiin närvirakus) retseptorile lihasrakus,  inhibeerib ta neurotransmitteri seondumist)  pidurdab raku funktsiooni. o Nt autoantikehad ioonkanalite molekulide vastu 87. Immuunkomplekside poolt vahendatud (III tüüpi) koekahjustuse  tekkemehhanism. Immuunkomplekside tekkemehhanismid ja iseloom 
sõltuvalt antigeeni ja antikeha hulgast. Meditsiinilisi näiteid 
immuunkompleksidest vahendatud reaktsioonidest. Immuunkompleksidest 
tekkinud neerukahjustuse mehhanism. Immuunkompleksid   on   antigeenide   ja   antikehade   kompleksid.   Tavaliselt   eemaldavad
makrofaagid   põrnas   ja   Kupfferi   rakud   maksas   immuunkompleksid   vereringest   kiiresti.
Mõningatel juhtudel jäävad aga nad veres ringlema. Lõpuks jäävad nad lõksu neerudes,
kopsudes, nahas, liigestes või veresoontes. Koht, kus nad lõksu jäävad sõltub antigeeni
loomusest.   Seal   kohtades   põhjustavad   nad   reaktsioone,   mille   tulemused   tekivad
põletikud ja koekahjustused. Immuunkomplekside   poolt   vahendatud   ülitundlikkusreaktsiooni   kutsuvad   esile
bakteriaalsed,   viiruste   ja   võõrseerumiste  antigeenid.   Nende   abil   tekivad immuunkopleksid,   mis   fikseeruvad   (ladestuvad)   kudedesse   (   lokaalne   või   süsteemne
kahjustus)


Etapid:  Ag-Ak kompleksi teke  Ak Fc fragmendi seostumine komplemendi C1-ga  Komplemendi aktivatsioon  C5a (anafülotoksiin) veresoonte läbilaskvuse tõus, neutrofiilide aktivatsioon  Komplekside   fagotsütoos   (hapnikuradikaalide   ja   lüsosomaalsete   ensüümide
vabanemine)  Koekahjustus (fibrinoosne nekroos) Ülitundlikkusreaktsioonid   tekivad   lahustuvate   antigeenidega.   Antigeen-antikeha
kompleksid   ehk   immuunkompleksid   ladestuvad   kudedesse   ning   see   põhjustab
patoloogia. Immuunkompleksid tekivad iga immuunvastuse korral, kuid patoloogia teke
sõltub   nende   suurusest,   hulgast,   afiinsusest   ning   reageeriva   antikeha   isotüübist.
Suuremad   agregaadid   fikseerivad   komplemendi   ning   eemaldatakse   kiirelt   vereringest
mononukleaarse   fagotsüüdisüsteemi   poolt.   Väiksemad   kompleksid   aga   ladestuvad
veresoonte   seintes.   Seal   nad   seostuvad   Fc   retseptoritega   leukotsüütidel   ning
põhjustavad leukotsüütide aktivatsiooni ja koekahjustuse. III tüüpi koekahjustusmehhanism võib vallanduda nahas, kui on olemas IgG antikehad
sensibiliseeritud   antigeeni   vastu.   Kui   antigeeni   süstida   nahka,   siis   veres   ringlev   ning
kudedesse   difundeerunund   IgG   antikeha   moodustab   lokaalselt   immuunkompleksi.
Immuunkompleks   seostub   Fc   retseptoriga   leukotsüütidel,   mis   põhjustavad   lokaalse
põletikureaktsiooni. Sellega kaasneb suurenenud veresoonte permeaablus. Suurenenud
vaskulaarne permeaablus võimaldab vedelikel ja rakkudel, eriti polümorfonukleaarsetel
leukotsüütidel,   siseneda   veresoonde.   Seda   reaktsiooni   nimetatakse   Arthuse
reaktsiooniks.   Immuunkompleksid   aktiveerivad   ka  komplemendi,   vabastades   C5a,   mis
aitab kaasa põletikulistele reaktsioonidele ligeerudes C5a retseptoritega leukotsüütidel. III tüüpi koekahjustusmehhanismi tuntakse ka seerumtõve all ning see resulteerub kui
süstida suurtes kogustes halvasti kataboliseeritud võõrast antigeeni. Seerumtõbi ilmneb
7 – 10 päeva jooksul pärast hobuse seerumi süstimist, ajavahemik, mis vastab ajale, mis
on   vajalik   paigaldamaks   primaarset   immuunvastust.   See   lülitub   IgM   antikehalt   IgG-le
hobuse   seerumi   võõraste   antigeenide   vastu.   Seerumtõve   kliinilised   nähud   on
külmavärinad,   palavik,   lööve,   artriit   ning   mõnikord   ka   glomerulonefriit.   Haiguse
puhkemine   langeb   kokku   antikehade   kujunemisega   võõrseerumis   olevate   lahustuvate
proteiinide vastu; need antikehad moodustavad immuunkomplekse üle kogu keha. Need
immuunkompleksid   fikseerivad   komplemendi   ning   võivad   seostuda   ja   aktiveerida   Fc
retseptoreid   kandvaid   leukotsüüte   ja   komplemendi   retseptoreid;   need   põhjustavad
ulatuslikke koekahjustusi. Arthuse reaktsioon Arthuse   reaktsioon   esineb   inimestel   väga   harva.   Hemorraagiline   nekroos   ravimi
süstekohal,   putuka   hammustus   või   nõelamine   võib   soodustada   Arthuse   reaktsiooni.
Arthuse reaktsiooni limiteeritud vorm võib esineda allergia desensitiseeritud injektsiooni
kohal, kui süstitud allergeenid on hakanud genereerima IgG blokeerivaid antikehi. Kuna
IgG tase on väga madal, siis kutaanne ning subkutaanne koekahjustus põhjustab kerge
nahapunetuse või kõvastumise. Immunoloogiline   patogenees   sõltub   antigeeni   ja   antikeha   kontsentratsioonist,   mis   on
vajalik moodustamaks immuunkompleksi, mis oleks võimeline aktiveerima komplementi.
Vahepealse suurusega kompleksid aktiveerivad komplemendi ning seetõttu on nad ka
kudedele   kõige   ohtlikumad.   Suured   lahustuvad   kompleksid   eemaldatakse
mononukleaarse   fagotsüütide   süsteemi   poolt   ning   väiksed   kompleksid   ei   suuda
aktiveerida   komplemendi   retseptoreid.   Immuunkompleksid   aktiveerivad   komplemendi
antikeha   Fc   seostumisel   komplemendi   C1q-ga.   C3a   ja   C5a   anafülotoksiinid   on


vabastatud. Need molekulid aktiveerivad nuumrakud. Aktiveeritakse ka neutrofiilid, mis
on Arthuse reaktsiooni puhul väga tähtsad, sest nad vabastavad toksilisi kemikaale ning
toimub immuunkompleksi fagotsütoos. Glomerulonefriit Äge   glomerulonefriit   on   päsmakeste   immuunpatoloogilise   põletikuga   kulgev
neeruhaigus. Selle riskigruppi kuuluvad peamiselt nooremas täiskasvanueas inimesed,
mehed haigestuvad sagedamini kui naised. Etioloogia - ägeda glomerulonefriidi tekkepõhjused on sageli teadmata. Suuremal osal
juhtudest   kutsub   haiguse   esile   angiin   või   tonsilliit.   Glomerulonefriidile   iseloomulikud
sümptomid ilmnevd üldjuhul 1 – 2 nädala pärast. Lisaks sellele kuuluvad etioloogiliste
faktorite hulka ka B-hepatiit, mumps, malaria jne. Patogenees   -   ägeda   glomerulonefriidi   põhjuseks   on   immuunpatoloogiline   puudulikkus.
Haigust   iseloomustavad   T-lümfotsüütide   defitsiit   ning   organismi   võimetus   antigeeni
elimineerimiseks.   Glomerulonefriidil   võib   immuunpatoloogilise   mehhanismi   alusel
eristada kahte vormi:   Antibasaalmembraani   –   glomerulonefriidi   korral   moodustuvad   basaalmembraani-
vastased   antikehad.   IgM   ja   IgG   tungivad   läbi   päsmakeste   kapillaari   endoteeli   ja
reageerivad   basaalmembraani   retseptoritega.   Selle   tagajärjel   kinnituvad   leukotsüüdid
integriinide   ja   spetsiaalsete   valkude   (ICAM-1   ja   VCAM-2)   vahendusel   endoteelile,
võimendades   HVR   ja   proteolüütilise   ensüümide   produktsiooni,   mille   tulemusena
kahjustuvad   neerupäsmakesed.   Päsmakeste   kahjustusele   aitavad   kaasa   ka
trombotsüüdid,   mis   nende   kapillaarides   agregeerudes   kutsuvad   esile   mikrotrombide
teke. Lisaks soodustab trombotsüütidest vabanev fosfolipiid PAF veresoonte läbilaskvust
ja avaldab tsütotoksilist toimet. Tsütokiinide tootmine aktiveerib omakorda leukotsüüte
ning kahjustus süveneb. Immuunkompleksidest   põhjustatud   neerupõletik   kujuneb   välja   juhul,   kui   antigeen-
antikeha   komplekside   hulk   ületab   retikuloendoteliaalsüsteemi   rakkude
fagotsütoosivõime.   Seda   vormi   iseloomustavad   immuunkomplekside   ladestused
basaalmembraani   välisküljel.   Neutrofiilsed   leukotsüüdid   kutsuvad   esile   kapillaari
permeaabluse suurenemine ja proliferatiivsed protsessid neerukoes. Morfoloogiline   pilt   ja   sümptomatoloogia   -   Morfoloogiliste   muutuste   põhjal   võib   ägedal
glomerulonefriidil   eristada   kuut   alavormi,   millest   alljärgnevalt   tutvustatakse   lühidalt
nelja: Membranoosne   glomerulonefriit  –   glomerulaarkapillaari   sein   on   tugevalt
paksenenud, kapillari seina epiteliaalsel küljel granulaarsed IgG ja C3 ladestused ning
kliinilistest sümptomitest esinevad nefrootiline sündroom ning proteinuuria. Membranoproliferatiivne   glomerulonefriit  –   päsmakestes   on   näha   proliferatiivsed
mesangiumirakud, seina paksenemine ja IgG, IgM ning C3 ladestused. Endokapillaarne  proliferatiivne glomerulonefriit  –  iseloomustavad  proliferatsioon,
polünukleaarsed leukotsüüdid, IgG ja C3 ladestused. Mesangiaalne   IgA   ladestusega   glomerulonefriit  –   esinevad   mesangiaalsed   IgA
ladestused, proliferatsioon ja hüalinoos. Lisaks ilmneb sageli mikrohematuuria. Kliinilistest sümptomitest figureerivad ägeda glomerulonefriidi korral:  tursed  glomerulaarse filtratsiooni vähenemine  naatriumi reabsorptsiooni suurenemine  arteriaalse vererõhu kõrgenemine


 vasaku vatsakese puudulikkus  oliguuria  hematuuria  proteinuuria 88. T-rakkude poolt vahendatud (IV tüüpi) koekahjustuse mehhanism.  Th1 ja Th17 – kaudsed reaktsioonid. o Th1 aktiveerib makrofaage
o Th17 aktiveerib neutrofiile – IL-17; GM-CSF  Tsütotoksiliste CD8+ T rakkude (CTL) poolt vahendatud reaktsioonid o Infektsioonid, kemikaalid/looduslikud mürgid, metalliioonid, ravimid,  autoimmunisatsioon. Mükobakteri antigeen. Primaarne infektsioon, 1-2 ndl pärast süstitakse mikroobset  antigeeni, tekib punane ring. Aeglast tüüpi ülitundlikusreaktsiooni puhul infiltreeruvad lümfotsüüdid ja makrofaagid 
perivaskulaarselt. Infiltreerunud rakud on CD4+ positiivsed. Näited: - tuberkuloos - Candida infektsioon - kontaktdermatiit - reumatoidartriit - polüskleroos (sclerosis multiplex) - 1. tüüpi diabeet - psoriaas 89. Autoimmuunsuse tekkemehhanismid, antigeenide ja  immuunregulatsiooni tähendus. Välisfaktorite ja pärilikkuse roll 
autoimmuunsuse tekkes. Oluliseimad autoimmuunhaiguste tekkega 
assotsieeruvad HLA alleelid. Infektsioonid ja autoimmuunsus. Autoantigeen   on   organismi   endogeenne   antigeen,   mis   stimuleerib   autoantikehade
produktsiooni   autoimmuunreaktsioonis.   Autoantigeen   võib   põhjustada autoimmuunhaiguseid. Autoantigeenid jaotatakse: Organspetsiifilised autoantigeenid:
 Rakumembraaniretseptorid o Atsetüülkoliinretseptor
o   hormoonide   retseptorid (TSH,INS)  Hormoonid o T3, T4  Ensüümid o kilpnäärme peroksüdaas
o mao HK-ATPaas
o tsütokroom P450
o glutaamhappe dekarboksülaas  Autoantigeenide   organspetsiifilisus
määrab   sageli   ära   haiguse Organspetsiifikata autoantigeenid:
 Rakutuuma komponendid o DNA
o RNP
o histoonid, tsükliin, Sp-100  Tsütoskeleti komponendid o aktiin, tubuliin, keratin  Ensüümid o 2-oksohapete dehüdrogenaasid
o aminoatsüül tRNA süntetaasid
o müeloperoksidaas jm   (IgG   Fc,   adhesioonimolekulid,
kollageenid, HSP valgud)


organspetsiifilisuse. Autoimmuunsuse tekkes osalevatel välisfaktoritel on kas:  otsene mõju (ristreaktsioonid, immuunsüsteemi aktiveerumine jm): mikroorganismid, 
toiduained  kaudne mõju:UV kiirgus, radiatsioon, kemikaalid jms  Välisfaktorid on olulised, kuna samast kohast pärit inimestel on suur erinevus haiguse
avaldumisel, kuigi geneetika on sama. Põhja-lõuna gradient on esinev, põhja pool 
rohkem esinevad. Infektsioonid: Autoimmuunhaiguste (AIH) loommudelid on näidanud, et infektsioonid võivad AIH esile
kutsuda.   Adjuvantidega   südamevalkude   manustamisel   hiirtele   võib   indutseerida
müokardiiti,   st   AIH   välja   kujunemiseks   ei   ole   tingimata   vajalik  aktiivne  infektsioon.
Samuti on näidatud, et erinevad mikroobid võivad põhjustada ühte ja sama AIH sarnaste
mehhanismide   abil.  AIH   ja   infektsiooni   vahelist   seost   kutsutakse   sageli
molekulaarseks   mimikriks.   St   mikroorganismi   antigeenid   sarnanevad
autoantigeenidega.   Seega   toimub   ristreaktsioon   immuunvastuse   tulemusena
genereeritud   Ak-de  või   T  rakkude  ning   autoantigeenide   vahel   ja  AIH   esile   kutsumise.
Teine   võimalik   seos   AIH   ja   infektsiooni   vahel:   mikroorganismid   kahjustavad   otseselt
kudesid   ja   sel   viisil   eksponeerivad   autoantigeene   immuunsüsteemile   (“bystander
effect”). Mudel AIH   tekke   üldmudel:   mingil   määral   pärilik   eelsoodumus   +   päästikud
väliskeskkonnas    autosensibiliseerunud   T   rakud,   autoantikehad    nihked
biokeemias  sümptomid (koekajustus) Tsentraalse   ja/või   perifeerse   tolerantsuse   häirumine.   Tregide   teke   T   rakkudel
tüümuses või Retseptori parandamine B rakkudel.  Lisasignaali (aktivatsiooniks) puudumise tõttu ei aktiveeru T B rakul reaktiivsuseks
vajalikud   rakupinna   retseptorid,   adhesioonimolekulid   jne  ⇒  anergia/deletsioon
(aktiveeritud rakkude apoptoos)  Alla suruvad signaalid –  o CTLA-4, PD-1, TIGIT aktivatsioon T rakkude pinnal  CD4+CD25+FOXP3+ Treg rakke o CD22   kaudu   B   rakkude   aktivatsioon;   aktiveerivad   IL-10   produtseerivaid regulatoorseid B rakke e B10 rakke  ⇒ SUPRESSIOON --- IL-10, TGF-Β, IL-35 T rege on kahte tüüpi:  nTreg – loomulikud, tunnevad enda autoantigeeni ära tüümuses (IL-2  FOXP3)  iTreg – indutseeritud – tunnevad self antigeeni ära perifeersetes kudedes, LN nt; 
ka IL-2 mõjul Tregiks ⇒  mõlemad inibeerivad T-raku aktivatsiooni VÕI aktiveeritud efetor T raku  efektorfunktsioone HLA alleelid:  HLA-DR3-DQ2 haplotüüp, HLA-DRB1. Erinevatel AIH erinevad alleelid, mis teket 
soodustavad. HLA-B27, C06, HLA-DR1, DR3, DR4, DR8, DR15


Märklaudkoe kahjustus:  autosensibilseeritud T rakkude vahendatud mehhanismid o CD4+ - põletikutsütokiinid
o CD8+ - tsütotoksiline toime  Autoantikehade poolt vahendatud o Otsene mõju märklaud antigeeni molekulile  Konformatsiooni muutus  Funktsionaalselt oluliste osade 
blokeerimine/inhibeerimine/stimuleerimine o Immuunkomplekside moodustamine  komplemendi aktivatsioon
o NK rakkude poolt vahendatud ADCC reaktsioonid  Loomulik immuunsus: NK rakkude otsene mõju/IFN α, IL-1 mõju 90. Organ-spetsiifiliste autoimmuunhaiguste iseloomustus. Nende  immunopatogeneesi mehhanismid ja immunodiagnostika. 
Immunogeneetilised aspektid. Autoimmuunhaigused   moodustavad   nn.   spektrumi,   mille   ühes   äärmuses   on
organspetsiifilised ja teises organspetsiifikata haigused. Esineb ka haigusi, mis haaravad
primaarselt   ühte   organit,   kuigi   immuunreaktsioonid   on   ilma   organspetsiifikata
(primaarne biliaarne tsirroos). Organ-spetsiifilised AIH-d hõlmavad spetsiifilisi organeid,
kus leidub autoantigeene. Endokriinsüsteemi haigused Autoimmuunhaiguste   diagnostikas  põhinetakse   sümptomitele   ja   antikehade   leiule
mis   reageerivad   haaratud   kudede   ja   rakkudega.   Antikehad   raku/koe   vastu,   mis
reageerivad antigeenidega, määratakse immunofluorestsentsiga. AK-si lahustuvate AG-
de vastu leitakse ELISAga või radioimmunoloogilistel meetoditel, vahel ka biokeemiliselt
või bioloogiliselt. IIF; ELISA; FEIA; Immunoblot Organspetsiifilised autoantigeenid:  rakumembraani retseptorid (atsetüülkoliinretseptor)  hormoonid (T3, T4)  ensüümid (kilpnäärme perokidaas, tsütokroom P4, glutaamhappe dekarboksülaas,
maohappe APTaas) Tänu   AAKdele   saame   diagnoosida   haigust,   ennustada   kliinilise   haiguse   teket,
prognoosida haiguse kulgu, hinnata haiguse aktiivsust ja ravi efektiivsust. Kasutatakse:  kaudne immunofluorestsents  ensüümkaudne immunosorbent-test (ELISA)  radioimmunopretsipitatsioonitest (RIP)  Western blot e. immunoblotanalüüs  automaatanalüsaator Raviks on praegusel ajal põhiliselt kortikosteroidid ja immunosupressiivne (tsüklosporiin)
ravimteraapia.   Senised   ravimeetodid   ei   ole   suunatud   tekkepõhjuste   vastu   vaid   on
immunomodulaatorid, retseptorite, tsütokiinide jm. toimet pidurdavad ravimid. Olulised uute spetsiifiliste ravivõimaluste otsingud:  autoantigeenide   või   nende   osade   vastase   immunoloogilise   tolerantsuse
esilekutsumine:


 limaskestade   kaudu   manustatud   autoantigeenid   (suukaudsed,
ninnapihustatavad preparaadid üksi või koos immunomodulaatoritega)  autoantigeenide   cDNA   manustamine   (koos   immunomodulatsiooni   esile
kutsuvate mehhanismide aktivatsiooniga)  tolerantsi kujundamine autoreaktiivsete regulatoorsete T rakkude abil jne. Autoimmuune   türeoidiit   (Hashimoto   türeoidiit)   e   Hashimoto   türeoidiit   –
kilpnäärme lümfotsütaarne infiltratsioon (B, CD4+)  immuunreaktsioonid kilpnäärme perosidaasi vastu  immuunreaktsioonid türeoglobuliini vastu Diagnostikas olulised anti-TPO, anti-TG, anti-TSHR - näärmekoe destruktsioon - lõpptulemusena hüpotüreoos - N:M 6:1 - autoantigeenid : türeoglobuliin, kilpnäärme peroksüdaas, TSH retseptor Mõiste autoimmuunne türeoidiit hõlmab enda alla Hashimoto türeoidiidi, Graves´i tõve ja
teisi kilpnäärme haigusi. Krooniline autoimmuune türeoidiit (Hashimoto türeoidiit 85% on
naised)   on   autoimmuune   haigus,   mis   on   tingitud   sellest,   et   immuunsüsteem   käsitleb
kilpnääret kui kehavõõrast kude ning ründab teda autoantikehade kaudu. Haiguse
tekkes   on   oluline   osa   geneetilisel   eelsoodumusel.   Võib   avalduda   igas   vanuses,   kuid
sagedamini esineb keskealiste naiste hulgas. Kahjustavad kilpnäärmevastased antikehad
kilpnäärme rakke nii, et hormooni produktsioon väheneb. Hashimoto   türeoidiiti   esineb   ligikaudu   5%   populatsioonist.   Graves’i   tõve   puhul
produtseerib immuunsüsteem kilpnäärme vastaseid antikehi ja selle tulemusena hakkab
kilpnääre   produtseerima   liiga   palju   kilpnäärme   hormooni.   Naistel   esineb
autoimmuunhaigusi 5 korda rohkem kui meestel. Sümptomid:   Ägeda   türeoidiidi   puhul   esineb   tugev   valu   kaela   eesosas,   mis   kiirgub
kõrvadesse. Palavik võib tõusta 38-39ºC, esineda võib ka neelamise valulikkus ning naha
punetus   kaelal   kilpnäärme   kohal.   Enamasti   häireid   kilpnäärme   talitluses   (hormoonide
tootmises) ei ole. Alaägedale türeoidiile on iseloomulik järsk algus kõrge palaviku, kõrvadesse kiirguva valu
ning   valuliku   sõlmega   kilpnäärmes.   Esinevad   ka   üldised   viirushaiguse   sümptoomid   -
nõrkus,   lihasvalud.   Umbes   pooltel   juhtudel   võivad   haiguse   esimesel   nädalal   esineda
kilpnäärme   ületalitluse   nähud,   mis   on   tingitud   hormoonide   vabanemisest   viirusest
kahjustatud   kilpnäärmest.   Haigus   kestab   1-6   kuud   ning   lõpeb   kilpnäärme   normaalse
talitluse taastumisega. Krooniline   autoimmuune   türeoidiit   -   olenevalt   kilpnäärme   suurusest   eristatakse   kahte
haigusvormi:   esimesel   juhul   kilpnääret   kaelal   katsudes   tunda   ei   ole,   autoimmuunse
protsessi   tagajärjel   on   kilpnääre   muutunud   väiksemaks;   teisel   juhul   on   tegemist
kilpnäärme   kompenseeritud   suurenemisega.   Haiguse   kulg   võib   olla   stabiilne,
progresseeruv (viib kilpnäärme alatalitluse tekkele) või ägenemistega. Lisaks on olemas veel sünnitusjärgne türeoidiit. Loomkatsed:  spontaanselt tekkinud N: NOD (mittepaks diabeetiline hiir), BB rotid jt  neonataalse tümektoomia teel indutseeritud  antigeenide või nende osistega immuniseerimisel saadud  antigeenide cDNAga immuniseerimisel saadud  transgeensed ja Knock-out mudelid


Immunoloogilised eksperimendid:  BB rotid – spontaanne autoimmuunne diabeet ja autoimmuunne türeoidiit  Buffalo (pühvel) rotid – autoimmuunne türeoidiit ja pankrease β -rakkude hävimine  Obese (turske) kana – hashimoto türeoidiit. T1d – I tüüpi diabeet Pankrease β-rakkude kahjustumine ja kolm haiguse staadiumi. 1. toodetakse CTL T rakke suureneb  β-rakkude hulk väheneb aastatega.   kliinilised
nähud.  Geenid,   mis   soodustavad:   HLA/Dq/DR   haplogrupp,   INS,   CTLA4,   PTPN22,   CD226   jm
mutatsioonid.   Olulised   on   ka   välisfaktorid   –   viirused,   stress   jm.   Toidukompoenndid,
toksiinid, mikroorganismid (bakterid, viirused) JM. GADA + IA-2A Autoantikehad on prognostilised! Tsöliaakia Tekitajad   –   nisu,   rukis,   oder,   kaer.   Geenid:   HLA-DR3,   DQ2,   DR4,   DQ8.   Peensoole
limaskesta kahjustus. Raviks on ainult range gluteenivaba dieet. Mehhanism: glyteeni peptiid seondub HLA molekulile  CTL-id aktiveeritakse, hakatakse
tootma gluteeni vastaseid autoantikehasid. Ifn γ IL-21 mõjul vastus suureneb. 91. Organ-spetsiifilikata autoimmuunhaiguste iseloomustus. Nende  immunopatogeneesi mehhanismid ja immunodiagnostika. Organspetsiifikata   haiguste   puhul   on   autoantigeenid   jaotunud   üle   kogu   keha  laiali.   Ja
mõjutataud   on   mitmed   organid.   Erinevate   haiguste   korral   võivad   koekahjustuse
immuunmehhanismid olla erinevad Organspetsiifikata   e   generaliseerunud   autoimmuunhaigused   e   süsteemsed
sidekoehaigused: nt süsteemne erütematoosne luupus (SLE), reumatoidartriit,
polümüosiit ja dermatomüosiit, süsteemne skleroos, Sjörgeni sündroom.  Neile   on   iseloomulik   patoloogilise   protsessi   süsteemsus,   mis   on   tingitud
sellest,   et   autoantikehad   reageerivad   mitmesuguse   lokalisatsiooniga
rakkudega. Organspetsiifikata autoimmuunhaiguste diagnoosimiseks kasutatakse:  Kui on tegemist süsteemsete nähtudega, on alati vajalikud verepilt, uriinianalüüs,
neeru   ja   maksa   funktsiooni  näitajad.   Selle   kõrval   on   enamlevinud   testiks   (just
reumatoloogias)  ANA (anti nuclear antibodies) määramine. ANA testi sensitiivsus
ning spetsiifilisus on kõige kõrgem just SLE korral, oluliselt madalam on see aga teiste
süsteemsete sidekoehaiguste korral ja samuti vanemaealistel patsientidel.   Spetsiifiliste   autoantikehade   uuringud   (nt   anti-dsDNA,   anti-Ro,   anti-   La   jne)   ei   ole
rutiinuuringud. Koesobivusantigeenidest on enam levinud HLA-B27 määramine, mis
on oluline marker spondüloartropaaatiate korral.  otsest   immunofluorestsentsmeetodit,   milles   uuritavaks   materjaliks   on   koelõik.
Määratakse   antigeeni   olemasolu   ja   lokalisatsiooni   koelõigus,   nt   glomerulonefriit   –
neerubiopsia   külmutuslõigul   määratakse   neerupäsmakeses   immuunkomplekside
olemasolu, lokalisatsioon ja koostis (Ak isotüüp);  kaudset immunoflorestsentsmeetodit: määratakse järgnevaid autoantikehi – ANA
e tuumavastased antikehad; SMA e anti-smooth muscle cell antibodies; nii ANA kui ka
SMA võib leida ka tervetel inimestel, seetõttu nende leid ei viita veel väga kindlale


haigusele. ELISA: antigeenidena kasutatakse nt ssDNA-d - SLE puhul on spetsiifilisus
>90%, reumatoidartriidi puhul 40%; kardiolipiini – SLE puhul spets. 40%  Skriining poolkvantitatiivse latekstestiga - määratakse reumatoidfaktorit (fS-RF) – see
on  oma olemuselt heterogeenne  autoantikehade  grupp,  mis tekib  IgG-molekuli  Fc-
fragmendi vastu. Need autoantikehad võivad kuuluda nii IgG, IgM, kui ka IgA klassi,
kuid   peamine   immuunglobuliinide   klass,   millest   moodustub   veres   tsirkuleeriv
reumatoidfaktor,   on   IgM   klass.   Reumatoidfaktor   toodetakse   aktiveeritud   B-
lümfotsüütide   poolt,   mis   on   infiltreerinud   haige   liigese.   Moodustuvad
immuunkompleksid,   mis   aktiveerivad   komplemendi   ja   põhjustavad   koekahjustust.
Uurimiseks kasutatakse seerumit. Latekstest muutub positiivseks kontsentratsioonil
üle   20   IU/mL.   Positiivse   tulemuse   korral   teostatakse   kvantitatiivne
immuunturbidimeetriline määramine. Normaalselt RF seerumis ei leidu. Kasutatakse
artriitide   ja   autoimmuunhaiguste   diferentsiaaldiagnostikas   (koos   tuumavastaste
antikehade   määramisega).   Positiivse   testitulemuse   sagedaseim   põhjus   on
reumatoidartriit, mille puhul on test positiivne 75-80% haigetel - seropositiivne artriit.
Haiguse   alguses   on   reumatoidartriit   umbes   kolm   kuud   seronegatiivne.   Juveniilse
reumatoidartriidi korral leidub RF seerumis vaid ~20%-l juhtudest. RF võib esineda
haigete   veres   ka   teiste   reumaatiliste   haiguste   ning   samuti   mõningate
mittereumaatiliste   haiguste   puhul.   RF   leidub   seerumis   ~35%   süsteemse
erütematoosse luupusega patsientidest, ~95%-l Sjögreni sündroomiga patsientidest,
võib   esineda   sklerodermia,   dermatomüosiidi,   maksatsirroosi,   sarkoidoosi   ja
Waldenströmi   makroglobulineemia   puhul.   On   leitud   haigete   veres   bakteriaalsete
infektsioonide   ja   parasitaarhaiguste,   samuti   mõningate   viirusinfektsioonide
(infektsioosne   mononukleoos,   hepatiit)   korral   ja   vaktsinatsioonide   järgselt.
Infektsioonide puhul kaob RF seerumist pärast infektsiooni likvideerumist. Vähene RF
leid võib esineda ka ~4% haigussümptomiteta isikutel, eriti üle 60-aastastel   Koagulomeetriline   määramine   -määratakse   luupus-antikoagulante   (P-LA)   -   Luupus-
antikoagulandid (lupus(-type) anticoagulants, LA või ka LTA) on fosfolipiididevastased,
tavaliselt   polüklonaalsed   IgG   ja/või   IgM   tüüpi   antikehad,   mis   in   vitro   inhibeerivad
kämbu   teket   (pikendavad   tekkimise   aega)   fosfolipiid-sõltuvates
koagulatsioonitestides (nt APTT). Luupus-antikoagulandid võivad plasmas esineda ka
isikutel,   kes   ei   põe   SLE-d.   LA   leiuga   (eriti   SLE)   haigetel   on   kõrgenenud   risk
trombooside   tekkeks.   Määramisel   on   sisuliselt   tegemist   APTT-ga,   kuid
reaktsioonisegule   on   lisatud   hepariini   inhibiitorit   (muudab   reaktsiooni   keskkonna
tundetuks  hepariinile   kuni   1   IU/mL)   ja  normaalset   inimplasmat   (korrigeerib   kämbu
tekkimise   aja   pikenemise,   mis   võiks   esineda   hüübimisfaktorite   defitsiidi   korral
uuritavas   plasmas).   Määratakse   APTT   kahes   katsutis,   millest   ühte   on   lisatud   ka
heksagonaalse faasi lipiidi (fosfatidüületanoolamiini, HPE), mis seob spetsiifiliselt LA ja
neutraliseerib   selle   efekti   ning   võrreldakse   hüübimisaegade   erinevust   neis   kahes
katsutis.   Referentsväärtused:   Normaalleid   on   negatiivne.   Luupus-antikoagulandid
esinevad sagedamini SLE ja ka teiste autoimmuunhaiguste, infektsioonide (nt HIV) ja
pahaloomuliste kasvajate puhul, samuti mõnede ravimite (nt fenotiasiinid) tarvitamise
korral.  Röntgenoloogiline diagnostika – nt reumatoidartriidi puhul  Spektrofotomeetriline   määramine   –   määratakse   adenosiini   desaminaasi   (S-ADA,   jt)
Adenosiini   desaminaas   on   kõigis   kudedes   esinev   ensüüm,   mis   osaleb   puriinide
ainevahetuses. Eriti palju ADA on lümfaatilises koes, kus tal on keskne roll rakkude
diferentseerumisel.   Rakulise   immuunsuse   aktiveerumise   puhul   on   ADA   aktiivsus
kõrgem, ADA vähene aktiivsus viitab rakulise immuunsuse puudulikkusele. Uuritavaks
materjaliks kasutatakse Hemolüüsivaba seerum/plasma, pleuravedelik, liikvor. Kõrge
S-ADA (normväärtus S – ADA < 21U/L) viitab rakulise immuunsuse aktiveerumisele
(mõned infektsioonhaigused, autoimmuunhaigused, pahaloomulised kasvajad)   Turbidimeetriline   meetod   –   määratakse   immuunglobuliine   A,   G   ja   M.   Uuritakse
seerumit   või   plasmat.   IgG   tõus:   autoimmuunhaigused   (krooniline   hepatiit,


maksatsirroos.   Väga   väljendunud   kontsentratsiooni   tõusu   võivad   põhjustada
mõningad parasitaarsed haigused ja kroonilised ning retsidiveeruvad infektsioonid.) Süsteemsete   sidekoehaiguste   ravis  kasutatakse   nt.   mittesteroidseid põletikuvastaseid   aineid   (MSPVA-d).   Nende   üldine   toimemehhanism   –   kapillaaride
permeaabluse vähendamine, põletikumediaatorite inaktiveerimine ja sünteesi piiramine,
lüsosoomide   membraani   stabiliseerimine,   mis   piirab   põletikku   soodustavate   ainete
(tsütokiinide)   rakust   väljumist,   põletiku   proliferatiivse   faasi   pidurdamine,
prostaglandiinide   sünteesi   inhibeerimine.   Veel   kasutatakse   haigust   modifitseerivaid
reumaravimeid   e   II   rea   preparaate,   mis   põhiliselt   on   immunoaktiivsed   ained.   Nende
eesmärk on immunosupressiivne toime autoimmuunsele protsessile. Ravikuurid haigust
modifitseerivate ravimitega kestavad poolest aastast mitme aastani. Nüüdisajal pööratakse suurt tähelepanu kombineeritud tsütostaatilisele ravile. Sel puhul
kasutatakse üheaegselt 2-5 haigust modifitseerivat ravimit. Immuunteraapias on leidnud
kasutamist monoklonaalsed antikehad, nt anti-CD4, anti-CD5, anti-CD7, anti-CD52, anti-
TNFα   ja   interferooni   preparaadid.   Sellisel   ravil   on   aga   olnud   palju   kõrvalnähte.
Perspektiivseks   on   osutunud   luuüdi   ja   vere   tüvirakkude   autoloogne   transplantatsion.
Näidustusteks oleksid SLE, raskete tüsistustega reumatiodartriit, dermatomüosiit jt. R Süsteemne erütematoosne luupus (SLE) SLE   kuulub   mitteelundispetsiifiliste   autoimmuunhaiguste   hulka,   mille   puhul   esineb   lai
tsirkuleerivate antikehade spekter. Häiritud on immunoloogiline homöostaas, põhjuseks
defekt   rakulise   immuniteedi   lülis   (T-lümfotsüüdid)   ja   humoraalse   immuniteedi
hüperaktiivsus (B-lümfotsüüdid). Peamised immunoloogilised tunnused:  Esinevad – tuumavastased antikehad (ANA); anti-ds-DNA; anti-Sm antikehad  Komplemendi tase seerumis on langenud  Immunoglobuliinid ja komplment on ladestunud glomeeruli basaalmembraanile ja
dermaal-epidermaal joonele  Võib esineda palju teisi autoantikehasid Tuumavastaste   antikehade   positiivne   näit  esineb   veel   ka   tervetel   isikutel   (kuid
madalas   tiitris),   erinevate   krooniliste   haigustega   isikutel   (kasvajad)   ning   vanematel
inimestel. Kui tuumavastased antikehad on kõrges tiitris, seostuvad need SLE ning teiste
süsteemsete   sidekoehaigustega   ja   ANA   alatüübid   on   nende   haiguste   diagnostiliseks
markeriks. Süsteemse erütematoosse luupuse diagnoosi vastu on negatiivne ANA. SLE patsientide seerumis esineb kolme tüüpi anti-DNA antikehasid:  anti-single stranded e denature-DNA (=anti-ssDNA)  anti-double stranded e native DNA (= anti-dsDNA)  reageerivad nii ss-DNA-ga kui ds-DNA-ga dsDNA väga spetsiifiline SLE-le. dsDNA autoantikehade määramiseks kasutatakse testi
Crithidiae   luciliae.   Antikehad   võivad   olla   nii   IgG   kui   ka   IgM   klassist.   Üheks   oluliseks
tunnuseks SLE haigetel on anti-dsDNA antikehade esinemine kõrges tiitris. anti-dsDNA
antikehad   esinevad   70%   aktiivse   luupusega   haigetest.   Positiivse   testi   spetsiifilisus   on
95%. Anti-RNP – 30-50% patsientidel eeskätt “overlap” sündroomi markerina Anti-Ro (30%) ja anti-La (15%) võivad esineda ka ANA-negatiivse SLE korral. Sagedamini
leitakse neid primaarse Sjörgeni sündroomi korral Reumatoidfaktor – 30-60%-l tavaliselt madalamas tiitris kui RA (reumatoid artriidi) puhul SLE etioloogia on ebaselge. On leitud HLA-DR2 ja HLA-DR3 suuremat esinemissagedust.
Vallandavateks   teguriteks  on   peetud   infektsioone,   stressi,   dieeti,   keskkonna  tegureid,


UV-kiirgust.   Kliiniline   pilt   haiguse   alguses   võib   olla   suhteliselt   ebamäärane   ja
mittespetsiifiline. Klassikaline triaad: dermatiit, artriit, polüserosiit esineb 90% haigetest.
Haiguse korral võib tekkida: Nahakahjustus   –   tekib   päikese   käest   katmata   kehaosadel   ning   intensiivistub
ultraviolettkiirguse   toimel;   sagedamini   esineb   liblikakujuline   erüteem   ninaselja   ja
põskede piirkonnas  tugiaparaadikahjustus – artralgia ja artriit võib esineda 63-90% patsientidel  serosiidid   –   kuni   30%   SLE   patsientidel   areneb   haiguse   käigus   (sagedamini
perikardiit ja/või pleuriit)  neerukahjustus   –   aluseks   immuunkompleksne   põletik:   glomerulonefriit;
nefrootiline sündroom kujuneb ~10% patsientidel  närvisüsteemikahjustus   –   esineb   kuni   40   %   haigestunutest,   põhjuseks   erinevad
patogeneetilised mehhanismid k.a antineuraalsed antikehad, tromboos, vaskuliit  varia – autoimmuunne hemolüütiline aneemia, mille korral esinevad autoantikehad
ja   positiivne   Coombsi   test;   tsütopeenia   võimalik   igas   rakuliinis,   sagedamini
leukopeenia;   autoimmuunne   trombotsütopeenia   põhjustab   harva   veritsust   ja
reageerib   GK-ravile;   hüperkoagulatsiooni   seostatakse   antikardiolipiinantikehade
olemasoluga SLE-I   medikamentoosses   ravis   on   kasutusel   4   ravimite   põhigruppi   ja   nende
kombinatsiooni:   mittesteroidsed   põletikuvastased   ained,   hydroxychloroquine,
kortikosteroidid ja immunosupressandid. SLE   on   seotud   mitme   sõltumatu   geeniga,   mis   mõjutavad   immunoregulatsiooni,
immuunvastust,   komplemendi   taset,   komplemendiga   seotud   faktoreid,
retikuloendoteliaalsüsteemi   funktsiooni,   immunoglobuliinide   teket   ja   hormoonide
metabolismi.   Haigus   on   geneetiliselt   determineeritud   immunoregulatoorsete
mehhanismide mittetäisväärtuslikkusega: esineb C2 ja C4 defitsiit, kindlad Gm allotüübid
ja madal CR1 tase. SLE-I haigetel esineb sagedamini kui populatsioonis antigeenne HLA-
A1, B8, DR2, DR3, DQ1 ja DQ2. 92. Autoantikehade testide kliiniline tähendus diagnostikas, haiguse  prognoosis, ravi hindamisel jm. Tähtsamad kliinilises praksises kasutatavad 
autoantikehad. Autoantikehad (AAK) võivad põhjustada haigust, aga ka kaasa aidata selle patogeneesile.
AAK-d on pigem haiguse kui selle põhjuse tulemus. Mõnikord leitakse neid ka haiguse
puudumisel   (eriti   vanematel   inimestel).   Testides   kasutatakse  immuunfluorestsentsi,
hinnatakse   kvantitatiivselt   immuunkomplekside   moodustumise   tagajärjel   tekkivat
helendust   või   positiivset-negatiivset   hindamist.   Testidel   on   subjektiivne   tõlgendus,
seetõttu peab omama kogemusi ja oskusi nende läbiviimiseks. Kui antigeenid (AG) on
iseloomustatud   ja   isoleeritud,   asendatakse   immunofluorestsents   mõnikord   teiste
meetoditega (Western blotting, aglutinatsioon jne). Kliiniline   tähendus:   AAK-d   on   diagnostilised   markerid,   analüüsitava   aine   sidujad
kliinilise   keemia   uuringutes,   immunoloogilised   reaktandid   uute   biomolekulide
avastamiseks,   lihtsustavad   diagnoosimist   (näiteks:   mitokondriaalsed   antikehad
primaarse   biliaarse   tsiroosi   puhul;   enne   nende   kasutuselevõttu   oli   haiguse
diagnoosimiseks vaja laparotoomiat, mis oli sageli kahjustav patsiendi ea või seisu tõttu).
Samuti   on   heaks   diagnostiliseks   markeriteks   üht   tüüpi   AAK-de   kogus   seerumis.
Võimaldavad   haiguse   kulu   jälgimist   ja   ravi   mõjususe   hindamist.   Selleks   kasutatakse
vähemspetsiifilisi   teste   (reaktsioonid   kompleksse   koeekstraktiga).   Ennetav   väärtus:
näiteks inimene, kellel on insuliini ja glutamiinhappe karboksülaasi vastased antikehad,
omab suuremat riski haigestuda insuliinsõltuvasse diabeeti.


AAK-de grupid: membraani liporoteiinivastased, silelihaste vastased, 
mitokondrite vastased, mikrosoomide vastased, tuumavastased, 
tsütoplasmavastased, DNA vastased, endoteelivastased, 
türeoidnäärmevastased, granulotsüütide vastased, erütrotsüütide vastased 
jne. 93. Geneetiliste ja välisfaktorite osa allergia tekkes. Tähtsamate allergiaga seotud geenide iseloomustus. Välisfaktorid, mis kutsuvad esile Th2 rakkude
aktivatsiooni. Hügieenihüpotees. Allergia teke: APC presenteerib Th0-le antigeeni (allergeeni)  IL-4 mõjul areneb Th2 (IL-
12 mõjul Th1), aktiveeritakse eosinofiilid, B rakud (IFN γ mõjul), Nuumrakud (B rakkude
mõjul),   antikejad   (IgE)   seonduvad   nuumrakkude   FcR-le.   Allergeen   spetsiifilised   Tregid
toodavad IL-10, TGF β, mis inhibeerivad nuum, baso, eosinofiile. Toodavad Brege, mis
toodab IgG mis seondub IgEle ja blokib ära selle. Allergilised   reaktsioonid   on   spetsiifiliste   IgE   antikehade   tootmise   tulemus   tavalistele
(kahjututele) antigeenidele. Muutused IgE produktsioonis on mõjutatud nii geneetiliste
kui ka keskkonna faktorite poolt.


Keskkonna faktorid, mis on seotud allergia esinemissageduse suurenemisega:  Laste   immuunsüsteem polariseeritud  Th2  reaktsioonide  suunas  (lastel esineb  vähe
infektsioone, mis stimuleerivad Th1 rakke). Nt lapsed, kellel on olnud bronhioliit koos
respiratoorse   süntsütsiaalviirusega   (RSV),   on   hiljem   rohkem   vastuvõtlikud   astma
suhtes. (Selle haiguse tõttu muutub tsütokiinide tootmine: ei produtseerita enam nii
palju IFN-γ ja suureneb IL-4 tootmine, mis omakorda põhjustab Th2 immuunvastust.)
On   võimalik,   et   infektsioonid,   mis   kutsuvad   esile   Th1   immuunvastuse,   võivad
vähendada Th2 immuunvastuse tõenäosust hilisemas elus.  Ülekaalulisus  RSV   viirusinfektsiooni   ja   võõrantigeenide   (toiduallergeenid)   koosmõju   lastel   (Th0
rakud polariseeruvad seetõttu Th2 rakkude tekkele, mis omakorda soodustab allergia
kujunemist)  Keskkonnafaktorid   (diiselkütus,   bensopüreenid);   SAMAS:   Janeway’st   =>   keskkonna
saastatus ei kutsu esile ei atoopia ega astma esinemise suurenemist, pigem esineb
rohkem   atoopiat   puhtama   õhuga   piirkondades   (kuigi   ei   välista   saastatud   õhu
kahulikku mõju kopsudele, kuid see ei olevat enamasti allergeense päritoluga)  Antibiootikumide kergekäeline kasutamine (mikrofloora muutus)  Uued toiduainete tootmistehnoloogiad  Tubakasuits,   tolmud   (taimed,   kodutolm),   putukamürgid,   loomsed   valgud,   ravimid
(penitsilliin   jt).  Muutusi   organismi   mikroobikoosluses   peetakse   kõige
usutavamaks   allergia   leviku   suurenemise   põhjuseks,   sealhulgas   muutused
antibiootikumide   kasutamise   tõttu   ja   lastel   Th2   reaktsioonide   esinemine   Th1
stimuleerivate   infektsioonide   puudumise   tõttu.   Allergia   teket   mikroobikoosluse
muutuste tõttu toetab ka allergia tekke hügieeni hüpotees: liigne hügieen põhjustab
allergiate leviku suurenemist (hävitatakse organismi normaalne mikroobikooslus, mis
stimuleerib immuunsüsteemi). Geneetilised faktorid: Allergia   tekkes   on   oluline   osa   pärilikkusel.   Allergiliste   vanemate   laps   on   allergiale
ohustatud 4x rohkem kui ilma selle foonita. (Lastel, kellel on üks vanem allergik, on 30%
ja   lastel,   kelle   mõlemad   vanemad   on   allergikud,   on   50%   suurem   tõenäosus   allergia
kujunemiseks, võrreldes lastega, kelle vanemad pole allergikud.). Allergiliste haiguste (nt
astma)   kujunemisega   on   seotud   mitmed   geenid,   esineb   keskkonna-geenide   teatud
koosmõju- mõned geenid soodustavad allergia kujunemist ainult konkreetsete keskkonna
tingimuste ja elustiili juures. Geneetiline vastuvõtlikkus erinevatele allergilistele haigustele on määratud  erinevates
populatsioonides erinevate geenide poolt. Tõenäoliselt mõjutavad ühe haiguse erinevaid
külgi   ka   erinevad   geenid.   Nt.   astma   puhul   on   erinevate   geenide   poolt   määratud   IgE
tootmine,   põletikuline   vastus   ja   vastus   ravile   (ei   ole   ühte   konkreetset   geeni,   mis
kujundaks   välja   astma   kui   terviku).   Pärilikkuse   tulemusena   tekkinud   IgE   teatud
variatsioonid   võivad   koos   MHC   II   klassi   molekulidega   soodustada   tugeva   Th2   tüüpi
immuunvastuse   kujunemist.   Paljud   inimesed   on   seetõttu   eelsoodumusega   Th2   tüüpi
immuunvastusele ning reageerivad ka mõnedele allergeenidele rohkem kui teistele. Ka   IL-4   geenide   variatsioonide   tõttu   võib   esineda   eelsoodumus   allergiale.
Teatud   pärilikku   geneetilist   variatsiooni   IL-4   promootori   piirkonnas   on   seostatud   IgE
kõrgemate tasemetega atoopia puhul. Tähtsamate allergiaga seotud geenide iseloomustus   Kromosoom 5 (5q31…33) – sisaldab omavahel tihedasti seostunud geenide klastrit,
mis   sisaldab   IL-3,   IL-4,   IL-5,   IL-9,   IL-12,   IL-13   ja   granulotsüütide-makrofaagide
kolooniad   stimuleeriva   faktori   (GM-CSF)   geene.   Need   tsütokiinid   mõjutavad   IgE
isotüübi   muutumist,   eosinofiilide   ellujäämist,   nuumrakkude   proliferatsiooni.   5.


kromosoomis on ka β2 adrenergilise retseptori ja glükokortikoidretseptori (GCR) geen,
mille muutumisel võib tekkida glükokortikoidresistentne astma.  Kromosoom 6 (6p) - sisaldab HLA geenide erinevaid alleele, mille ekspresseerumisel
suureneb   eelsoodumus   nt.   heinapalavikule   (alleelid   HLA-DR5,   HLA-DR3),   aspiriin-
astmale (HLA-DQ2); sisaldab ka TNF-α geene.  Kromosoom   11   (11q13)   -   kodeerib   FcεRI   β-   subühiku   (FcεRI-   IgE   esimest   tüüpi
retspetor)  Kromosoom 12 - sisaldab IFN-γ, STAT6 (STAT- Signal Transducers and Activators of
Transription- tsütoplasmas olevad signaalmolekulid)  Kromosoom 14 - sisaldab NFκB ja TCR α- ja δ- ahela geene. Välisfaktorid, mis kutsuvad esile Th2 rakkude aktivatsiooni. Th2   stimuleerivad   harvaesinevate   parasiitide   (nt.   Toxoara,   Anisakis   simplex)   poolt
põhjustatud infektsioonid. Penitsilliini ja keha valkude konjugaadid võivad kutsuda esile
Th2 tüüpi immuunvastuse mõnedel inimestel Hügieenihüpotees - “hygiene hypothesis” (ei ole enam kokkupuudet tavaliste haigustekitajatega) Th2 poole suunamine: IL-3, IL-5, GM-CSF  EOS↗ Tüümuse stromaalne lümfopetiin (TSLP): - mõjutab teisi rakke eritama tsütokiine, mis
suunavad Th2 poole diferentseeruma. Allergia ravi:  Mittespetsiifiline o Immuunsupressioon – glükokortikoidid
o Mediaatoritele suunatud – antihistamiin
o IgE-ga reageeriv antikeha  Spetsiifiline desensibiliseeriv ravi o Omalizumab – seondub vabale ige-le
o 94. IgE iseloomustus ja bioloogiline tähendus. IgE tekkemehhanism atoopia  korral. IgE retseptorite iseloomustus. IgE-retseptorite aktivatsioonist 
tulenevad rakusisesed muutused. IgG4 ja allergia. IgE iseloomustus ja bioloogiline tähendus. ~0,004% seerumi antikehadest; monomeerne
(immunoglobuliinidest   suurima   molekulmassiga);   immunoglobuliinidest   lühim
poolväärtusaeg;   allotüüpne   variatsioon.   Oluline   kaitse   mitmerakuliste   parasiitide
infektsioonide   korral   (IgE   antikehade   poolt   vahendatud   tsütotoksilisus).   IgE   tüüpi
immuunvastus   on   välja   kujunenud   mitmerakuliste   parasiitide   (N:   soolenugiliste)   eest
kaitsmiseks. Oluline roll on siin ka IgG4-l. Mürkide suhtes (mesilase, taimede). Evolutsiooniliselt oluline meh. IgE   tekkemehhanism   atoopia   korral.  Atoopia   –   IgE   vahendatud   allergia.
Allergeen   satub   nahale   ja   limaskestale   ja   on   fagotsüteeritud   makrofaagide   poolt.
Makrofaagid   töötlevad   allergeeni   ja   presenteerivad   selle   T-helperitele.   T-helperid
produtseerivad   tsütokiine,   mis   stimuleerivad   B-lümfotsüütide   proliferatsiooni   ja
indutseerivad IgE sekretsiooni. Th1 poolt inhibiitorid (IFN-γ, IL-12), lisainhibiitorid: TGF-β, IL-10, IFN-α, PGE2 Th2 poolt indutseerijad (IL-4, IL-13), lisaindutseerijad: IL-6, IL-1, CD23 IgE-retseptorite (FceRI ja FceRII) iseloomustus.


FceRI – kõrge afiinsusega, esineb nuumrakkudel, basofiilidel, Langerhansi rakkudel FceRII   –   madala   afiinsusega   retseptor,   2   tüübi:   FceRIIa   –   B   rakkudel   (stimuleerivad
kasvu), FceRIIb – T, NK rakkudel, makrofaagidel. IgE-retseptorite aktivatsioonist tulenevad rakusisesed muutused. IgE seostub nuumraku retseptoriga (FceRI, FceRII), kui allergeen kontakteerub kahe IgE-
ga  toimub  mediaatorite   vabanemibe  nuumrakust   läbi:   Ca++   influksi,  seriini  proteaasi
aktivatsiooni, cAMP, graanulite transpordi raku pinnale. Käivitatud protsesside tulemused on:  eksotsütoos   (olemasolevate   mediaatorite   vabastamine:   NCF,   ECFA   –
kemotaktilised   faktorid;   histamiin,   serotoniin;   trüptaas   (→C3),   kininogennas
(→kiniin))  uute ainete süntees: leukotrieenid (LTD4, LTC4), prostaglandiinid (PGD2, PGE2, 
PGI2), PAF (trombots. aktiveeriv faktor) 95. Allergia in vivo ja in vitro testide üldine iseloomustus. Üld-IgE ja  spetsiifilise IgE määramise kliiniline tähendus. Rekombinantsed allergeenid 
- uued võimalused täpsemaks diagnostikaks ja raviks. Allergia in vivo ja in vitro testide üldine iseloomustus. Testide   eesmärk   on   põhjusliku   allergeeni   väljaselgitamine   ja   etioloogilise   diagnoosi
kinnitamine.   Samuti   on   testid   vajalikud   ravitaktika   valikuks   nt.   konkreetse   allegreeni
vältimiseks ja spetsiifilise immuunravi määramiseks. Allergiat identifitseerivaid teste on
vähe ja nende kasutamine on piiratud kliinistes laboratooriumides. In vitro testid:  üld-IgE määramine, ECP-eosinofiilne katioonne proteiin, nuumraku trüptaas  spetsiifiline IgE (RAST jt)  rafiefekti hindamiseks IgG tüüpi antikehad  IgG4 antikehad  basofiilse   histamiini   vabanemine,   IL-4   produktsiooni   hindamne.   Senini   laialt
kasutusel allergeen ekstraktid. In vivo testid:  nahatestid  provokatsioonitestid jm kliinilised mitte-immunoloogilised testid Üld-IgE ja spetsiifilise IgE määramise kliiniline tähendus Üld IgE 1967 Radioimmuunmeetod (RIA) Ensüümiimmuunmeetod (EIA) – ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) FEIA (fluoroscence enzyme immuno assay) CLIA (chemiluminescence immuno assay) Allergeenspetsiifiline IgE- Phadebas-RAST, Pharmacia CAP System


Tegemist   on   uute,   automatiseeritud,   hästi   standardiseeritud   laborisüsteemidega.
Tagavad   kõrge   tundlikkuse   ja   spetsiifilisuse.   Skriiningtestide   efektiivsus   on   >85%.
Paneelid on mitme allergeeniga. S-IgE tiiter ei ole seotud sümptomite raskusega. Kui on
madal spetsiifiline IgE tiiter, siis see ei ole kliiniliselt oluline. Konjugaat sisaldab radioaktiivset märgistust. EUROIMMUN mikroplate ELISA – üld-IGE Allergeenspetsiifilise IgE määramist mõjutavad faktorid:  Reaktiivid (kvaliteetsed, standardiseeritud, allergeeniekstraktid, anti-IgE ak)  Optimaalne määramissüsteem (kalibratsioonikõverad, kontrollseerumid)  Uued ja tehniliselt väga tundlikud meetodid-määravad kliiniliselt mitteolulisi rist-
reaktsioone (IgE antikehad mõne epitoobi suhtes)  Ag muutunud vormide ak (töödeldud toit)  Üld IgE ↑ (mittespetsiifiline seostumine)  SIR patsientidel IgG ↑ (vale negatiivsed testid)  Antigeeni eliminatsioonil ak ↓  IgE   sessoonsetele   allergeenidele   väiksemas   kontsentratsioonis   või   määramatu
asümptomaatilises perioodis Allergeenspetsiifilise IgE eelistus:  Väljendunud dermografism  Ihtüoos, generaliseerunud ekseem  Pikaaegsel antihistamiinsel, antidepressiivsel ravil patsiendid  Halb koostöö patsiendiga  Täiendav   laboratoorne   test   –parasitaarhaiguste   korral   ja   allergilise
bronhopulmonaarse aspergilloosi aktiivsuse hindamisel  Allergeeni pole NTT allergeenekstraktide nimekirjas  Anamnees viitab kõrgenenud anafülaktilise reaktsiooni riskile. Eosinofiilne   katioonne   proteiin   (ECP)   -   ECP   mõõtmine   seerumist   on   üks   allergia
reaktsiooni   markereid.   ECP   on   allergilise   reaktsiooni   mediaator   ja   põletikurakkude
marker Trüptaaas   –   nuumrakkudelt   vabanev   allergia   mediaator   –   selle   märamist   kasutatakse
anafülaksia diferentsiaaldiagnostikas, mastotsütoosi või selle kahtluse korral. Keemiliselt puhtad allergeenid - uued võimalused täpsemaks diagnostikaks ja
raviks.  Seerumiproteiinid  Metallid nt nikkel, kroom  Ravimpreparaadid nt antibiootikumid, sulfaniilamiidid  Lisaained  Jood  bensiin  Loomsed valgud  Ensüümid nt trüpsiin Ravimid tulevikus: allergeenide fragmendid, tran sgeensed taimed, IgE blokeerivad  antikehad. Allergia profülaktikaks saaks kasutada taimseid toiduaineid, kus puuduvad 
allergeenid nt. taimed kus looduslikult ei esine allergeeni geeni või taimed, mis on 
radiatsiooni vms abil muudetud või siis geneetliselt muundatud taimed. 96. Üldpõhimõtted immunoloogia laboratooriumi töö korralduses. Laboratoorsete immunoloogiliste uuringute läbiviimise ja nende tulemuste kasutamise 
üldised põhimõtted.


Laboratoorse uuringu faasid:  Preanalüütiline (kliinilise probleemi analüüs materjali kogumine);  analüütiline (lab. uuring tulemuste raport);  postanalüütiline (kliiniline raport kliiniline otsustus). Selles protsessis on väga oluline koht laborispetsialistija raviarstikontaktidel–olulisem kui
teiste laboratoorsete uuringute määramisel ja kliinilisel hindamisel.
Preanalüütilinefaas  Standarduuringud  Mittestandardsed uuringud  
Lisaks haiguse olemuse ja diagnostikaga seotud küsimustele (seda otsustab  raviarst!)
tuleb koos raviarstiga lahendada sellised olulised küsimused, nagu... OLULINE! Üldised põhimõtted materjali kogumiseks.  Täpsed andmed uuritava isiku kohta (sugu, vanus, rass ja päritolu jm), 
immuunsüsteemi moduleerivatehaiguste, ravitoimingutekohta.  Materjali võtt ja säilitamistingimused –ülitähtsad. Labor peab andma eeskirjad 
materjali kogumiseks, transpordiks Näiteks:
1. Erisused (eeskätt: missugune lisand vereplasma/rakkude saamiseks, mis temperatuuril
materjali säilitada, uuritava materjali kogus, kas on vaja vere võtmine 
endotoksiinivabadesse katsutitesse jm);
2. Kui suures hulgas on uuritat materjali vaja (sjvarumiseks kordusanalüüsiks)
Uuringud arhiveeritud materjalist (seerumpank, DNA pank, kudede pank)
Kas materjal sobib uuringuks? - Uurimismaterjali peab võtma nii palju kui on hädavajalik, et teha uuring täpses 
vastavuses eeskirjadele ja NII VÄHE KUI VÕIMALIK. Analüütiline faas
Iga testsüsteemi puhul on oluline: - analüütiline tundlikkus - analüütiline spetsiifilisus (peegeldavad testi tehnilist külge, mitte segamini ajada 
kliinilise (diagn) tundlikkusega jm) Antigeen-antikeha reaktsioonides on oluline reaktantide hulkade omavaheline sobivus 
(vältida antikeha ülehulka). „Standardi   EVS-NE   ISO   15189   kohaselt   peavad   meditsiinilised   laborid   oma
analüüsi   tulemuiste   usaldatavuse   kinnitamiseks   osalema   ajakohastes
laborivahelistes võrdlustes“ (EAK)  Kõige paremini on see saavutatav vastavate rahvusvaheliste organisatsioonide abil,
kes   hoiavad   vastavaid   kontroll-süsteeme   töös   (laborid   osalevad   neis   makstes
vastavat tasu).  Ka   diagnostilisi   komplekte   tootvad   firma   võivad   kontrollsüsteeme   pakkuda   (N:
Immudex –multimer proficiency panel)  Mitmeid immunodiagnostilisi testsüsteeme evalveerivad organisatsioonid -UKNEQAS,
Labqualityjt  Spetsiifilisi   testsüsteeme   evalveerivad   organisatsioonid   -IASP   jt.   (diabeediga
seostuvate autoantikehade testid)  Diagnostilisi   meetodeid   komplekselt   evalveerivadorganisatsioonid  -EASI   jt. (autoimmuunhaigused ja nende diagnostika) Uuringud jaotatakse CLIA alusel keerulisuse järgi alljärgnevalt:
 lihtsad(„waived“) uuringud st. kus on väike võimalus eksimiseks


o Need   analüüsid   tehakse   testide   valmistajate   eeskirju   ja kontrollimisepõhimõtteid jälgides (HIV, EBV jm antikehad, ravimite monitooring
in vivo jt)  mõõdukalt keerulised uuringud (siia kuulub rida mikroskoopilisi uuringuid)  väga keeruliseduuringud (siin on vajalik v hea tehniline ja teaduslik ettevalmistus) o N: ANA testid IF-mikroskoopia abil, vererakkude eristamine voolutsütomeetria abil jt. Postanalüütiline faas
 Labori referentsväärtused(sõltuvad uuritavate vanuselisest, soolisest koosseisust).  Immunoloogiliste (jm. labori-) testide referents-intervall kätkeb tavaliselt 95% 
(harvem 99%) tervetel leitavatest uuringutulemustest.  Soovitatav on alati töötada välja testsüsteemi referentsväärtused selle elanikkonna 
kohta, kus uuringuid läbi viiakse. Piiripealsetel juhtudel (testitulemuste “hall tsoon”) 
määrata sama analüüti teise testsüsteemiga (või saata uurimismaterjal teise 
laborisse). 97. Kvaliteedikontrolli üldised põhimõtted. Referentsväärtused ja nende  saamise tingimused. Uurimistöö ja rahvusvaheline koostöö olulisus. • Seadme kvaliteedi tagamine – regulaarne ennetav hooldus kvalifitseeritud tehniku poolt
– igapäevane seadistamine ja kontroll kasutaja poolt • Tööprotsessi kvaliteedi tagamine – bioloogiline kontrollmaterjal • referentsmaterjal, kontrollmaterjal – antikehade stabiilsus • ajas ja partiide lõikes
• bioloogiline kontrollmaterjal, sünteetilised kerakesed (beads)
• Median Fluorescence Intensity (MFI) 98. Faktorid, mis mõjutavad immunoloogiliste uuringute tulemusi laboris. Analüüsidel tuleb  arvestada  mitmeid  immunoloogilisi  faktoreid,  mis võivad  analüüside
lõpptulemusi   mõjutada   (kahtlemata   on   mõju   ka   tehnilistel   mõjudel,   nagu   aparatuuri
kalibratsioon jms). Lisaks ISO nõuetele:
kasutatavate   reaktiivide   mittesobivus   (kvaliteet!   kõrvalekalded   toote   standardis   –eriti
vähetuntud firmade puhul, kus tootmisel puudub piisav kontroll)
NB! uuringut mõjutavad lisakomponendid analüüsitavas materjalis
 -reumatoidfaktor – vanus   -autoantikehad analüütide vastu  -heterofiilsed antikehad: looma IgG vastased ak (ravi –OKT3 jm)  -immuunkompleksid  -immunoglobuliinide agregaadid (säilitustingimused!) ERINEVATE ANALÜÜTIDE MÄÄRAMISEL TULEB ARVESTADA -Testide valikuga:
 N: tsütokiinide puhul o keemilise struktuuri järgi
o biol. aktiivsuse järgi  N: autoantikehade puhul reageeriva epitoobi struktuuri: o lineaarne (sobib ELISA, immunoblot)
o ruumiline(sobib RIP, LIPS)  NB! GADA -SPS puhul ELISA, diabeedi puhul RIP.


 -Kas uuringutulemusi võivad mõjutada lisakomponendid uuritavas proovis  agregaadid (mitmekordne seerumi sulatus)jms  muud komponendid (ensüümid)  -Vajalik labori „sisemine kontroll“ (testsüsteemi kontroll võib olla „kunstlik“) 99. Teadusuuringute tähendus igapäevases laboritöös. ??? 100. Immunopretsipitatsioonimeetod antikehade määramiseks. LIPS – lutsiferaas immunopretsipitatsioon RIP – RNA immunoprecipitation 101. In vitro testid lümfotsüütide funktsiooni hindamiseks. In vitro rakulise immuunsuse määramine.  Võimalik   määrata   rakkude   hulka.   Seda   tehakse   voolutsütomeetria   (FACS)   abil.
Kasutatakse monoklonaalseid antikehi, mida märgistatakse fluorestsentsmikroskoopias.
E rosetid. (PE),  CD3-le (FITC).   CD8  retseptoreid  võib  leida NK  rakkude  pinnalt.  Lümfotsüüdid  on
juhendaja sõnul kõige väiksemad ja kõige väiksemate graanulite sisaldusega. Seda on
võimeline   voolutsütomeeter   eristama   teistest   klassidest.   Lümfotsüütide   alaklasse   aga
see voolutsütomeeter üksteisest eraldada ei oska. Nendeks klassideks on T, B ja NK. CD3
retseptor on T raku pinnal. B rakke iseloomustab CD19, NK rakke CD16 ja CD56. Need on
pinnamolekulid,   mille   abil   on   võimalik   klasse   eristada.   Selleks   kasutatakse
monoklonaalseid antikehi. Meie lisasime kahte antikeha – CD-le saab eristada teistest
rakkudest CD14 retseptoritega. Kõikide leukotsüütide pinnal on CD45. Definitsioon (FACS). Osakesed viiakse vedeliku laminaarse voolu abil tsütomeetri sisse
detekteerimse punkti. Rakud peavad olema vedelikus. FACS – flourescence-activated cell
sorting. Koosneb – voolutusosast, optilisest osast (genereerib laseritega valgussignaale),
elektroonika osa – võimendab signaale, konverteerib neid ja salvestab. Nõel, mis ulatub
katseklaasi.   Selle   abil   detekteerimispunkti.   Sinna   sattunud   osake   murrab,   hajutab
valgust. Osa aga peegeldab organellidelt ja graanulitelt tagasi – seda osa nimetatakse
side   scatter   e   SSC.   Mida   rohkem   on   osakese   sees   graanuleid,   seda   suurem   on   side
scatter.   Nende   valguse   hajutamise   parameetrite   järgi   identifitseritakse   lümfotsüütide,
granulotsüütide ja leukotsüütide gruppe. Samuti florestseeruvate gruppide eristamine – emiteeritava valguse intensiivsus on
võrdeline   osakeste   poolt  seotud   florokroomi   hulgaga.   Need   antikehad,   mis   on   seotud
värvainega,   seostuvad   vastavate   retseptoritega   (CD-d),   ja   laserid   aktiveerivad   seda
värvainet, ja selle püüab optiline osa kinni. Sellest tulebki tulemus. Florestsents signaalid
filtreeritakse   valgusfiltritega.   Iga   signaal   jõuab   seega   oma   detektori   juurde.   Mõned
tuntumad florokloorid – sinine laser – 488 nm lainepikkus.  Molekulid erinevad üksteisest nii ergastus kui emissiooni spektri poolest. Sellega peavad
kasutatavad florokroomid olema ergastatavad vastava laseri valguse lainepikkuse poolt.
Ühel osakesel saab määrata – suurus, granulaarsus, nelja erinevat florestsentsi. Detektor
genereerib   elektrilise   impulsi,   mis   on   proportsionaalne   valgussignaali   tugevusega.
Analoogdigitaal   konverter   ja   salvestaja.   Üheks   võimaluseks   on   näidata   tulemusi
sageduste   jaotuse   e.   histogrammiga.   Ühel   teljel   rakkude   arv,   teisel   signaali   tugevus.
Teine võimalus on näha tulemust dot plotina. Võrreldakse kahte parameetrit omavahel.


Igale rakule vastab tabelis üks punkt. Edasi analüüsitakse järgmistes katsutites ainult
lümfotsüüte   –   sinna   antikehad   –   isotüübi   kontroll.   Vastavalt   IgG1   või   IgG2.
Mittespetsiifilise   seostumise   näitamiseks.   Järgmisse   antikehad   CD3   ja   CD19   vastu.
Sellega saab eristada T ja B lümfotsüüte. Järgmine CD3 ja CD4 antikehad. CD3/CD8. Siis
CD3, CD16/CD56. Arstile trükitakse välja vastus koos normiväärtustega. 102. In vitro testid rakkude tsütotoksilise funktsiooni hindamiseks. CDC – komplement sõltuv tsütotoksilisus HLA klass I vastaste tsütotoksiliste antikehade olemasolu ja hulga hindamine ning antikehade spetsiifilisuse määramine komplemendist sõltuval lümfotsütotoksilisel 
meetodil:  mikrotiiterplaat standardiseeritud lümfotsüütidega  uuritav seerum  komplement  värvaine  reaktsiooni hindamine (mikroskoop) Vastuse vorm: PRA% (panel reactive antibodies) Kui on võimalik tuvastada, millise konkreetse antigeeni vastu antikehad esinevad, 
märgitakse vastav antigeen 103. Lümfotsüütide uuringute kliiniline kasutamine. Diagnoos. 104. Lümfotsüütide intratsellulaarsete ja pinnamarkerite määramine.  Tähendus. FACS – allpool antikehadega inkubeerimine, lüüsimine, pesemine, seadmes loendamine 105. Voolutsütomeetria (FACS) põhimõte ja kasutamine. Voolutsütomeeter   saab   määrata   koerakkude   tüüpi.   Suspensioonis   rakke   mõõdab
ukshaava.   Rakkud   peavad   olema   ühekaupa,   kudede   puhul   töödeldatakse   neid
mehhaniliselt või ensümaatiliselt. FACS fluorescense activated cell sorting. – Laserkiirgust kasutav meetod, mille abil on võimalik iseloomustada rakkude füüsilisi ja 
keemilisi tunnuseid – Mitmed tunnused samaaegselt • Struktuursed tunnused (suurus, tsütoplasmaatiline koostis, fotosünteetilised  pigmendid) • Funktsionaalsed tunnused (pinna- ja tsütoplasmaatilised retseptorid, DNA-RNA sisaldu – kvalitiivsed ja kvantitatiivsed Põhiprintsiip
 Rakkude märgistamine fluorokroomidega  Märgistatud rakkude suunamine laservalgusesse  Fluorokroomi ergastamine ja fluorestsentsi detekteerimine  Fluorestsentssignaali muutmine digitaalseks


Voolutsütomeetria kliinilises diagnostikas
• Immunoloogia – primaarsete immuunpuudulikkuste diagnoosimine (T-, B-, NK-rakud)
– CD4+ T-rakkude hulga määramine • Hematopatoloogia – leukeemiate/lümfoomide immuunfenotüpeerimine
– vereloome tüvirakkude loendamine ja hindamine • Transfusioonimeditsiin – fitreeritud verepoduktidest jääkleukotsüütide loendamine 106. In vitro testide põhimõtted antikehade ja antigeenide määramiseks.  Avidiin-biotiinkompleksi tekkel põhinevate meetodite rakendus. Antikehade omadused, mis on olulised analüütilistes testides:  Antikeha   võime   tunda   ära   väga   laia   spektrit   erinevaid   antigeene,   nii   looduses
esinevaid   kui   sünteetilisi   molekule.   Selle   tagab   antikeha   hüpervariaabelset
regiooni   moodustavate   lingude   aminohapete   võimalike   järjestuste
kombinatsioonivariantide hiigelsuur arv.  Erakordne   spetsiifilisus   substantsi   suhtes,   millega   antikehad   reageerivad.   See
võimaldab detekteerida väga sarnaseid aineid.  Antigeen   ja   antikeha   seondumise   tugevus   e   afiinsus.   Antikeha   ja   antigeen
seonduvad mittekovalentselt. Siiski piisavalt tugevalt, et side säiluks inkubatsiooni
ja signaali tekkimise etappides. Immuunmeetodites   kasutatakse   antikehi,   et   detekteerida   analüüdi   molekule.
Kasutatakse   polüklonaalseid   või   monoklonaalseid   antikehi.   Polüklonaalsed   antikehad
toodetakse   katselooma   korduval   immuniseerimisega   puhastatud   antigeenidega.
Katseloomal   areneb   tugev   immuunvastus,   mis   annab   kõrge   afiinsusega   ja   ja
spetsiifilisusega antikehad. Need antikehad on erinevate parameetritega, tunnevad ära
erinevaid epitoope samal antigeenil. Katseloomalt kogutakse seejärel korduvalt seerumit,
millest eraldatakse afiinsuskromatograafia abil välja meid huvitavad antikehad. Nii saab
toota   ka   antikehade   vastaseid   antikehi,   nt   kui   küülikut   immuniseerida   inimese   IgG
fraktsiooniga. Nii saab toota inimese IgG vastaseid küüliku polüklonaalseid antikehi.  Monoklonaalseid   antikehi   saab   ühe   raku   kloonimisega.   Katselooma   immuniseeritakse
korduvalt   puhaste   antigeenidega.   Põrnast   eraldatakse   B-lümfotsüüte,   mida
stimuleeritakse paljunema ja antikehi tootma vastava antigeeni vastu. Kuna B-lümfotsüüt
on   diferentseerunud   rakk,   siis   selle   eluiga   on   piiratud,   samuti   paljunemiste   arv.
Lümfotsüüdi   rakud   segatakse   müeloomi   rakkudega,   millele   on   omane   piiramatu
jagunemiste arv. Juhuslikult kõrvuti sattunud müeloomi ja lümfotsüüdi rakud ühendavad
oma membraanid, tekib hübriidrakk. Segusse jäävad müeloomi rakud, lümfotsüüdid ja
hübriidid. Segu kultiveeritakse. Teatud ainetega (HAT) blokeeritakse müeloomirakkude
metaboolsed rajad, samuti hukkuvad diferentseerunud lümfotsüüdid. Allesjäänud rakud
jagatakse   mikrotiiterplaadile   nii,   et   ühte   auku   satub   1   rakk.   Edasi   selekteeritakse
antigeenile   vastavad   antikehi   toottvad   hübriidrakud,   neid   paljundatakse   rakukultuuri
keskkonnas.   Nii   saab   selekteerida   enim   kloone   tootvaid   hübriidrakke,   spetsiaalse
epitoobiga   rakke,   kõrge   afiinsusega   antikehi   tootvaid   rakke,   saab   välistada
ristreaktsioonid.   NB   sel   juhul   pärinevad   saadud   antikehad   kõik   ühest   eellasrakust,   st
ühes mikrotiiterplaadi augus olevast hübriidrakust. Immuunmeetodeid   saab   klassifitseerida   kahe   kategooria   alusel.   Esiteks
ülesehitusprintsiibi alusel, teiseks testid, kus testi täpsuse, inkubatsiooniaja lühendamise,
lihtsustamise   või   parema   automatiseerimise   saavutamiseks   kasutatakse   esmaste
ülesehtusprintsiipide   variante.   Tänapäeval   on   vajalik,   et   primaarne   reaktsioon   oleks


nähtav, mõõdetav. Primaarseks reaktsiooniks on antikeha ja antigeeni seondumine, mis
põhjustab   mingeid   füüsikaliste   parameetrite   muutusi   nagu   pretsipitatsioon,
aglutinatsioon, mis oleksid ühtlasi sekundaarseks reaktsiooniks. Immuunmeetodid, mis
määravad   otseselt   primaarreaktsiooni   on   tundlikumad   ja   täpsemad,   kui
sekundaarreaktsioonid   määravad   reaktsioonid.   Kaks   peamist   ülesehitusprintsiipi   on
sändvitš-   ja   konkurentsiprintsiip.   Eristatakse   veel   homogeenseid   ja   heterogeenseid
immuunmeetodeid.   Heterogeensetes   immuunmeetodites   on   kasutusel   mitu
inkubatsioonietappi,   mille   vahel   on   pesuetapid   mitteseondunud   ja   seondunud
fraktsioonide   eraldamiseks.   Homogeensed   immuunmeetodid   ei   vaja   fraktsioonide
eraldamist,   on   üheetapilised.   Immuunteste   saab   kasutada   kas   antigeeni   või   antikeha
määramiseks.   Üks   reaktsioonipool   on   testi   standardiseeritud   komponent,   teine   aga
analüüt. Analüüt tuleb uuritavast materjalist. Lisaks osaleb testides tavaliselt veel mõni
komponent (antigeen ja antikeha). Sändvitšprintsiip: tahkele faasile on kantud antigeenid (standardiseeritud komponent),
millele valatakse peale uuritavat materjali e analüüsitavaid antikehi. Nende antikehade
vastaseid   antikehi   kasutatakse   esimeste   detekteerimiseks.   Antikehade   vastased
antikehad   on   märgistatud   nt  fluorestseeruvate   osakestega.   Sändvitšmeetodiga   ei   saa
määrata   madalmolekulaarseid  antikehi.  Mida  rohkem märgistatud  antikehad   ühinevad
vastavate   antikehadega,   seda   tugevama   signaali   saab   detekteerida.   Enne   signaali
detekteerimist toimub seondumata antikehade eemaldamine/pesemine. Kuna antigeene
tahkel   kandjal   on   kindel   hulk,   siis   tegemist   on   küllastuva   protsessiga,   analüüdi
konstentratsiooni ja antigeen-antikeha-antikeha seostumine on võrdelises seoses. Konkurentsiprintsiip: tahkele kandjale on seostatud antikeha, millega seondumise pärast
konkureerivad   omavahel   analüüt   ja   analüüdiga   identne,   kuid   märgistusega   molekul
(tracer). Antud printsiibi puhul on teada tahkele faasile seotud antikeha kontsentratsioon
ja  traceri   konstentratsioon.   Kuna   traceri   ja  analüüdi   afiinsus  antikehale   on   sama,   siis
sõltub   seondumine   konstentratsioonide   suhtest.   Signaali   tugevuse   (sõltub   traceri
seostumisest   antikehaga)   ja   analüüdi   kontsentratsiooni   vahel   valitseb   pöördvõrdeline
seos. Meditsiinis   kasutatakse   immuunmeetodeid   nakkushaiguste,   autoimmuunhaiguste,
atoopilise   allergia   diagnostikas.   Väga   mitmeid   biomolekule   määratakse   antigeen-
antikeha   reaktsioonil   põhinevate   meetoditega.   Samuti   kasutatakse   immuunmeetodeid
mitmete patoloogiate kindlakstegemisel ja diagnostikas. Immunoblot-analüüs   koosneb   kolmest   etapist.   Esiteks   toimub   valkude   elektroforees,
mille tulemusena lahutatakse antigeenid, kasutatakse SDS-PAGE. Toimub ca 1h. Teiseks
etapiks   on   blotting   e   lahutatud   antigeenide   ülekanne   geelist   (SDS-PAGE)
nitrotselluloosfiltrile.   Kolmandaks   viiakse   läbi   antigeen-antikeha   reaktsioon.   Selleks
blokeeritakse   nitrotselluloos   „neutraalsete“   valkudega   (nt   rasvatu   piimapulber).
Primaarne   antikeha   lisatakse   süsteemi,   st   seerumlahjendus.   Seejärel   lastakse   sellel
seista,   st   inkubatsioon   seerumlahjendusega.   Pärast   inkubatsiooniaega   detekteeritakse
tekkinud   antigeen-antikeha   kompleksid.   Sekundaarne   antikeha   on   märgistatud   kas
ensüümmärgistusega   (peroksüdaas,   alkaalne   fosfataas),   mille   korral   toimub
detekteerimine   kromogeensuse   või   kemoluminestsentsi   alusel,   või   radioaktiivse
isotoobiga,   detekteeritakse   autoradiograafia   abil.   Immunoblott-analüüsil   on   kõrge
spetsiifilisus,   sest   toimub   antigeenide   lahutamine   elektroforeesiga.   Kõrge   tundlikkuse
annab antigeen-antikeha vaheline immunoloogiline reaktsioon. SDS denatureerib valgud,
st säilivad lineaarsed epitoobid, konformatsioonilised kaovad. Kliinilises diagnostikas on
immunobloti   kasutamine   piiratud,   sest   ta   on   aeganõudev   ja  raskelt  automatiseeritav.
100%   puhaste   antigeenide   kasutamine   iseloomustab   ELISA   meetodit,   immunoblott
võimaldab   aga   analüüsida   nn   musti   antigeene.   Immunoblotti   kasutatakse
referentstestina   mitmete   nakkushaiguste   serodiagnostikas   (HIV,   H.   pylori,   Borrelia
burgdorferii).   Skriinimiseks   immunoblott   ei   sobi.   Veel   kasutatakse   seda   meetodit


autoantikehade   määramiseks   (tuumaantikehade   leiu   diferentseerimiseks,   ENA-
Extractable   Nuclear   Antigens-   antikehad),   teaduslikes   eksperimentides   haiguste
patogeneesimehhanismide   selgitamisel,   autoantigeenide   kindlakstegemisel,
molekulaarbioloogias. Serodiagnostika   annab   tõendeid   infektsiooni   olemasolust   või   läbipõdemisest.   Põhineb
seerumis määratavatel antikehadel. Antikehade olemasolu aga ei võimalda eristada, kas
leitud antikehad pärinevad antud hetkel olevast või varasemast infektsioonist. Haiguse
ajal kogutakse kaks seerumit kahe või kolme nädalase vahega. Samaaegselt määratakse
seerumites antikehade taseme e tiitri tõus. Tiitri tõus infektsiooni käigus peab ületama
teatud kriitilise väärtuse. Antikehade isotüüpide dünaamika uurimisel saab teha järledusi
infektsiooni kulu kohta. IgM tekib ägeda infektsiooni korral esimesena, paranemisel see
kaob   seerumist   kiiresti.   IgG   tekib   aeglasemalt,   kuid   jääb   seerumisse   kauemaks.
Serokonversioon   on   hetk,   mil   antigeen   seerumist   kaob   ja   selle   asemele   tulevad
antikehad.   Infektsiooni   alguses   esineb   antigeneemia,   sel   ajal   antikehade   tootmine   ei
ületa   viiruspartiklite   tootmist   ja   tekkivad   antikehad   kasutatakse   viiruspartikliga
immuunkompleksi tekkeks. Serokonversiooni ajal on oht, et haigust ei diagnoosita, sest
diagnostilised antigeen ja antikeha on negatiivsed, st alla määramispiiri. Täisautomaatsetele immunoanalüsaatoritele on omane käsitöö minimaalsus. Neil on iga
proovi jaoks individuaalsed testühikud. Samaaegselt saab teha mitut analüüsi ja vastus
saadakse  samal päeval. Ei vaja igakordset kalibreerimist. Võimaldavad  kvantitatiivselt
mõõta erinevaid antikehi ja antigeene (hormoone, tuumormarkereid, allergeenspetsiifilist
IgE-d).   Kõrge   analüütilise   tundlikkuse   tagavad   märgise   ja   selle   signaali
detekteerimisviisid.   Valdavalt   on   kasutusel   ECL   e   võimendatud   kemoluminestsents.
Automaatsete immunoanalüsaatorite analüütiline tundlikkus ja täpsus on sarnased RIA-
le,   mistõttu   on   ta   RIA-l   baseeruvaid   teste   asendanud.   Automatiseeritud
immunoanalüsaatorites   kasutatakse   kõrge   tundlikkusega   mitteradioaktiivseid
detekteerimissüsteeme   nagu   aeg-lahutatud   fluorestsents   (time-resolved   fluorescence),
võimendatud   kemoluminestsents   (ECL),   FEIA-   FluoroEnzymeImmunoAssay.   Aeg-
lahutatud   fluorestsentsmeetodil   kasutatakse   märgiseks   lantanoidi   aatomi.
Fluorestsentssignaali   mõõtmine   toimub   aeg-lahutatult,   st   ergastamise   ja   signaali
mõõtmise   vahel   on   paus.   See   on   vajalik   selleks,   et   vaibuksid   seerumjääkide   (NADH,
proteiinid, bilirubiin) autofluorestsents, väheneb taustfluorestsents. Võimalik on mõõta ka
väga nõrka signaali. Signaali võimendamine toimub võimendava lahusega, mille toimel
lantanoidmärgis dissotsieerub antikeha küljest ning tema ümber tekib mitsell. Sel viisil
võimendub   fluorestsents   ca   105   korda.   Võimaldab   detekteerida   üksikuid   antigeen-
antikeha   reaktsioone.   Võimendatud   kemoluminestsentsmeetodil   on   kõrge   analüütiline
tundlikkus tänu enhanceri kasutamisele. Immuundifusioon-meetod.   Immuundifusioon   viiakse   läbi   geelis   (agargeel   Petri   tassis).
Antigeenid   ja   antikehad   liiguvad   geelil   soojusliikumise   ja   kontsentratsiooni   gradiendi
tõttu,   moodustades   kohtudes   immuunkomplekse.   Immuunkomplekside   suurused
sõltuvad anitgeenide ja antikehade kontsentratsioonide suhtest reaktsioonikeskkonnas.
Suuremad   immuunkompleksid   murravad   valgust   oluliselt   rohkem.   On
topeltimmunodifusioon   (Ouchterlony   meetod),   mis   võimaldab   kvalitatiivselt   määrata
antigeene   või   antikehi   (st   vastab   küsimusele   jah/ei,   üks   või   teine).   Radiaalse
immunodifusiooniga   (Mancini   meetodiga)   saab   kvantitaviiselt   määrata   antigeene   või
antikehi, st nende kontsentratsioonide määramist.  Radiaalse  immuunodifusiooni puhul
on üks komponent valatud geeli sisse, puudub kontsentratsioonigradient ning difusiooni
ei esine. Uuritava kontsentratsiooniga komponent asetatakse geeli süvenditesse, uuritav
komponent   hakkab   difundeeruma   kontsentratsiooni   vähenemise   suunas.   Seos
kontsentratsiooni languse ja difundeerumisraadiuse vahel on logaritmiline, kusjuures ka
mõõtmisviga   võimendub   logaritmiliselt.   Kolmandaks   immuundifusiooni   meetodi
võimaluseks on selle kombineerimine elektroforeesiga. Selle juures eristatakse immuno-,


rakett- ja vastuvoolu elektroforeesi. Immuundifusioonimeetodite analüütiline tundlikkus
on tagasihoidlik, vajab mõlemat reaktsioonipoolt küllaltki suures koguses. Antigeenide määramine veres ja kudedes: Turbido- ja  nefelomeetrias mõõdetakse  immuunreaktsioon  valguse  hajumise fenomeni
kaudu. Nefelomeetrias lahuse hägususe suurenedes valgusvoog detektorisse suureneb.
Turbidomeetrias   lahuse   hägususe   suurenedes   valgusvoog   detektorisse   väheneb.   Neid
meetodeid   kasutatakse   vereplasma   valkude   kvantitatiivseks   määramiseks,   ka  uriinist,
tserebrospinaalvedelikust. Komplemendi   fiksatsioonitest:   antigeen-antikeha   kompleksi   tekte   detekteerimiseks
kasutatakse komplemendi funktsiooni, st aktiveerumine immuunkompleksi toimel, lüüsiv
toime. Aglutinatsioonil põhinevad meetodid: Hemaglutinatsioonitestid: antigeen-antikeha kompleksi teke toimub erütrotsüüdi pinnal,
mistõttu  tekib erütrotsüütide sadestumine- hemaglutinatsioon. Selle visualiseerimiseks
on mitmeid võimalusi. Hemaglutinatsioonteste kasutatakse veregruppide määramisel. Coombs`i   testid:   Otsene   Coombs`i   test   määrab   immuunkompleksidega   kaetud
erütrotsüütide   olemasolu.   (Nt   reesuskonflikti   korral   võetakse   lootelt   verd,   kus
eraldatakse erütrotsüüdid, mis on kaetud ema antikehadega. Neile lisatakse katselooma
anti-antikeha.   Tekib   aglutinatsioon.)   Kaudne   aga   määrab   erütrotsüütide   membraani
antigeeni   vastase   antikeha   olemasolu   uuritavas   seerumis.   (Nt   reesuskonflikti   korral
võetakse   ema   seerum,   kuhu   lisatakse   Rh+   erütrotsüüte.   Pestakse   ära   seondumata
antikehad. Segule lisatakse katselooma anti-inimese antikehi. Toimub aglutinatsioon.) Lateksaglutinatsioon: pole kõige usaldusväärsem. Immuunfluorestsentsmeetod: põhineb
sändvitš- või konkurentsiprintsiibil. Märgistusena kasutatakse fluorestseeruvaid osakesi.
Märgistatud   antikehad   seostuvad   antigeeniga,   tekib   immuunkompleks,   mida   saab
märgistuse   tõttu   detekteerida.   Meetodit   saab   kasutada   erinevate   antigeenide   või
antikehade   uurimiseks   fluorestsentsmikroskoobis.   (Wikipeedia   ütles,   et   enamasti
kasutatakse   sändvitšprintsiipi   immunofluorestsentsmeetodis,   et   siis   esmalt   seostuvad
uuritava   komponendi   antikehad   tahke   faasiga   seondunud   antigeenidega.   Seejärel
pestakse mitte-seostunud antikehad maha ja lisatakse märgistatud antikehi, mis peaks
olema   anti-antikehad.   Seostunud   jäävad,   mitte-seondunud   pestakse   maha.   Edasi
vaadeldakse tulemust mikroskoobis.) ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay): ensüümseotud immuunsorbent-
meetod.  Kliinilises praktikas baseerub ELISAl paljude antikehade ja haigustekitajate antigeenide
määramine. ELISA koosneb mitmest etapist:  ELISA   plaadi   (96-auguga   mikrotiiterplaat)   augud   kaetakse   antigeenilahusega,
toimub   antigeeni   valgu   seondumine   plastikpinna   külge.   Edasi   välditakse
mittespetsiifiline seostumine, nt valgu kaseiini abil.  Kantakse   peale   analüüsitav   seerumlahjendus   (primaarne   antikeha)   ja
inkubeeritakse.  Inkubatsioon   ensüümiga  (AP-   alkaalne   fosfataas   või  HRP-   peroksüdaas),   mis  on
konjugeerunud sekundaarse antikehaga.  Märgise hulga mõõtmine- ensüümaktiivsus määratakse kromogeense substraadi
abil.   Substraadilahus   muutub   ensüümaktiivsuse   toimel   värviliseks,   spetsiaalse
kolorimeetri (ELISA plaadi lugeja) abil mõõdetakse igas augus värvuse intensiivsus
(optiline tihedus).


ELISA sobib suurte analüüside hulga skriinimiseks, tema analüütiline tundlikkus on
väiksem   kui   radioimmuunmeetodil,   kasutatavad   reaktiivid   on   aga   stabiilsemad.
Kasutatakse   ära   ensüümi   katalüüsivaid   omadusi,   neutraalse   substraadi   ensümaatilisel
töötlemisel tekib värviline produkt, mida saab detekteerida. Kasutatavad ensüümid pole
substraadi   suhtes   valivad.Tegemist   on   põhimõtteliselt   sändvitšmeetodiga.   Plaat   võib
kaetud olla ühe antigeeni või mitme erineva antigeeniga. Antigeeni valgu seondumine
plaadiga   on   mittespetsiifiline,   kuid   piisavalt   tugev,   et  komponendid   ei   lahkneks,   neid
hoiavad koos van der Waalsi jõud. RIA (Radioimmunoassay): radioimmuunmeetod. RIA baseerub konkurentsiprintsiibil. Kaks
antigeeni (märgistamata  analüüt ja märgistatud  antigeen e tracer),  mille antigeensed
omadused   on   identsed   või   väga   sarnased,   konkureerivad   antikeha   sidumiskohtade
pärast. Pärast konkurentsi seostumisele on antigeenide suhe võrdeline nende suhtega
testsüsteemis.   Kuna   traceri   hulk   on   teada,   siis   mõõtes   radioaktiivsust,   saab
kalibratsioonigraafiku abil määrata analüüdi konstentratsiooni uuritavas materjalis. RIA
on täpsem kui ELISA, kõrgema analüütilise tundlikkusega. RIAt kasutatakse ravimite ja
metaboliitide, hormoonide, tuumormarkerite kvantitatiivseks määramiseks. RIA puhul on
minimaalselt   probleeme   mittespetsiifiliste   taustreaktsioonide   või   valepositiivsusega.
Samas   on   RIA   kasutamisel   puudusteks   isotoopide   poolestusajad,   pikk   analüüside
kogumisaeg,   radiatsioonirisk,   mitteautomatiseeritavus.   RIA   ei   sobi   üksikseerumi
analüüsiks. Kiirtestid: Immunokromatograafial põhinevates kiirtestides kasutatakse suunatud 
vedelikuvoolu immuunkromatograafia ribal, seda inkubatsioonietapi asemel. Testid 
põhinevad kas sändvitš- või konkurentsiprintsiibil. Tulemus visualiseeritakse värviliste 
mikropartikkel-märgiste abil. Immuunkromatograafial põhinev uriini hCG testis toimub 
immuunkromatograafia filtermaterjali ribal, kus tekib suunatud vedelikuvool filtri 
kapillaarse märgumise tõttu. Voolav vedelik tirib kaasa lüofiliseeritud anti-αhCG, mis on 
märgistatud sinise latekspartikliga. Filtermaterjalil on triibuna kantud anti-βhCG ja hiire 
IgG-vastane antikeha. Antigeeni (hCG) olemasolul uuritavas materjalis (uriinis) tekib teise
antikeha triibu (anti-βhCG) kohale silmaga nähtav sinine joon. Antigeen (hCG) seob 
esmalt anti-αhCG ja seejärel anti-βhCG, mistõttu tekibki viimase antikeha 
lokalisatsioonikohta silmaga nähtav sinine joon (anti-αhCG on ju märgistatud 107. Rekombinantsed antikehad, üheahelalised antikehad (scFv). Rekombinantsed   antikehad   on   antikeha   fragmendid,   mis   on   saadud,   kasutades
rekombinantse   antikeha   kodeerivaid   geene.   Üldjuhul   koosnevad   Ig   varieeruvate
regioonide   kergest   ja   raskest   ahelast.   Kõige   tavalisem   on   üheahelaline   varieeruv
fragment (scFv), sellel on kõige lubavamad tulemused nii meditsiinis kui ka teaduses.
Rekombinantsed   antikehad,   mis   on   toodetud   faagi   displei   kaudu   säilitavad   kõrge
spetsiifilisuse   ja   madala   immunogeensuse.   See   on   erinev   monoklonaalsetest
antikehadest,   mis   võivad   kaotada   oma   võime   toota   antikehi   pika   aja   jooksul,   samuti
võivad nad läbida muutusi. On mitmeid erinevaid rekombinantseid antikehi: - Fab rekombinantsed antikehad - scFv - diakehad - anti-idiopaatilised - jne Igaühel neist on erinev rakenduslik potentsiaal ja neid võib kasutada nii inimeste kui ka
loomade   meditsiinis.   Anti-idiopaatilised   seonduvad   teise   spetsiifilise   antikeha
paratoobile.   Seetõttu   saab   neid   kasutada   antikehade   hulga   määramiseks   patsiendi
seerumis.


scFv   on   kõige   väiksemad   rekombinantsed   antikehad,   mis   suudavad   antigeeni   siduda.
Kaks ahelat, kerge ja raske, on ühendatud paindliku linkeriga, mis stabiliseerib antikeha.
Seondumise aktiivsuse hindamiseks kasutatakse ELISA testi. Rekombinantsete antikehad tootmine Kõigil enam-vähem samamoodi: - järjestuse kindlakstegemine - geeni süntees - kokkupanek - ekspresseerivate konstruktide kokkupanek - transfektsiooniga rakkudesse - kui ekspresseerivad vastavat antikeha, siis puhatsamine ja analüüs Peab olema tagatud õige voltumine ja scFv puhul ka õige kokkupanek raskest ja kergest 
ahelast. Hübridoome kasutatakse monoklonaalsete antikehade tootmiseks. Monoklonaalsetest 
saab panna kokku Fab fragmente, scFv või bispetsiifilisi antikehi. Kõige tavalisemalt kasutatakse rekombinantsete antikehade tootmiseks faagi displeid. 
See on meetod, mille puhul huvipakkuv rekombinantne antikeha toodetakse 
bakteriofaagi peal. See võimaldab kiiret rekombinantse valgu tootmist ja kerget 
manipuleerimist labori tingimustes. Nii scFv kui ka Fab toodetakse nii igapäevaselt. Kõige
tavalisem on E.coli süsteem, kuna paljuneb kiiresti, kasvab hästi, on odav. scFv saamiseks kasutatakse kahte strateegiat: - mittekolineaarne lähenemine: kahe ahela heterodimeriseerimine. Selle käigus 
toodetakse diakehasid ja rekombinantseid antikehi, millel on kaks spetsiifilisust - kolineaarne lähenemine: kahe erineva scFv ühendamine bioloogiliselt aktiivs valgu
abil Rekombinantsed antikehad teevad haiguste diagnoosimise mitmekesisemaks. 108. Antikehade rakendusi kromatograafias. Immobiliseeritud antikehad kandjal (geeli-graanulid, magnetiseeruvad 
osakesed jt.)
Kiirtestid:   Immunokromatograafial   põhinevates   kiirtestides   kasutatakse   suunatud
vedelikuvoolu   immuunkromatograafia   ribal,   seda   inkubatsioonietapi   asemel.   Testid
põhinevad   kas   sändvitš-   või   konkurentsiprintsiibil.   Tulemus   visualiseeritakse   värviliste
mikropartikkel-märgiste   abil.   Immuunkromatograafial   põhinev   uriini   hCG  testis   toimub
immuunkromatograafia   filtermaterjali   ribal,   kus   tekib   suunatud   vedelikuvool   filtri
kapillaarse märgumise tõttu. Voolav vedelik tirib kaasa lüofiliseeritud anti-αhCG, mis on
märgistatud sinise latekspartikliga. Filtermaterjalil on triibuna kantud anti-βhCG ja hiire
IgG-vastane antikeha. Antigeeni (hCG) olemasolul uuritavas materjalis (uriinis) tekib teise
antikeha   triibu   (anti-βhCG)   kohale   silmaga   nähtav   sinine   joon.   Antigeen   (hCG)   seob
esmalt   anti-αhCG   ja   seejärel   anti-βhCG,   mistõttu   tekibki   viimase   antikeha
lokalisatsioonikohta silmaga nähtav sinine joon (anti-αhCG on ju märgistatud). 109. Antikehade iseloomustamine biosensorite abil. Immuunosensorid
 Immobiliseeritakse antikehad (polü- või monokloonsed)  Immobiliseeritakse antikeha fragmendid (Fab , scFv)


 Immobilisseritakse antikehadega sarnased molekulid  Antikehadel kasutatakse erinevaid märgiseid (AP, HRP, fluorokroomid jpt) Detekteeritakse
 Elektrokeemiliste meetoditega (potentsiomeetria, amperomeetria, konduktomeetria)  Optiliste meetoditega (peegeldus-spektroskoopia, ellipsomeetria, pinna plasmon 
resonants, fluoresents)  110. Antikeha-kiibid.  Pinnale immobiliseeritakse antikeha  Märgistatud proov kantakse kiibile (Cy3, Cy5)  Seondumine detekteeritakse fluorestsentsi mõõtmisega  Tulemuste alusel saab võrrelda valkude ekspressiooni- taseme muutusi erinevates
rakkudes  111. Antikehade rakendusi proteoomikas. HUPO. Human Proteome Organisation Antikehade kasutamine inimese proteoomi kaardistamiseks.  Valguatlas – inimese valgud normaalsetes/haiguse kudedes. Valideeritud antikehad. Eesmärgiks identifitseerida inimese valgud ja nende lokalisatsioon erinevates kudedes ja 
rakkudes – Vereplasma
– Aju
– Maks
– Neerud ja uriin
– Tüvirakkude bioloogia
– Kardiovaskulaarproteoomika
– Haiguste hiiremudelid
– Haiguste biomarkerid
Antikehade initsiatiivi eesmärk- luua kõigi valkude vastased antikehad (rekombinantsed
valgud mono- v polükloonsed ak-d 112. Autoantikehad töövahenditena (cDNA raamatukogude skriining jms.). Vähispetsiifiliste autoantigeenide vastased autoantikehad SEREX analüüs – vähikoest valmistatud cDNA raamatukogu skriining haige 
vereseerumiga 113. Immunofluorestsents- ja immunoensüüm meetodid immunohistokeemias. Immunohistokeemiliste   meetodite   üldiseloomustus.   Immunohistokeemiliste   meetodite
kasutusvõimalusi. IHC hõlmab endas koelõigus selektiivselt antigeeni esitlemist tavalist
antigeen-antikeha   printsiipi   kasutades.   IHC   kasutatakse   laialdaselt   ebanormaalsete
rakkude   diagnoosimiseks.   Seda   kasuatakse   ka   biomarkerite   ja   nende   asukoha
kindlakstegemisel.   Selle   kasutamiseks   on   mitmeid   meetodeid,   kõige   tavalisem
peroksidaasidega,   mis   katalüüsivad   värvi   tootvat   reaktsiooni.   Samas   saab   antikeha
panna ka fluorokroomi külge.


Kasutatakse polü- või monoklonaalseid antikehi. Kasutatkse primaarseid ehk antigeeni
vastu,   märgiseta   ja   sekundaarseid   ehk   primaarse   Ig   vastu,   märgistatud   antikehi.
Sekundaarsel antikehal võivad olla küljes linkerid, nt biotiin. Reporterid võivad olla kromogeensed (ensüümid) või fluorestseeruvad (fluoropoor). 
Kromogeensete puhul moodustab ensüüm substraadiga reageerides intensiivse värvi, 
mida saab vaadelda valgusmikroskoobis. Kasutatakse aluselist fosfotaasi (AP) või 
mädarõika peroksüdaasi (HRP). Moodustuvad pruun (huvipakkuv marker, rakk) ja lillakas 
värv (ümbritsevad rakud). Fluorestseeruvad reporterid on väikesed, orgaanilised molekulid, nt FITC, 
TRITC, AMCA, on ka kommersiaalseid, nt Alexa Fluorid. Mõlema meetodi puhul saadakse kvantitatiivsed andmed, võrreldakse reporteri signaali 
ning valgu ekspressiooni ja/või asukohta. Otsene meetod: hõlmab üheastmelist värvimist, kasutatakse märgistatud antikeha 
(FITC), mis reageerib otse antigeeniga koelõikudel. Tundlikkus madal. Kaudne meetod: hõlmab märgiseta primaarset antikeha, mis seondub antigeeniga koes 
ning märgisega sekundaarset antikeha, mis reageerib primaarse antikehaga. On 
spetsiifilisem kui otsene. Võidakse kasutada lisaks IHC lisavärvimist, et esmane paistaks paremini välja. 
Kasutatakse selleks hematoksüliini, DAPI. IHC on suurepärane detekteerimise meetod, sest näitab väga täpselt ära, kus uuritav 
valk koes asub. Kasutatakse palju neuroteaduses. Miinuseks on see, et ei ole millegi 
vastu võrrelda, kas värvus tuleb ikka õigelt valgult. Seetõttu tuleb primaarset antikeha 
hoolikalt valida. IHC-d kasutatakse kasvajate immuunofenotüpiseerimises. Ka süljenäärmete, pea ja kaela
kartsinoomide diagnoosimiseks. IHC saab määrata, milline ravi võiks olla konkreetsele kasvajale parim. IHC saab kasutada ka valkude paremaks kirjeldamiseks. 114. Immunofluorestsents- ja immunoensüüm meetodid immunohistokeemias. Eelmises? 115. Uued võimalused immunotehnoloogilisteks arendusteks. Immumotehnoloogia on tehnoloogia, mis baseerub imuunsüsteemi molekulide ja rakkude
rakendamisel   ravis,   diagnostikas   ja   teaduses.   Võimaldab   erinevaid   immuunmeetodeid
kasutades   teha   kindlaks   vastavate   antigeen-antikeha   komplekside   moodustumine   ja
selle alusel näiteks hinnata, millise haigustekitajaga (patogeeniga) on tegemist. Välja on
töötatud mitmeid erinevaid viise haiguste diagnoosimiseks ehk siis laboratoorseid teiste
antigeenide   ja   antikehade   määramiseks,   nt   nahatestid,   ülitundlikkustestid,
imminotoksikoloogilised   uuringud;   immunosupressiivsed   ravimid,   mis   võimaldavad
imuunvastust   alla   suruda...   ühesõnaga   kõik   meetodid,   vahendid,   sünteesitud   ravimid
vms.   mis   võimaldavad   organismi   immuunsust   hinnata,   selle   efektiivsust   parandada,
vajadusel immuunvastust supresseerida, tugevdada antigeenivastased mehanisme jne. Immunotehnoloogia   võimaldab   nö   teha   erinevaid   antikehasid,   milla   kasutamine
meditsiinis   on   ilmselgelt   olulisel   kohal.   Rekombinantsete,   polüklonaalsete,
monoklonaalsete   antikehade   valmistamine   ja   kasutamine   ravieesmärkidel   on   laialt
levinud,   kuid   siiski   on   tegemist   valdkonnaga,   mis   vajab   veel   uurimist,   kasvõi   juba
seetõttu,   et   in   vitro   läbiviidud   katsed   antikehade   võimest   nõrgestada   antigeene   ei


tähenda   seda,   et   need   samad   antikehad   oleksid   kompetentsed   in   vivo.   Senised
laboratoorsed testid ja nende teadvustatud rakendamine ravis, profülaktikas on aga väga
efektiivsed. Mõned näited monoklonaalsete antikehade kasutamise kohta kaasaegses meditsiinis: Immunosupressiivsed monoklonaalsed antikehad  sihtmärk-valkude funktsiooni blokeerimine- kasvufaktorid, tsütokiinid (TNF-, IFN-,
IL-12, IL-2) ja nende retseptorid  pinnamarkerite, retseptorite vastu (CD4, CD52, CD11)  lümfotsüütide huku indutseerimine in vivo  autoimmuunhaiguste allasurumine (anti TNF-, anti-CD18)  tolerantsi taastamine autoantigeenidele (spetsiifilise vastuse  tekke blokeerimine
autoantigeenideks) Tuumorite immunoteraapia  tuumorspetsiifiliste   antigeenide   (CD20,   CD52,   HER-2,   EGRF)   vastased
monoklonaalsed antikehad, millele võib olla lisatud toksiini molekul Transplantaadi äratõukereaktsiooni allasurumine  monoklonaalne anti-CD3 ja anti-CD4 antikehad Kasutatakse transportmolekulina- antigeeni transport antigeeni esitlevatele rakkudele 
(APC), T-rakkude aktivatsioon. 116. Voolutsütomeetrilise uuringu rakendamise põhimõtted kliinilises laboris.  Kvaliteedikontrolli põhimõtted. Kliiniline voolutsütomeetria
 Standardiseerimine  Kvaliteedikontroll 1.– sisemine 2.– välimine  Nõuded töövahenditele Standardiseerimine
• Pre-analüütilised tingimused – nõutekohane proovimaterjali võtmine, transport,  säilitamine • Analüütilised tingimused – materjali värvimine
• sobivad antikehad, kloonid, fluorokroomid – materjali lüüsimine
• kas enne või pärast – andmete kogumine ja analüüs
• Post-analüüstilised tingimused – vastuse väljastamine arstidele
Kvaliteedikontroll
• Sisemine kvaliteedikontroll – seadme töö tagamine
• regulaarne ennetav hooldus kvalifitseeritud tehniku poolt
• igapäevane seadistamine ja kontroll kasutaja poolt – tööprotsessi kvaliteedi tagamine
• bioloogiline kontrollmaterjal
• antikehade stabiilsus nii ajas kui partiide lõikes
• Väline kvaliteedikontroll – võrdlus teiste laboritega, aitab avastada “vigu”
Nõuded töövahenditele
• Eelistatult IVD-märgisega seaded (in vitro diagnostics)
• Eelistatult IVD-märgisega reagendid
• Antikehade “kokteilid”
• Lüofiliseeritud antikehad/“kokteilid“
• Eelistatult IVD-märgisega tarkvara
• lihtne ja automatiseeritud analüüs


• väheneb analüüsija subjektiivne faktor  117. Transplantoloogias kasutatavate laboratoorsete uuringute valik,  kvaliteedikontroll ja rakendamise põhimõtted. Kasutatakse veregrupi AB0 määramist - doonoril ja retsipiendil peab olema sama või see,
mis sobib. Rh-faktor ei mängi rolli.  HLA test - kudede sarnasus peresiseselt võib olla väga suur, transplantaadil peavad 
olema samad HLA antigeenid doonoriga. Antikehade test - ega pole organismis antikehi, mis võiksid siirikut tappa Veretestid - ülekantavate haiguste uurimiseks, nt HIV, CMV, hepatiit Retsipiendi tausta uuring, haiguste ajalugu! Võidakse teha testid, et uurida organi tööd, nt uriiniproov neerude töö kontrolliks. 
Röntgen, et uurida kopse, südant, EKG ka.  Arteriogramm - süstitakse kontrastainet transplaneeritava organi veresoontesse, et 
veenduda transplanteerimiseks sobilikkuses. Naistele tehakse alati günekoloogiline läbivaatus. Viimane veretest 48h enne, et veenduda antikehades, et pole selliseid, mis ründaksid 
siirikut.  118. Vereülekandeeelsed seroloogilised testid, nende interpreteerimine ja  kvaliteedikontroll. - veretüübi kindlakstegemine koos antikehade testiga (crossmatch) - antikehade skriining, kas miski võib põhjustada soovimatut efekti pärast ülekannet - infektsiooniliste ainete test Kohustuslikud testid enne vereülekannet: - AB0 ja Rh tüüp - Veregrupi antikehade skriining - Seroloogilised testid retroviiruste osas: HIV, HTLV (human T-lymphototicvirus) - Seroloogilised testid hepatiidi osas: B, C - Muud infektsioonilised ained: süüfilis, West Nile Virus Ainult siis, kui kõik need markerid on negatiivsed, võib verd üle kanda, võib selle panka 
saata. Kui miski positiivne teavitatakse doonorit. Võimalik, et ei tohi enam kunagi verd 
annetada. Näitavad in vitro erütrotsüüdi antigeeni-antikeha reaktsioone.  reaktsiooni tulemus on 
aglutineerumine Lisaks uuritakse ka doonori meditsiinilist tausta, et olla kindlad, et veri on ohutu. 119. Autoantikehade määramiseks kasutatavad testid ja nende võrdlus (IIF,  ELISA, FEIA, immunoblot). IIF -  indirect immunofluorescence. Erinevad organid  Krüostaatlõigud (4-5 um) koeplokist  Inkubeerimine uuritava seerumiga (patsient)


 pesu  Inkubeerimine sekundaarse antikehaga, millel fluorestseeruv märgis (näiteks 
inimese IgG vastased küüliku antikehad, konjugeeritud FITC-iga (fluorescein 
isotiocyonate)  Pesu  Katteklaas  Reaktsiooni hindamine UV-mikroskoobis Tundlikkus piisavalt suur kliiniliselt oluliste ak leidmiseks.  ELISA ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay): ensüümseotud immuunsorbent-
meetod.  1. Antigeen (kaetakse ELISA plaadile) 2. Blokeerimine (veiseseerum, seaseerum, Tween) 3. Seerumilahjendus e. primaarne ak (Ak+ või Ak-) 4. Sekundaarne antikeha e. konjugaat ensüümmärgisega 5.   Substraat   (mida   sekundaarse   antikeha   küljes   olev   ensüüm   lõhustab   nii,   et   tekib
värvuse muutus) 6. Optilise tiheduse mõõtmine (värvuse tugevuse erinevus!); 7. Kalibratsiooni kõvera tegemine ja vastuse tööühikute kalkuleerimine Kliinilises praktikas baseerub ELISAl paljude antikehade ja haigustekitajate antigeenide
määramine. ELISA koosneb mitmest etapist:  ELISA   plaadi   (96-auguga   mikrotiiterplaat)   augud   kaetakse   antigeenilahusega,
toimub   antigeeni   valgu   seondumine   plastikpinna   külge.   Edasi   välditakse
mittespetsiifiline seostumine, nt valgu kaseiini abil.  Kantakse   peale   analüüsitav   seerumlahjendus   (primaarne   antikeha)   ja
inkubeeritakse.  Inkubatsioon   ensüümiga  (AP-   alkaalne   fosfataas   või  HRP-   peroksüdaas),   mis  on
konjugeerunud sekundaarse antikehaga.  Märgise hulga mõõtmine- ensüümaktiivsus määratakse kromogeense substraadi
abil.   Substraadilahus   muutub   ensüümaktiivsuse   toimel   värviliseks,   spetsiaalse
kolorimeetri (ELISA plaadi lugeja) abil mõõdetakse igas augus värvuse intensiivsus
(optiline tihedus). ELISA sobib suurte analüüside hulga skriinimiseks, tema analüütiline tundlikkus on 
väiksem kui radioimmuunmeetodil, kasutatavad reaktiivid on aga stabiilsemad. 
Kasutatakse ära ensüümi katalüüsivaid omadusi, neutraalse substraadi ensümaatilisel 
töötlemisel tekib värviline produkt, mida saab detekteerida. Kasutatavad ensüümid pole 
substraadi suhtes valivad.Tegemist on põhimõtteliselt sändvitšmeetodiga. Plaat võib 
kaetud olla ühe antigeeni või mitme erineva antigeeniga. Antigeeni valgu seondumine 
plaadiga on mittespetsiifiline, kuid piisavalt tugev, et komponendid ei lahkneks, neid 
hoiavad koos van der Waalsi jõud. FEIA Immunoblot
Immunoblot-analüüs   koosneb   kolmest   etapist.   Esiteks   toimub   valkude   elektroforees,
mille tulemusena lahutatakse antigeenid, kasutatakse SDS-PAGE. Toimub ca 1h. Teiseks


etapiks   on   blotting   e   lahutatud   antigeenide   ülekanne   geelist   (SDS-PAGE)
nitrotselluloosfiltrile.   Kolmandaks   viiakse   läbi   antigeen-antikeha   reaktsioon.   Selleks
blokeeritakse   nitrotselluloos   „neutraalsete“   valkudega   (nt   rasvatu   piimapulber).
Primaarne   antikeha   lisatakse   süsteemi,   st   seerumlahjendus.   Seejärel   lastakse   sellel
seista,   st   inkubatsioon   seerumlahjendusega.   Pärast   inkubatsiooniaega   detekteeritakse
tekkinud   antigeen-antikeha   kompleksid.   Sekundaarne   antikeha   on   märgistatud   kas
ensüümmärgistusega   (peroksüdaas,   alkaalne   fosfataas),   mille   korral   toimub
detekteerimine   kromogeensuse   või   kemoluminestsentsi   alusel,   või   radioaktiivse
isotoobiga,   detekteeritakse   autoradiograafia   abil.   Immunoblott-analüüsil   on   kõrge
spetsiifilisus,   sest   toimub   antigeenide   lahutamine   elektroforeesiga.   Kõrge   tundlikkuse
annab antigeen-antikeha vaheline immunoloogiline reaktsioon. SDS denatureerib valgud,
st säilivad lineaarsed epitoobid, konformatsioonilised kaovad. Kliinilises diagnostikas on
immunobloti   kasutamine   piiratud,   sest   ta   on   aeganõudev   ja  raskelt  automatiseeritav.
100%   puhaste   antigeenide   kasutamine   iseloomustab   ELISA   meetodit,   immunoblott
võimaldab   aga   analüüsida   nn   musti   antigeene.   Immunoblotti   kasutatakse
referentstestina   mitmete   nakkushaiguste   serodiagnostikas   (HIV,   H.   pylori,   Borrelia
burgdorferii).   Skriinimiseks   immunoblott   ei   sobi.   Veel   kasutatakse   seda   meetodit
autoantikehade   määramiseks   (tuumaantikehade   leiu   diferentseerimiseks,   ENA-
Extractable   Nuclear   Antigens-   antikehad),   teaduslikes   eksperimentides   haiguste
patogeneesimehhanismide   selgitamisel,   autoantigeenide   kindlakstegemisel,
molekulaarbioloogias. Rakuliinid HEp-2 – kõri epiteeli kartsinoomi rakuliin HEp-20-10 – nagu HEp2 aga rohkem mitootilisi rakke- 120. Autoantikehade kasutamine esmaseks sõeltestimiseks ja täpsustavaks  testimiseks autoimmuunhaiguste diagnostikas. ANA IF on esimene test, mida tehakse, kui kahtlustatakse AIH. See on väga hea, kuna on 
väga tundlik. Positiivne ANA IF võimaldab hakata uurima täpsemalt. Kasutatakse Hep-2 
rakuliini ANA IF-s. Selle testiga saab uurida paljusid autoantikehi. Pärast ANA testi 
tehakse veel ka tiitri uuring, kui kõrge tiiter on. ANA IF pos, tiiter pos, hakatakse uurima põhjust. Alustatakse kõige tõenäolisemast ja 
liigutakse kuni saadakse positiivne tulemus või kui kõik testid annavad negatiivse 
tulemuse.  Arstidel on tabelid, mille kaudu saavad hakata teste määrama ja tulemusi hindama.  Tehakse veel ka reumatoidfaktori ja erütrotsüütide sadestamise teste.  Siiski tuleb teada, mida tehakse, mida uuritakse, muidu raisatakse kõigi raha ja aega, 
samuti võib patsient saada vale diagnoosi või jääda diagnoosita.  121. Autoantikehade testide rahvusvaheline standardiseerimine. ICAP  soovitused ANA määramiseks. ICAP - International Consensus on ANA patterns ICAP kodulehel olemas tabel, kust saab vaadata, milline ANA muster vastab millisele 
haigusele, mida mis järjekorras testida.


122. Viis olulisemat allergoloogias kasutatavat diagnostilist meetodit. Kuidas  neid kasutada?  Anamnees! Ülduuringud  Nahatestid, üld-IgE  Spetsiifline IgE/komponentanalüüs  Eliminatsioonitestid  Provokatsioonitestid Astma korral kopsufunktsiooni uuringud
Ülitundlikkusreaktsioonid
IgE vahendatud (tüüp I) Kiire: minutid-tunnid
IgE nuumrakkude ja basofiilide pinnal
Astmahoog, anafülaksia, urtikaaria, äge riniit, konjunktiviit jt
•Tsütotoksiliste lümfotsüütide poolt (tüüp IV) vahendatud –Aeglane: tunnid-ööpäevad
–Krooniline astma ja riniit, kontaktdermatiit
•IgG (IgM) vahendatud (tüübid II-III) –eReaktsioon antigeenile rakkude pinnal või sees 
(transfusioonireaktsioon, siiriku äraõtukereaktsioon jt)
–Autoimmuunhaigused
Nahatorketest
 Kiire (15 min)  Suhteliselt ohutu  Odav  Vajab spetsiaalselt treenitud personali  Antigeenide lahused  Saab kasutada ka oletatavat allergeeni  Tervel nahal, antihistamiinikum segab!  Positiivne (histamiin) ja negatiivne (füs. Lahus) kontroll Epikutaantest
 Mõõdab rakulist vastust! (Allergiline kontaktdermatiit)  Standardseeria: 31 olme ja tööstuskemikaali o Kokku 96h: 0h: paigaldatakse kannud kemikaalidega
o 48h: eemaldatakse, esmane hindamine
o 96h: lõplik hindamine


Üld IgE
Tõus viitab allergilistele haigustele
AGA KA:
Parasiidid (nahal, soolestikus jm)
Geneetilised immuunpuudulikkusega kulgevad haigused – Hüper-IgE sündroomid 
(tuhanded kU/L)
Spetsiifilised IgE-d  Kliiniliselt samaväärne nahatorketestidega  Veeniverest (lastel raskem võtta)  Aeganõudvam  Kallim  Täpsem, mõõdetav tulemus (kvantitatiivne)  Suurem IgE repertuaar Komponentanalüüs
Toiduainetes on erineva allergeensed valgud – “molekulaarsed komponendid”
Kogu allergeeni ekstrakti asemel uuritakse kindlatele valkudele spetsiifiliste IgE 
olemasolu
Erinevad komponendid kutsuvad esile erineva tugevusega või kliinilise pildiga 
reaktsioone
Analüüsitakse kas ImmunoCAP või immunoblot meetodil.
Immunoblot analüüs  Võimaldab analüüsida mitut allergeeni korraga  Automatiseeritav (ettevalmistusest kuni hindamiseni)  Masinaga lugemisel kvantitatiivne Eliminatsioonitest
Juhul kui spetsiifiline IgE positiivne
Spetsiaalne dieet, kus potentsiaalne allergeen on välja lülitatud 1-6 nädalat
Histamiini sisaldavate ning histamiini vabastavate toiduainete vaene dieet.
Kakaotooted, Tsitruselised, Paprika, Maasikad, Kunstlikud värv- ja aroomiained, Mesi, 
Viinamarjad, rosinad, vein
Provokatsioonitest
Juhul kui spetsiifiline IgE positiivne
 Manustatakse allergeeni suu limaskestale või nahale väikeses koguses  Arstliku järelevalve all! Anafülaksia oht!  Nii avalik kui pimetest, platseebo kontrolliga  Võib järgneda eliminatsioonitestile. Astma NO väljahingatavas õhus - allergilise astma korral, eosinofiilide aktivatsiooni ja 
allergilise põletiku indikaator
ECP (eosinofiilide tsütotoksiline valk, mõõdetakse vereseerumist, ) – vabaneb 
eosinofiilide aktivatsioonil, hingamisteede põletiku aktiivsuse indikaator
Pulmonoloogilised (ekspiiriumi e väljahingamise takistus) FEV1 langenud
FVC langenud   Lisauuringud Kliiniline veri Eosinofiilia (kroonilised) allergilised haigused
AGA KA:
 Parasiidid


 Addisoni tõbi  Ravimitest indutseeritud  Kasvajalised haigused  Teatud immuunpuudulikkussündroomid  Teatud autoimmuunhaigused  Trüptaas – anafülaksia indikaator, vabaneb nuumrakkude aktivatsioonil  123. Tavalised ja molekulaarsete komponentide põhised allergiatestid. Nende  võrdlus ja eelistused (põhjendused). Tavalised: Nahatorketest(kiire), Epikutaantest, Üld IgE(näitab ainult antikehade hulga ja 
midagi muud mitte, kõrgel IgE on ka teisi põhjusi peale allergiat), Spetsiifilised IgE-d 
(Kliiniliselt samaväärne nahatorketestidega),
Komponendid: Komponentanalüüs otsitskse spets valkude vastu IgE nt valkud toidus, 
Immunoblot analüüs: väga spetsiifiline uuritakse mitu antigeeni, eliminatsioonitest ja 
provokatsioonitestid põhimõte, oletatav allergeen alguses ei tarvita ja kontroll tarvitakse 
ja vaadatakse mis juhtub, ei sobi väga just komponentideuurimise hulka aga nt saab 
teada saada et on sellise toudus on korrelatsioon et äki neil on ühine komponent mille 
vastu allergis. Õpikud: A. Abbas & A. Lichtman: Cellular and Molecular Immunology (soovitatav 2012 – 2017, 2021); Rakubioloogia. Toim. T. Maimets, S. Kuuse. Tartu 2018 (immunoloogia osa);
R. Uibo, K. Kisand, P. Peterson, K. Reimand Immunoloogia, Tartu 2015. Loengud ja seminarid (sh Journal Club materjal juhendajate poolt). Muud
41.  Adenosiin signaalmolekulina.  Tema tase on tavaliselt väga madal, kuid kudede lagunemine ja hüpoksia põhjustavad
rakuvälise   adenosiini   kõrge   taseme.  Kasvaja   kudedes   on   adenosiini   tase   10-20
korda kõrgem, kui ümbritsevates kudedes. Rakuväline adenosiin võib signaali läbi viia
nelja G-valguga seotud retseptorite komplekti: A1, A2a, A2b ja A3. A2a   retseptor   võib   negatiivselt   reguleerida   ülereageerivaid   immuunrakke,   kaitstes
seeläbi kudesid põletikuliste kahjustuste eest. A2a retseptorid on T-regulatoorsete rakkude, CTL-ide, dendriitrakkude, makrofaagide ja
NK-rakkude pinnal. A2aR vahendab intratsellulaarse cAMP kogunemist immuunrakkudes.  cAMP on tsükliline adenosiinmonofosfaat, mis on sekundaarne virgatsaine ning osaleb
rakusiseses   närvisignaali   ülekandes.   cAMP-l   on   palju   immunosupressiivseid   toimeid:
suurenenud immuunosupressiivsete tsütokiinide tootmine (TGF-β , IL-10); alternatiivsete
immuunkontrollpunktide   radade   retseptorite   ülesreguleerimine   (PD-1   ja   LAG-3);
suurendab FOXP3-e ekspressiooni CD4 T-rakkudes, et toota T-regulatoorseid rakke. A2aR, the ligand of which is adenosine, inhibits T cell responses, in part by driving CD4+
T cells to express FOXP3 and hence to develop into TReg cells115  B7-H3 – kasvajaendoteelirakkudes   B7-H4 – tumor-associated makrofaagides KIR- T-rakkude ja APC-de pinnal 


 LAG3 – suurendab Treg funktsiooni ja inhibeerib CD8+ effektor T-raku funktsiooni  TIM3 – galektiin (rinnavähk), inhibeerib Th1 funktsiooni 4?. Viruse kohta küsimus Mittespetsiifilised   reaktsioonid   –   interferooni   tekkevõime   on   viirustega   infitseeritud
rakkudel. Infitseeritud rakust vabanev INF toimib tema naabruses asuvatele rakkudele
(piisab   üliväikesest   kogusest).   INF   on   suuteline   mõjutama   erinevaid   viiruste   elutsükli
etappe,   nagu   nt   viiruste   adhesiooni   organismi   rakkudele   (viiruse   adhesioon   toimub
rakkude   pinnal   olevate   retseptorite   kaudu),   viiruspartiklite   desintegratsiooni,
transkriptsiooni, translatsiooni,  valgusünteesi ja viiruspartiklite väljumist rakust. Lisaks
viiruste replikatsiooni otseselt pärssivale toimele omavad INF-id ka immunomoduleerivat
toimet.   Nimelt   INF-ide   võime   reguleerida   MHC   esinemist   rakkude   pinnal.   Kõik
interferoonid on suutelised suurendama MHC I hulka, ka IFN-γ ja MHC II hulka. Lisaks
MHC   molekulide   mõjutamisele   indutseerivad   INF-id   ka   Fc   ja   tsütokiinide   retseptoreid.
Kõik   need   protsessid   tõstavad   Ag   äratundmise   efektiivsust.   Interferoonil   on   võime
suurendada   efektoorsete   makrofaagide,   neutrofiilide,   T-lümfotsüütide   ja   NK-rakkude
tsütotoksilisi   omadusi.   Lisaks   tsütokiinidele   pakuvad   viirusinfektsiooni   eest   kaitset   ka
rakulised   reaktsioonid.   Eeskätt   seostatakse   mittespetsiifilisi   rakulisi   reaktsioone   NK-
rakkudega.   Viimased   Ühinevad   infitseeritud   rakuga,   järgneb   tsütotoksiliste   molekulide
vabanemine   ja   sihtraku   häving.   NK-rakkude   viirus   hävitavat   tomet   suurendab   INF-ide
vabanemine. Spetsiifilised   reaktsioonid   –   immuunvastus   viiruslikule   Ag-le   on   peaaegu   100%   T-
rakkudest   sõltuv,   kuid   see   ei   tähenda,   et   immuunvastus   on   ainult   rakulist   tüüpi.
Viirusinfektsiooni   likvideerimiseks   kasutab   organism   nii   rakulisi   kui   ka   humoraalseid
mehhanisme. B-lümfotsüütide BCR-retseptorid ja Ak-d ühinevad viiruspartiklil asetsevate
Ag-dega, kuna aga „töödeldud” lineaarsed epitoobid, esitletuna koos MHC molekulidega,
on   äratuntavad   T-lümfotsüütidele.   B-lümfotsüütidel   on   viirusinfektsiooni   korral   kahene
roll.   Lisaks   otsesele   viirust   äratundvale   funktsioonile   ja   Ak-de   produktsioonile   on   nas
lisaks võimelised viirust internaliseerima, töötlema ja esitlema oma pinnal koos MHC II
molekuliga   T4-lümfotsüütidele.   Samaaegselt   sekreteerivad   antigeense   stimulatsiooni
saanud T4-lümfotsüüdid B-lümfotsüüte aktiveerivaid tsütokiine. Ak-d   ei   ole   võimelised   tungima   infitseeritud   rakku   ning   on   seetõttu   ebafektiivsed
latentsete ja  otseselt  rakust  rakku  levivate  viirusinfektsioonide  suhtes.  Küll  seostuvad
nad   aga   ekstratsellulaarsete   viiruslike   antigeenidega.   Sellisteks   Ag-deks   võivad   olla
organismi   rakul   paiknevad   viirusvalgud   ja   vabalt   vereringes   tsirkuleerivad   intaktsed
viirused.   Ak   seostumine   viirusosakesega   pärsib   viiruse   adhesiooni   peremeesorganismi
rakulemembraanile   ja   edasist   penetratsiooni.   Veres   ja   kehavedelikes   täidavad   neid
ülesandeid IgG ja IgM, limaskestadel aga IgA. Isegi kui Ak-dega kaetud viirus suudab
tungida rakku, on sageli takistatud tema desintegratsioon ja nukleiinhappe vabanemine
kapsiidist.   Ak-d  moodustavad   tsirkuleerivate   viirustega komplekse,  piirates  nii  viiruste
levikut.   Kompleksid   on   paremini   fagotsüteeritavad   ning   äratuntav   komplemendile.
Komplement võib viiruse otseselt lüüsida, purustades viiruspartikli, aga ka opsoneerida. Teatud   viirused,   nagu   herpesviirus,   ei   allu   Ak-de   neutraliseerivale   toimele,   sest   nad
levivad   intratsellulaarselt   närvikiude   pidi   (paikneb   ganglion   trigeminales`es).   Ak-d   on
võimetud ka viirupartikli antigeenide muutuste tõttu. Humoraalsel   immuunsusel   on   oluline   osa   reinfektsioonide   vältimiseks   nende   haiguste
korral,   mis   nõuavad   haiguse   tekkkeks   viiruste   tsirkulatsiooni   vereringe   :   poliomüeliit,
hepatiit A ja B, tuulerõuged, leetrid. Viirustel esineb mitmeid mehhanisme, mille abil nad neutraliseerivad immuunsüsteemi
mõju:   Ajutise   immuundefitsiidi   teke   infektsiooniga   mitteseotud   antigeenide   suhtes,
immuunvastust esilekutsuva viiruse suhtes reaktsioon tavaliselt ei nõrgene. Nii on teada,


et   gripp,   punetised,   leetrid   ja   tsütomehaloviirusinfektsioonid   loovad   soodsa   pinnase
bakteriaalsete ja teiste infektsioonide tekkeks.  Püsiva immuundefitsiidi teke infitseerivate agensite suhtes. Tuntuimaks näiteks on HIV-
viirus,   mis   muudab   organismi   vastuvõtlikuks   suhteliselt   ohutute   mikroorganismide
suhtes (oportunistlikud haigusetekitajad).  Viiruste persisteerumine. See on omapärane dünaamilinse tasakaaluseisund ühelt poolt
viiruste proliferatsioonivõime ja teiselt poolt organismi immuunsüsteemi vahel. Teatud
viirushaiguste   puhul   jäävad   viirused   peale   esmast   ägedat  perioodi   organismi   püsima,
persisteerides rakkudes. Sellistena käituvad herpesviiruste perekonda kuuluvad viirused,
tsütomegaloviirus,   Epstein-Barri   viirus.   Peristeerivad   viirused   on   enamuse   inimese
eluajast   immuunsüsteemi   kontrolli   all.   Kuid   kui   toimub   immuunsüsteemi   pärssumine,
aktiveerub seni latentsena püsinud viirusinfektsioon. B-rakkude puhul:  Eellas-B-rakud   (pre-B   cells),   mis   sisaldavad   tüstoplasmaatilist   IgM-i,   ei   arene
täiskasvanud B-rakkudeks, mis ekspresseeriksid rakupinna antikeha retseptoreid
(Brutoni   tõbi).   Selle   tulemusena   ole   enam   ringluses   B-rakke   ja   antikehasid
(aγglobulineemia).  Täiskasvanud B-rakkude võimetus areneda plasmarakkudeks T-rakkude puhul:  Tüümuse puudumine arenguhäirete tõttu   Adenosiini   või   guanosiini   akumulatsioon   defektse   adenosiini   või   puriini   nukleosiidi
fosforülaasi tõttu.  IgG alaklasside puudulikkus Esinemissagedus   kõigub   suurtes   piirides.   Ühe   või   mitme   IgG   alaklassi   taseme   oluline
langus   või   puudumine,   kusjuures   samal   ajal   on   IgG   üldine   tase   normaalne   või   isegi
tõusnud.   IgG   alaklasside   bioloogilised   omadused   ja   immuunvastus   antigeenidele   on
samuti   erinevad.   Nende   puudulikkus   on   tingitud   raske   ahela   konstantse   segmendi
geenide   deletsioonist   või   isotüüpide   ümberlülitumise   defektist.   IgG   alaklasside
puudulikkus   võib   olla   ka   sekundaarse   immuunpuudulikkuse   ilming.   Võib   olla
asümptomaatiline, kuid enamasti sagedased infektsioonid. IgG alaklasside puudulikkus
võib olla ajutise iseloomuga, eriti väikelastel. Selektiivne antikehade puudulikkus Vaktsineerimisel   (infektsioonijärgselt)   ei   teki   antikehi   polüsahhariidsete   antigeenide
suhtes.   Miks   nii   on,   see   on   teadmata.   Põhjustab   peamiselt   hingamiselundite
retsidiveeruvaid infektsioone ja sinusiite. Immunoloogilistel uuringutel leitakse IgG, IgA,
IgM-i normaalne tase, mõnel võib IgG2 tase olla langenud. Võib esineda ka primaarse
immuunpuudulikkuse   teiste   vormide   korral   (Wiskott-Aldrichi,   DiGeorge’i   sündroom)   ja
sekundaarse immuunpuudulikkusena aspleenia esinemisel. T-rakkude   puudulikkusele   lisandub   enamasti   ka   antikehade   puudulikkus,   mistõttu   on
vähe vorme, mille puhul esineb prevaleeruvalt T-rakkude defekt. Siia rühma kuuluvad
mitmesugused sündroomid, mille patogenees ja geneetilise defekti iseloom ei ole veel
selgitatud.


PS! Kombineeritud (B- ja T-rakuline) immuunpuudulikkus Immuunsüsteemi elundid on puudulikult arenenud, tüümus puudub või on hüpoplaasia.
Tüümuses on peamiselt retikulaarrakud, esineb vaid üksikuid lümfotsüüte. Antigeenide
mõjul lümfoidne kude ei arene, lümfisõlmed ja kurgumandlid puuduvad. Haigustunnused
ilmnevad   tavaliselt   3.-6.   elukuul,   imikul   tekib   püsiv   lööve,   mis   väljendab
immuunreaktsiooni   emalt   ülekandunud   lümfotsüütidele.   Sageli   esinevad   soor   suu
limaskestal,   naha   mäda-   ja  seennakkused,   respiratoorsed   ja  seedetrakti   infektsioonid.
Iseloomulik on diarröa. Vereanalüüsid   näitavad   tavaliselt   lümfopeeniat   (<   1000   lümfotsüüti/mm3).   T-
lümfotsüütide   arv   on   väga   väike,   võime   rakulisteks   immuunreaktsioonideks   puudub.
Reaktsioon   mitogeenidele   kas   puudub   täielikult   või   on   tunduvalt   langenud.   B-
lümfotsüütide   arv   ja   immuunglobuliinide   tase   on   kombineeritud   immuunpuudulikkuse
vormist olenevalt erinev. Oluline on varajane diagnostika ja ravi. Raske kombineeritud
immuunpuudulikkus Jaotub mitmeks alavormiks, enamlevinud on X-liiteline immuunpuudulikkus (tsütokiinide
retseptorite ühise -ahela defekt). Üldse on põhjuseks vähemalt 10 erinevat geenidefekti.
Rakuline   immuunsus   on   häiritud,   mis   põhjustab   kandidoosi,   püsivat   diarröad,
arengupeetust. B-lümfotsüütide arv on normaalne või isegi suurenenud, kuid B-rakud ei
küpse   ega   funktsioneeri   normaalselt.   Seetõttu   on   immuunglobuliinide   tase   enamasti
madal ja spetsiifili antikehi ei moodustu. NK rakkude arv on normaalne või suurenenud. HIV variandid – tropism kemokiini retseptori järgi  Makrofaagi-troopne viirus – iseloomulik varajasele nakatumisele limaskestade kaudu o infitseerib aktiivseid T rakke (sh mälurakke), dendriidirakke, makrofaage
o koretseptoriks on CCR5  Lümfotsüüdi-troopne viirus o vajab kinnitumiseks kõrget CD4 tihedust
o infitseerib naiivseid T rakke
o koretseptoriks on CXCR4 Geneetiline defekt CCR5 kemokiini retseptoris võib tuua kaasa resistentsuse HIV 
infektsioonile On näidatud, et:  makrofaagi-troopne HIV ei suuda defektse CCR5 puhul rakku tungida  kemokiinide   (RANTES,   MIP-1)   kõrgem   kontsentratsioon   geendefektiga   isikutel
konkureerib viirusega CCR5 pärast  mutantse   CCR5   homosügoodid   ei   infitseeru   makrofaagitroopse   viirusega,
heterosügootidel on infektsiooni progresseerumine aeglasem  Euroopas CCR5 geeni defekt ~10 % rahvastikust, ~1 % neist homosügoodid Veidi täpsemalt HIV:  HIV kinnitumine ja rakku tungimine toimub gp120 ja gp41 abil ning märklaudraku
pinnal   asuvate   CD4   ja   kemokiini   retseptorite   kaudu.   HIV   infitseerib   T-rakke,
makrofaage ja dendriitrakke.  Viiruse partikkel seostub CD4 ja koretseptoriga T-rakul  Viiruse ümbris sulandub rakumembraaniga, lastes viiruse genoomil rakku siseneda  Pöördtranskriptsioon kopeerib viiruse RNA genoomi topeltahelaliseks cDNA-ks  Viiruse cDNA siseneb raku tuuma ja integreerub peremeesraku DNA-ga  T-raku aktivatsioon indutseerib madalatasemelist proviiruse transkriptsiooni  RNA transkriptid paljundatakse ja seotakse, saab toimuda varajaste geenide tat ja rev
translatsioon


 Tat   amplifitseerib   viiruse   RNA   sünteesi,   rev   indutseerib   üksikult   seotud   või
mitteseotud viiruse RNA transporti tsütoplasmasse  Hilised   valgud   Gag,   Pol,   ja   Env   transleeritakse   ja   viiakse   viiruse   partiklitesse,   mis
rakust välja punduvad  Immuunsüsteem kontrollib HIV hulka, kuid ei suuda viirust lõplikult elimineerida.

Document Outline

• Kordamisküsimused
• 1. Nüüdisaegse immunoloogia ja rakendusliku (sh. kliinilise) immunoloogia arengu põhijooned. Immunoloogia areng Eestis.
• 2. Organismi kaitsebarjäärid (füüsikalised, keemilised, immunoloogilised).
• 3. Immuunsüsteemi ehituslike komponentide iseärasused erinevates kudedes. Primaarsete ja sekundaarsete immuunorganite tähendus ja seosed immuunsüsteemi funktsioneerimises.
  • Makrofaagid kudedes
• 4. Limaskestade ja nahaga assotsieeruv lümfoidne süsteem, ehitus ja roll immuunsüsteemis.
• 5. Loomulikku immuunsust tagavad rakud ja humoraalsed faktorid. „Treenitud immuunsus“.
• 6. Loomuliku immuunsuse tsütokiinide toimerajad.
• 7. TLR keskne tähendus. NLR ja RLR. Makrofaagide ja dendriitrakkude poolt produtseeritavad tsütokiinid. Nende tähendus immuunsüsteemi funktsioneerimisel..
• 8. Loomuliku immuunsuse lümfoidse rea rakud (ILC), NK-rakud ja nende pinnaretseptorid –iseloomustus ja funktsioon.
• 9. Komplementsüsteem. Tähendus, tähtsamad molekulid ja retseptorid.
• 10. Komplementsüsteemi kolm aktivatsioonirada ja nende tähendus.
• 11. Autoinflammatoorsed protsessid.
• 12. Loomuliku (sünnipärase) ja omandatud (adaptiivse) immuunsuse põhilised erinevused, nende seosed.
• 13. Valkude immunogeensust määravad tegurid. Antigeenid immuunsüsteemi aktivaatoritena. Antigeenide epitoobid.
• 14. Immunoglobuliinisubühiku ehitus. Fab ja Fc fragmendi immunoloogiline tähendus. Immunoglobuliinide klassid ja alaklassid. Nende strukturaalsed erinevused.
• 15. Immunoglobuliinide erinevate klasside bioloogiline tähendus. Primaarse ja sekundaarse immuunvastuse iseloomustus. Primaarses ja sekundaarses immuunvastuses tekkivate antikehade iseloomustus. Monokloonsed antikehad.
• 16. Sekretoorse IgA tekkemehhanism. Sekretoorse IgA iseloomustus ja bioloogiline tähtsus.
• 17. Immunoglobuliinide geenide komponendid ja rekombinatsioonimehhanismid. Immunoglobuliinide spetsiifilisuse geneetiline alus. Immunoglobuliinide isotüüpide kujunemine seoses B-rakkude küpsemisega. B-raku retseptori (BCR) iseloomustus.
• 18. T-raku retseptori (TCR) geenide komponendid ja rekombinatsiooni-mehhanismid. TCR spetsiifilisuse geneetiline alus
• 19. T-raku retseptori (TCR) ehitus ning aktivatsioonisignaalide transduktsioon T-rakus. TCRα/β ja TCRγ/δ retseptorid. Immunoloogiline sünaps. Kahe signaali teooria.
• 20. Peamise koesobivuskompleksi (MHC) iseloomustus. Tähendus immuunsüsteemi funktsioneerimisel. HLA I ja II klassi antigeenid. HLA alleelide pärilikkus ja assotsieerumine immunoloogiliste haigustega. MHC restriktsioon T-helper ja T-tsütotoksiliste rakkude suhtes.
• 21. Antigeeni esitavate rakkude ja T-rakkude vahelised signaalmolekulid. “Kahe signaali teooria”. Immunoloogiline sünaps. eespool
• 22. Tüümuse ehitus. T-rakkude küpsemise põhimõtted ja tüümuse roll selles.
• 23. Tüümuse roll organismi enese kudede vastase tolerantsuse kujunemisel. AIRE ja tema tähendus.
• 24. Immunoloogiline tolerantsus (tsentraalne ja perifeerne), selle kujunemise mehhanismid.
• 25. Immuunreaktsioonides osalevate rakkude tsirkulatsiooni tagavad mehhanismid.
• 26. Omandatud immuunsuse iseloomujooned (spetsiifilisus, “i
• 27. Omandatud immuunsuse efektormehhanismid (mikroorganismi ja antigeeni kahjutuks tegemise ja elimineerimise võimalikud mehhanismid).
• 28. Tsütokiinide iseloomustus ja toime põhimõtted. Tsütokiinide tähendus loomuliku ja adaptiivse immuunsuse reaktsioonides, lümfotsüütide kasvu ning diferentseerumise kontrollis.
• 29. Tsütokiinide määramise põhilised in vitro meetodid.
• 30. Interferoonide (I, II, III klass) iseloomustus ja nende tähendus erinevate immunopatoloogiliste protsesside korral.
• 31. Vereloome kasvufaktorid, hematopoeesi stimuleerivad tsütokiinid ja nende tähendus lümfotsüütide arengus.
• 32. Tsütokiinide retseptorid ja signaalrajad.
• 33. Tähtsamate loomulikku immuunsust mõjutavate tsütokiinide toimerajad.
• 34. Tähtsamate omandatud immuunsust mõjutavad tsütokiinide toimerajad.
• 35. Kemokiinide ja nende retseptorite üldine iseloomustus, tähendus rakuliste immuunreaktsioonide kujunemises.
• 36. Põletikureaktsioone stimuleerivad ja pidurdavad tsütokiinid.
• 37. Makrofaagide iseloomustus.
• 38. Dendriitrakkude iseloomustus. Dendriitrakkude roll adaptiivsetes immuunreaktsioonides. Antigeeni töötlus antigeeni esitavas rakus.
• 39. T-, B- ja NK-rakkude teke ning võrdlev iseloomustus. T-helperid (Th) ja Ttsütotoksilised (CTL, Tc) rakud. Pinnamarkerid. NKT-rakud. Mälurakud.
• 40. I ja II tüüpi T-helperite (Th1 ja Th2) ja Th17 rakkude iseloomustus ja tähendus immuunvastuses. Antigeenide, dendriitrakkude ja tsütokiinide roll T-rakkude polariseerumisel.
• 41. Immuunvastuse regulatsioonimehhanismid. Regulatoorsed T-rakud. Foxp3. CTLA-4 ja teised regulatoorse funktsiooniga molekulid.
• 42. Loommudelid immuunsüsteemi uuringus. Võimalused ja piirangud immuunsüsteemi funktsiooni hindamisel.
• 43. Tähtsamad loommudelid immuunsüsteemi funktsiooni hindamisel.
• 44. Autoimmuunhaiguste loommudelid (sh AIRE-/-, NOD, BB, d3T jt).
• 45. Viirusinfektsioonide immunoloogia.
• 46. Seeninfektsioonide immunoloogia.
• 47. Parasiitinfektsioonide immunoloogia.
• 48. Rakuväliste bakteriaalsete infektsioonide immunoloogia.
• 49. Rakusiseste – intratsellulaarsete – bakteriaalsete infektsioonide immunoloogia.
• 50. Bakterite ja viiruste mehhanismid, mis aitavad vältida immuunreaktsioone.
• 51. Infektsioonhaiguste korral esinevate immuunreaktsioonide diagnostika.
• 52. Kasvajate immunoloogia üldised põhimõtted.
• 53. Immuunreaktsioonide vältimine kasvajarakkude poolt. Kasvajate hoidumine immuunsüsteemi rünnaku eest
• 54. Kasvaja-antigeenid.
• 55. Kasvajate immunoloogilise ravi võimalused. – immunoteraapia
• 56. Immuunsüsteemi kontroll-punktide kaudne vähiravi. CAR-T eespool
• 57. Transplantatsiooniimmunoloogia üldised põhimõtted.
• 58. Hüperakuutsed ja akuutsed äratõukereaktsioonid. Krooniline äratõukereaktsioon
• 59. Kroonilised äratõukereaktsioonid
• 60. Äratõukereaktsioonide ennetamise võimalused.
• 61. Äratõukereaktsioonide immunoloogiline diagnosika.
• 62. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine ja äratõukereaktsioonide iseärasused. =luuüdi siirdamine
• 63. Vereülekande immunoloogia.
• 64. Immunotehnoloogia võimalused
• 65. Immunotehnoloogilised võtted kliinikumis
• 66. Immuunpuudulikkuse sündroomide klassifikatsioon. Tekkemehhanismid.
• 67. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroom - AIDS. AIDSi korral tekkivad immunoloogilised muutused, nende dünaamika. AIDSi immunodiagnostika.
  • HIV nakatunud inimestel esineb 4 perioodi haiguse kulus:
  • Mõningaid HIV infektsiooni iseloomujooni:
• 68. Teistest viirusinfektsioonidest tingitud immuunpuudulikkused (COVID-19 jt.).
• 69. Komplementsüsteemi ja fagotsütaarse funktsiooni puudulikkuse sündroomide iseloomustus ja diagnostika.
• 70. Antikehade puudulikkuse sündroomide iseloomustus ja diagnostika.
  • X-liiteline agammaglobulineemia – Brutoni tõbi (XLA)
  • Selektiivne IgA puudulikkus
  • Üldine variaabel immuunpuudulikkus (CVID)
  • Veel
• 71. Kombineeritud immuunpuudulikkus. SCID.
• 72. T-rakkude aktivatsiooni ja funktsiooni puudulikkus.
  • DiGeorge sündroom
  • APS1 – APECED
  • MHC I ja II klassi defitsiidid
  • SCID
• 73. Immuunsüsteemi funktsiooni iseärasused lapseeas. Füsioloogiline hüpo-γ-globulineemia.
• 74. Rinnapiima immunoaktiivsed komponendid
• 75. Immunoloogilised muutused seoses vananemisega. Vanemaealiste immuunsüsteemi iseärasused.
• 76. Immunoloogilised erinevused meeste ja naiste vahel.
• 77. Toitumise ja toidu iseärasuste mõju immuunsüsteemi funktsioonile. Rasvumine ja immuunsüsteem.
• 78. Immunotoksilised ühendid ja nende mõju iseärasused. Radiatsiooni mõju immuunsüsteemile.
• 79. Närvisüsteemi ja immuunsüsteemi vahelised seosed. Stressi mõju immuunsüsteemi funktsioonile.
• 80. Füüsilise koormuse mõju immuunsüsteemile. Endokriinsüsteemi interaktsioonid immuunsüsteemiga.
• 81. Naise organismis raseduse ajal toimuvad immunoloogilised muutused. Spetsiifilised immunoloogilised muutused, mis kaitsevat loodet ema immuunsüsteemi kahjuliku toime eest.
• 82. Loote immunoloogilised mehhanismid. Platsenta immunoloogiline tähendus.
• 83. Loomulik (kommensaalne) mikrofloora ja selle tähendus immuunsüsteemi arengus.
• 84. Koekahjustuse mehhanismide (ülitundlikkuse) neli tüüpi (Coombs-Gelli j). Antikehade ja T-rakkude koekahjustuse efektormehhanismid.
• 85. Allergilise e anafülaktilise (I tüüpi) koekahjustuse (ülitundlikkuse) tekkemehhanism. Osalevad rakud, rakumembraanil paiknevad retseptorid, rakkudevahelised mediaatorid ja antikehad. Tsütokiinide tähtsus. Nuumrakkude aktiveerumisel vabanevad mediaatorid ja nende bioloogiline toime. Nuumrakkude aktiveerumisel sünteesitavad mediaatorid ja nende bioloogiline toime.
• 86. Antikehade poolt vahendatud (II tüüpi) koekahjustuse mehhanism.
• 87. Immuunkomplekside poolt vahendatud (III tüüpi) koekahjustuse tekkemehhanism. Immuunkomplekside tekkemehhanismid ja iseloom sõltuvalt antigeeni ja antikeha hulgast. Meditsiinilisi näiteid immuunkompleksidest vahendatud reaktsioonidest. Immuunkompleksidest tekkinud neerukahjustuse mehhanism.
• 88. T-rakkude poolt vahendatud (IV tüüpi) koekahjustuse mehhanism.
• 89. Autoimmuunsuse tekkemehhanismid, antigeenide ja immuunregulatsiooni tähendus. Välisfaktorite ja pärilikkuse roll autoimmuunsuse tekkes. Oluliseimad autoimmuunhaiguste tekkega assotsieeruvad HLA alleelid. Infektsioonid ja autoimmuunsus.
• 90. Organ-spetsiifiliste autoimmuunhaiguste iseloomustus. Nende immunopatogeneesi mehhanismid ja immunodiagnostika. Immunogeneetilised aspektid.
  • Autoimmuune türeoidiit (Hashimoto türeoidiit) e Hashimoto türeoidiit – kilpnäärme lümfotsütaarne infiltratsioon (B, CD4+)
  • T1d – I tüüpi diabeet
  • Tsöliaakia
• 91. Organ-spetsiifilikata autoimmuunhaiguste iseloomustus. Nende immunopatogeneesi mehhanismid ja immunodiagnostika.
  • Süsteemne erütematoosne luupus (SLE)
• 92. Autoantikehade testide kliiniline tähendus diagnostikas, haiguse prognoosis, ravi hindamisel jm. Tähtsamad kliinilises praksises kasutatavad autoantikehad.
• 93. Geneetiliste ja välisfaktorite osa allergia tekkes. Tähtsamate allergiaga seotud geenide iseloomustus. Välisfaktorid, mis kutsuvad esile Th2 rakkude aktivatsiooni. Hügieenihüpotees.
• 94. IgE iseloomustus ja bioloogiline tähendus. IgE tekkemehhanism atoopia korral. IgE retseptorite iseloomustus. IgE-retseptorite aktivatsioonist tulenevad rakusisesed muutused. IgG4 ja allergia.
• 95. Allergia in vivo ja in vitro testide üldine iseloomustus. Üld-IgE ja spetsiifilise IgE määramise kliiniline tähendus. Rekombinantsed allergeenid - uued võimalused täpsemaks diagnostikaks ja raviks.
• 96. Üldpõhimõtted immunoloogia laboratooriumi töö korralduses.
• 97. Kvaliteedikontrolli üldised põhimõtted. Referentsväärtused ja nende saamise tingimused. Uurimistöö ja rahvusvaheline koostöö olulisus.
• 98. Faktorid, mis mõjutavad immunoloogiliste uuringute tulemusi laboris.
• 99. Teadusuuringute tähendus igapäevases laboritöös.
• 100. Immunopretsipitatsioonimeetod antikehade määramiseks.
• 101. In vitro testid lümfotsüütide funktsiooni hindamiseks.
• 102. In vitro testid rakkude tsütotoksilise funktsiooni hindamiseks.
• 103. Lümfotsüütide uuringute kliiniline kasutamine.
• 104. Lümfotsüütide intratsellulaarsete ja pinnamarkerite määramine. Tähendus.
• 105. Voolutsütomeetria (FACS) põhimõte ja kasutamine.
• 106. In vitro testide põhimõtted antikehade ja antigeenide määramiseks. Avidiin-biotiinkompleksi tekkel põhinevate meetodite rakendus.
• 107. Rekombinantsed antikehad, üheahelalised antikehad (scFv).
• 108. Antikehade rakendusi kromatograafias.
• 109. Antikehade iseloomustamine biosensorite abil.
• 110. Antikeha-kiibid.
• 111. Antikehade rakendusi proteoomikas. HUPO.
• 112. Autoantikehad töövahenditena (cDNA raamatukogude skriining jms.).
• 113. Immunofluorestsents- ja immunoensüüm meetodid immunohistokeemias.
• 114. Immunofluorestsents- ja immunoensüüm meetodid immunohistokeemias.
• 115. Uued võimalused immunotehnoloogilisteks arendusteks.
• 116. Voolutsütomeetrilise uuringu rakendamise põhimõtted kliinilises laboris. Kvaliteedikontrolli põhimõtted.
• 117. Transplantoloogias kasutatavate laboratoorsete uuringute valik, kvaliteedikontroll ja rakendamise põhimõtted.
• 118. Vereülekandeeelsed seroloogilised testid, nende interpreteerimine ja kvaliteedikontroll.
• 119. Autoantikehade määramiseks kasutatavad testid ja nende võrdlus (IIF, ELISA, FEIA, immunoblot).
• 120. Autoantikehade kasutamine esmaseks sõeltestimiseks ja täpsustavaks testimiseks autoimmuunhaiguste diagnostikas.
• 121. Autoantikehade testide rahvusvaheline standardiseerimine. ICAP soovitused ANA määramiseks.
• 122. Viis olulisemat allergoloogias kasutatavat diagnostilist meetodit. Kuidas neid kasutada?
• 123. Tavalised ja molekulaarsete komponentide põhised allergiatestid. Nende võrdlus ja eelistused (põhjendused).
• Muud
  • IgG alaklasside puudulikkus
  • Selektiivne antikehade puudulikkus
  • PS! Kombineeritud (B- ja T-rakuline) immuunpuudulikkus
  • Veidi täpsemalt HIV: