Lae alla kordamiskusimused_keemiliste_ohtude_kohta.doc

Kordamisküsimused keemiliste ohtude kohta (0)

Keemia - Biokeemia

5 VÄGA HEA

Kordamisküsimused keemiliste ohtude kohta (tehnol 2013)

Toidutoksikoloogia uurimisala.

toksiliste ainete toitu sattumise või seal tekkimise mehhanisme ning selle vältimise või vähendamise võimalusi;
toidus olevate ainete toksilisuse ja ohtlikkuse (riski) hindamise teid ja meetodeid ;
toitude ja jookide kaudu organismi jõudnud ainete ja organismi vastasmõju tulemusel tekkivaid organismile kahjulikke muutusi tema elutegevuses, mis võivad viia organismi talitlushäirete ja koguni hukkumiseni (surmani).

Doosi mõiste ja liigid
Doos - organismi jõudnud ( viidud ) bioloogiliselt aktiivse aine koguhulk, toksikandi korral selle mürgisuse olulisim määraja. Manustamine kas ühekordne ( akuutne ), mitmekordne (subkrooniline), või pikaajaline (krooniline), seega ka doos akuutne, subkrooniline või krooniline

Doos võib siseneda organismi–

suu kaudu (oraalselt) - toit;
kopsude kaudu (intrapulmonaarselt);
läbi naha (perkutaanselt)
veenide kaudu (intravenoosselt);
lihase kaudu (intramuskulaarselt)
kõhuõõne kaudu (intraperitoneaalselt)

Doos on väline või sisemine. Rutiinuuringutes tavaliselt katseloomale manustatud aine kogus looma kaalu kilogrammi kohta- nn. väline doos.
On rida põhjusi, miks loomale manustatud aine ei pruugi kas üldse jõuda või jõuab ainult osaliselt üldisse (vere)ringesse, s.t. muutub imendumise teel sisemiseks doosiks.
Reaalset imendumisastet näitab biosaadavus - doosi osa, mis transporditakse manustamiskohast üldisse ringesse lähtekujul.
Enamasti parem korrelatsioon sisemise doosi ja toksilise vastuse vahel
Toksilisuse hindamisel parameetrina enamasti väline doos.

Üheks levinumaks uuritava aine toksilisuse sümptomiks on katseorganismi surm. Surmav doos (LD) on toksikandi kogus, mis põhjustab ravi puudumisel inimese (looma) surma. Surmavate annuste hulgas eristatakse absoluutset (LD100), minimaalset (LDmin) ja keskmist ( LD50 ).
Eksperimentaalses toksikoloogias on kõige laialdasemalt kasutatav LD50, mida saab leida just logaritmilises töötluses ning mis akuutselt manustatuna põhjustab 50% katseloomade surma

Kontakti ja vastuse mõisted ja liigid.

Eksponeerumine (kontakt, mõju) võib olla:

akuutne: kontaktiaeg toksikandiga lühem kui 24 tundi, enamasti ühekordne;
subakuutne: tavaliselt korduvkontakt kuni ühe kuu jooksul;
subkrooniline: kontaktiaeg 1-3 kuud;
krooniline: kontaktiaeg pikem kui 3 kuud. Tavaliselt pidev igapäevane kontakt toidu kaudu. Loomkatsete korral looma elu aeg.
Mürgistus võib olla kas kohalik või süsteemne, silmapilkne või viivitatud, pöörduv või pöördumatu.

Ainete imendumise põhiteed ja mehhanismid . Kow mõiste ja tema rakendamine.

Imetajate organismi võivad võõrained e. ksenobiootikumid siseneda kolme põhivärava – seedetrakti, kopsude ja naha kaudu. Lisaks veel süstimise teel intravenoosselt või parenteraalselt.

Kuna enamik võõraineid, sealhulgas toksilisi, siseneb suu kaudu, on just magu ja sooled toksikoloogias eriti tähtsad väravad, kus avaldub ka nende ainete esmane mõju organismile.
Perkutaanne ehk naha kaudu sisenemine on oluline orgaaniliste solventide, detergentide jt. rasvlahustuvate e. lipofiilsete vedelike korral, mis rasvade ekstraheerimise e. lahustamise tõttu nahast võivad põhjustada nahaärritust ja dermatiiti.
Seedetrakt

Suuõõne ning sellega ühendatud seedetrakti (söögitoru, magu, peen-, jäme-, pärasool) kaudu siseneb organismi hulgaliselt erinevaid toidus olevaid aineid, sealhulgas toksikante ning ravimeid. Seedetrakt on väga oluliseks võõrainete imendumise paigaks.
Oluline mõiste – aine biosaadavus (vahemikus 0-1), (bioavailability), on suu kaudu sissevõetud doosi osa mis jõuab süsteemsesse (vere)ringesse. Biosaadavus on üldjuhul väiksem kui 1, põhjusteks

Seedetrakti bakteri ja sooleseina rakkude ning pankrease ensüümid võivad võõrühendi metaboliseerida

Difusiooni teel - enamik toksikante siseneb just selliselt ilma energia kuluta:

filtreerumine läbi membraanvalkude poolt moodustatud nn. veepooride osmootse või hüdrostaatilise jõu mõjul. Selliselt läbivad membraane väikesed polaarsed molekulid nagu etanool või uurea ;
passiivne difusioon läbi fosfolipiidse kaksikkihi.

2. Aktiivne transport - selektiivne ja küllastatav, nõuab energiat. Sarnased ained võivad võistelda spetsiifilise membraanis oleva kandevmolekuli pärast. Kaks põhimehhanismi:

Lihtne aktiivne transport. Transporditav molekul läbib membraani kompleksis spetsiifilise membraani pinnal oleva kandemolekuliga. Võib esineda küllastumine ning inhibeerimine metabolismi mürkidega. Selline membraantransport on tavaliselt spetsiifiline endogeensete -ja toitainete jaoks, aga selliselt võivad rakku sattuda ka nende analoogid ning sarnased molekulid või ioonid . Nii absorbeeritakse maost Pb ioonid. Oluline ka toksiliste ainete ellimineerimisel;
Endotsütoos. Alamliigid fagotsütoos ja pinotsütoos. Esimene on suurte osakeste ( mikroorganismid , surnud rakkude osad jne.) ja teine lahustunud makromolekulide rakku sissevõtmine vesiikulite abil.

KOW
Aine jaotuskoefitsient hüdrofoobse (mittepolaarse) ja hüdrofiilse (polaarse) vedelikfaasi vahel. Selle orgaanilise aine kontsentratsioonide suhe nendes lahustites tasakaaluolekus teatud temperatuuril. Esimeseks faasiks n- oktanool , teiseks vesi . Mida kõrgem Kow, seda hüdrofoobsem (lipofiilsem aine on) ja seda kergemini läbib lipiidseid biomembraane

Biosuurenemine,
Biosuurenemine - Protsess, mille käigus saasteainete kontsentratsioon organismides toiduahelat pidi kõrgemale liikudes suureneb. Selle tulemusena on suurim saasteainete sisaldus toiduahela tipus olevas kiskjas.

Keemiliste ühendite füsioloogiliste toimete klassifikatsioon ja peamised sihtorganid.
1. Raku homöostaasi häirimine (dysregulation)
2. Retseptor -vahendatud mehhanismid
3. Rakumembraani poolt vahendatud muud mõjud
4. Raku energeetika muutmine
5. Kovalentne seondumine raku oluliste makromolekulidega
6. Oksüdatiivne stress
7. DNA remondi inhibeerimine
8. Organitevahelised mitmiktoimed
sihtorganid

nahk, limaskestad
kopsud
maks, neerud
luuüdi
immuunsüsteem
närvisüsteem
südame-veresoonkond
reproduktiivne süsteem

Võõraine metabolismi põhiskeem.
Võõraine muudetakse organismis ensüümide kaastegevusel vees paremini lahustuvaks e. hüdrofiilsemaks e. polaarsemaks, et ta põhiliselt uriiniga kiiremini väljuks. Põhikoht - maks
lisatakse aktiivne rühm biokonjugatsioon
kemikaal ---------------------------->primaarne--------------------- > sekundaarne
Faas I metaboliit Faas II metaboliit
eritatud
lipofiilne ------------------- > vähem lipofiilne ------------------ > hüdrofiilne
CYP sulfotransferaas
benseen---------------------- > fenool ------------------- > fenooli sulfaat PhO-SO3H
[O] ( PAPS)

Faas I katalüüsiv põhiline ensüümkompleks CYP. Epoksiidhüdrolaas ainete toksilisuse olulise muutjana.
Põhiensüüm - CYP = tsütokroom P450 monooksügenaasi membraanne kompleks, eriti kõrges kontsetraadis maksa endoplasmaatilises retiikulumis

Epoksiidid on aga enamuses pinge all oleva kolmelülilise oksiraantsükliga väga reaktsioonivõimelised elektrofiilsed ühendid.
Epoksiidide detoksifitseerimiseks on organismil mitmed erinevad teed:

1. hüdrateerimine epoksiidi hüdrolaasi abil. Epoksiidi detoksifitseerimise põhiline tee.
2. epoksiidi spontaanne lagunemine (SN1)
3. mitteensümaatiline liitumine glutatiooniga (vt. Faas II)
4. glutatiooni transferaasi poolt katalüüsitav liitumine glutatiooniga (Vt. Faas II)
5. mõningad vähemtähtsad reaktsioonid
Epoksiidhüdrolaas
Epoksiidi hüdrolaasid on ennekõike maksa, aga ka enamike teiste keharakkude endoplasmaatilises retiikulumis, samuti lahustuvates rakufraktsioonides (tsütosoolis) esinevad ensüümid, mis katalüüsivad vee molekuli trans- liitumist epoksiididele madalama reaktsioonivõimega ning organismist kergemini ekskreteeritavate trans-dioolide tekkega.
Ensüüm inaktiveerib sellega paljusid labiilseid „tugevaid kantserogeene“, samas aga aitab aktiveerida mõningaid kantserogeene nagu näiteks benso [α]- püreen. Teda indutseerivad enamasti tuntud CYP-indutseerijad. Inimestel on täheldatud epoksiidi hüdrolaasi aktiivsuse suur sõltuvus indiviidist, mis tuleneb nii antud ensüümi kõrgest indutseeritavusest kui ka inimeste elustiilide erinevusest.
Tänu osa ensüümi asetsemisele membraanides CYP vahetus läheduses on epoksiidi hüdrolaas võimeline kiiresti hüdrolüüsima CYP450 abil moodustatud lipofiilseid epoksiide

Faas II käigus tekkivad olulisemad konjugaadid - sulfaadid ja glükuroniidid
Glükuroniidid - Loomad, sealhulgas inimesed, kasutavad glükuronisatsiooni tüüpiliselt selleks, et muuta jääkained paremini vees lahustuvaks ja seejärel koos uriinigaorganismist eemaldada.
Hormoonid võivad samuti glükuronisaaruda, et võimaldada nende lihtsamat transporti organismis. Farmakoloogid glükuroniseerivad vahel ravimeid, et need tõhusamalt jõuaksid suure hulga organiteni kehas.

Aine metabolism soolestikus.

Oluliseks võõrühendite metaboliseerijaks imetajate organismis on soolestiku mikroorganismid. Nende metabolism sõltub kasvusubstraadist ja keskkonnast. Imetajate soolestik sisaldab erinevaid mikroorganisme , mille liigid, asukoht ja arvukus sõltuvad konkreetsest loomast .
Eriti oluline roll on mikroobidel mäletsejate aine- ja energiavarustuses, inimesel ja teistel ühemaolistel imetajatel on bakteritega tugevasti asustatud vaid jämesool. Enamikel imetajatel piki soolestikku tõusev mikrofloora gradient , nii liigirikkuse kui arvukuse suhtes.
Imetajate soolestiku mikroflooral on oluline osa peremeesorganismi enda ensüümide toimele mittealluva taimeraku seinte materjali lagundamisel. Just sellised kiudained varustavad soolestikus elavaid suuri bakteripopulatsioone energiaga. Need energiaallikad mõjutavad ka võõrainete mikrobioloogilist metabolismi. Mõned toidukiu liigid nagu pektiin võivad bakterikasvuks soodsa keskkonna loomise teel mõjutada selliste ksenobiootikumide toksilisust , mis vajavad metaboolset aktiveerimist jämesoole anaeroobse mikrofloora poolt.
Aeroobsed mikroorganismid on võimelised lõhkuma ka aromaatset tuuma, mistõttu nad saavad kasutada aromaatseid ühendeid C ainukese allikana enda kasvuks vajalike oksüdatiivsete biosünteetiliste reaktsioonide läbiviimisel.
Anaeroobsed soolestiku mikroobid on orienteerunud redutseerivale ainevahetusele. Soolestiku mikrofloora on võimeline muutma ksenobiootikumide muundamise teel nende biosaadavust ja sellega ka võimalikku toksilisust, nende imenduvust kas tõstes või langetades. Sealhulgas on mikrofloora võimeline edasi metaboliseerima ksenobiootikumide biotransformatsiooni produkte, mis on sekreteerunud soolde kas otse verest või jõudnud sinna sapi , sülje või hingamisteedest pärit allaneelatud lima koosseisus .

Ainete eritumine organismist, põhiteed

Neerude kaudu uriini koosseisus – olulisim tee – 3 mehhanismi, väikesed vees lahustuvad molekulid- mittelaetud molekulide resorptsioon -uriini pH mõju
Maksa kaudu sapi koosseisus koos enterohepaatilise retsirkulatsiooniga (suured polaarsed molekulid – piir 300-500 Da). Soolte mikrofloora võib aine uuesti

põhiteed

Soolestiku kaudu fekaalide koosseisus ( eelmine punkt+verest,

süljest, pankrease mahlast) Soolestiku mikrofloora osa -
N: tsüklamaat-àtsükloheksüülamiin (sool> veri >uriin põievähk)

Hingamisteede kaudu- gaasid ja benseen, tolueen , metanool , anesteetikud, CCl4. Kaladel lõpused.
Suu kaudu ( oksendamine )
Piimanäärmete kaudu, nii vees kui ka rasvades lahustuvad ained
Naha kaudu, amfiibidel rasvlahustuvad ained, putukatel kesta, kutiikuli äraviskamine, raskemetallid;
Muud: pisarad , higi

Põhivõtted toksilise aine kahjutustamiseks, antidoodid .

Antidoote e. vastumürke kasutatakse ägedate akuutsete mürgituste puhul, mis enamikel juhtudel järgnevad mingi ravimi või muu toksikandi kas juhuslikule või ettekavatsetud tavaliselt suu kaudu toimunud üledoseerimisele. Akuutsele mürgistusele võib viia ka korduv või krooniline eksponeerumine toksikandile, kusjuures omastamine võib toimuda ka sissehingamise teel või naha kaudu.
Mõningatele toksikantidele on olemas spetsiifilised antidoodid e. vastumürgid, Enamikel juhtudel toimub mürgistuse ravi muude üldisemate vahenditega.

Üldised meetodid
1. Kui toksiline aine on organismi sattunud suu kaudu, tuleb ta võimalikult kiiresti eemaldada seedetraktist. Selleks on kaks põhilist viisi:

Oksendamist esile kutsuvad preparaadid nagu Ipecachuana siirup , mida võib kasutada ka laste korral.
Absorbentide kasutamine. Tuntud absorbendiks on aktiivsüsi.

2. Toksikandi eritumise kiirendamine organismist. Seda on võimalik teha, kas suurendades uriini mahtu või muutes tema happelisust/aluselisust. Uriini ruumala saab suurendada, pannes patsienti rohkem vett jooma või süstides veeni füsioloogilist lahust. Selline sunnitud diurees pole siiski päris ohutu.
3. Hemodialüüs või hemoperfusioon. Mõlemal juhul juhitakse patsiendi veri läbi aparaadi, milles toimub toksikandi eemaldamine vereplasmast kas

difusiooni teel läbi poolläbilaskva membraani teise vedelikku (hemodialüüs)
või seondumisel aktiivsöe või mõne muu absorbendi külge (hemoperfusioon).

Toksilise vastuse e. toime tüübid, toidumutageenid, kantserogeensus , teratogeensus.
Toksiliste ühendite toimed
1. akuutsed e. ägedad: arenevad kiiresti, tavaliselt karmide sümptomitega. Nii näiteks saabub KCN piisavalt kõrgetel doosidel surm mõne minutiga, ka CO, botulismi toksiin , tetrodotoksiin ;
2. subakuutsed e. alaägedad: efektid üldiselt samad mis akuutsete korral, kuid sümptomid nõrgemad ning kujunevad välja veidi pikema aja jooksul (mõni nädal) Esineb sageli põllumajanduses pestitsiididega töötavatel inimestel;
3. kroonilised: arenevad aeglaselt, väikeste mürgikoguste pikaajalisel süstemaatilisel sattumisel organismi. Näiteks võib asbesti poolt põhjustatud kasvaja välja areneda mitukümmend aastat pärast kontakti asbestiga. Uldine kantserogeenide korral
Sõltuvalt organismi või kudede kahjustuse iseloomust jagatakse toksilise ühendi toimed:
• üldtoksiline – elusorganismi üldine kahjustamine
• düstroofiline – rakkude või kudede vananemist soodustav toime;
• sensibiliseeriv – organismi muutmine mingi keemilise aine suhtes ülitundlikuks, mille tõttu vallanduvad allergilise reaktsioonid või kujunevad allergilised haigused;
• mutageenne – organismi pärilikkuse kandjates ( kromosoomid , geenid) pöördumatute muudatuste tekitamine;
• kantserogeenne – pahaloomuliste kasvajate tekitamine;
• genotoksiline – geneetilise materjali (DNA, RNA) muutmine;
• gonadotroopne – toime sugurakkudele, kas nende hävitamine, arengu pärssimine või nende muutmine mittetäisväärtuslikeks;
• teratogeenne – embrüonaalsete arenguhäirete ( defektid , väärarengud) esilekutsumine
• endokriinne häirimine- korratused sisesekretsioonisüsteemi tegevuses
toidumutageenid
kantserogeensus

Pahaloomulise kasvaja teke e. kantserogenees on spetsiifiline toksiline vastus, mis seisneb somaatiliste rakkude ebanormaalselt kiires kontrollimatus kasvus ja paljunemises.
Indiviid on seda tundlikum kantserogeeni suhtes, mida varasemas eas on olnud esimene kokkupuude selle ainega.

Toime mehhanismi järgi võib kantserogeenid, sealhulgas ka toiduga omastatavad, jagada kolme rühma –

1) DNA- reaktiivsed ,
2) epigeneetilised ja
3) klassifitseerimata kantserogeenid.
Esimene rühm jaguneb omakorda: aktivatsioonist sõltumatud, aktiveerimist vajavad ning heterogeenseks rühmaks üldnimega anorgaanilised ühendid. Nende mõju võib avalduda juba esimese juhusliku kontakti järel ning neile on iseloomulik toime kumulatiivsus.
DNA-reaktiivsete kantserogeenide korral eksisteerib üldine korrelatsioon kantserogeensuse ja DNA-seonduvuse vahel, mida võib väljendada keemilise seondumise indeksi (CBI) abil.
Epigeneetilised kantserogeenid toimivad tavaliselt kõrgetel kontaktitasemetel, mis viivad pikendatud füsioloogilistele ebanormaalsustele, hormonaalse tasakaalu häirimisele ning koekahjustustustele.

teratogeensus
Teratogeensus on keemilise ühendi võime põhjustada nii loote kui ka sellest areneva looma strukturaalseid või funktsionaalseid ebanormaalsusi. Kuigi ka tsütotoksilised ühendid võivad olla samaaegselt teratogeensed, pole paljudel juhtudel väärmoodustuste tekkimisel tegemist mitte embrüo või loote otsese kahjustuse, vaid häire tekkimisega tema arengus.

Teratogeenid on sageli suhteliselt ohutud emaorganismile, kuid toimivad mingi spetsiifilise mehhanismi abil just lootele . Seetõttu on ka täpne kokkupuuteperiood teratogeeniga kandmise ajal ülimalt oluline. Ema organismi vahendamise tõttu on siin doos-vastus sirge tõus sageli väga järsk. Tulemuseks võib olla:

1. loote surm või abort ; 2. väärarengud; 3.kasvupidurdus;4. funktsionaalsed häired

Toksilise toime mehhanismid – endokriinne häirimine, kovalentne seondumine DNA-ga, oksüdatiivne stress ja antioksüdandid
endokriinne häirimine

Endokriinsed häirijad on keskkonnast pärit enamuses inimtekkelised e. antropogeensed ained, mis põhjustavad ebasoovitavaid mõjusid organismile või tema järglastele sisesekretsiooni -süsteemi funktsioneerimise häirimise teel. Tulemus: organismi hormonaalse tasakaalu nihutamine , mille tagajärjel võib tekkida erinevaid füsioloogilisi ja patoloogilisi efekte .

Paljud sellised häired on metsloomade korral hästi dokumenteeritud. Inimese korral seostamine keerulisem.

Näited:

kloororgaanilised insektitsiidid (näit. DDT),
tööstuskemikaalid nagu PCB-d ja nendega seotud dioksiinid ning alküülfenoolid, ravimid nagu dietüülstilböstrool ja sünteetilised östrogeenid, mis satuvad uriiniga veekogudesse .
Looduslikud häirijad on näiteks mikroseente poolt sünteesitav zearalenoon ning taimne genisteiin. Mõningad neist on lipofiilsed ja püsivad, bioakumuleerudes ning biosuurenedes keskkonnas.
kovalentne seondumine DNA-ga,
Toksikandi molekul võib seonduda kovalentselt raku makromolekulidega nagu strukturaalsed valgud , olulised ensüümid, lipiidid

80% sisust ei kuvatud. Kogu dokumendi sisu näed kui laed faili alla