Psühhofarmakoloogia konspekt (1)

Psühhofarmakoloogia loengukonspekt
1.-2. loeng – sissejuhatus
Psühhofarmakoloogia tegeleb keemiliste ainete mõjuga psüühikale, eeskätt selliste ravimitega, mille mõju psüühikale 
on nende toimetes kõige olulisem; (psyche; phramakon vs toxicon;  logos )
P
  sühhofarmakonide  r
  ühmad  jaotatakse psühhiaatrias tavapäraselt kasutatavateks & väljaspool med. kasutatavateks. 
Tavaliselt kuuluvad esimese jaotise alla neuroleptikud1, antidepressandid2, rahus tid, tümoleptikud, nootroopikumid3 & 
teise jaotise alla psühhostimulaatorid, sedatiivsed uimastid & psühhedeelikumid.
Ravim  on keemiline ühend, mis mõjustab füsioloogilist funktsiooni spetsiifilisel viisil.
Louis  Lewin ’i esimene psühhoaktiivsete farmakonide liigitus 
•  Inebriantia (joovastavad ained nagu  alkohol  &  eeter ) 
•  Exitantia ( ergutid nagu khat & amfetamiin) 
•  Euphorica (euforiseerivad ained nagu heroiin ) 
•  Hypnotica ( trankvillisaatorid nagu kava) 
•  Phantastica (närvihälvitid nagu peyote & ayahuasca) 
Vaimuhaiguste ravimravi etapid (Th. A. Ban’i järgi)
•
19/II p :  morfiini , kaaliumbromiidi, hüostsiini, paraldehüüdi kasutuselevõtt – algas käitumise piiramine 
keemiaga
•
20/I p : nikotiinhappe, penitsilliini, tiamiinietc kasutuselevõtt – diagnoos täpsemaks ; kadusid ajupellagral 
põhinevad psühhoosid & süfiliitiline nõdrameelsus, vähenes düsmneesiajuhtude sagedus
•
20/II p :  maania ,  skisofreenia , depressiooni,ärevushäirete, obsessiivkompulsiivse häire tõhus ravimravi
Ravimiteaduse algusajast
•  Claude Bernard’i (1813-1878) kätte jõudis 1845 kuraare ; näitas, et vöötlihaseid halvav toime on kusagil närvi & 
lihase kohtumiskohas, trükis tulemused 1856. Fosteri füsioloogiaõpikus ei olnud veel 1893 märget kuraare kohta & 
närvi-lihas-ülekannet peeti ebaselgeks. 
•  1846 valiti  Dorpati  ülikoolis professoriks Rudolf  Buchheim , kes asus 1847 ametisse 
•  Buchheim alustas süstemaatilist eksperimentaalset uurimistööd kogu kaasaegse materia medica kallal 
•  Esimene farmakoloogiainstituut Saksamaal asutati 1849, Inglismaal - 1905 ; 1847 Tartus (R. Buchheimi majas).
•  Oswald Schmiedeberg oli farmakoloogiaprofessor Tartus 1867-1872 
•  Schmiedeberg eraldas esimesena punasest kärbseseenest muskariini ning näitas, et see mõjub südamele sarnaselt 
uitnärviärritusega 
•  Schmiedeberg suundus  Tartust pärast Prantsuse-Preisi sõda laiendatud   Strasbourg ’i ülikooli  
•  Samal ajal lahkus Tartust Strasbourg’i teraapiaprofessor  Bernhard Naunyn (1839-1925); aastal 1873 hakkas nende 
toimetamisel ilmuma Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie 
•  Schmiedebergi hüütakse farmakoloogia isaks - tema õpilastest neljakümnest said professorid 
Farmakokineetika . Farmakodünaamika.
Farmakokineetika uurib ravimite saatust organismis (nende imendumist, jaotumist, metabolismi, eritumist), aga 
farmakodünaamika ravimite mõju organismile (ravimite poolt põhjustatud efekte  &  mehhanisme , mille kaudu need 
tekivad).
Biosaadavus – verre jõudva ravimi suhteline hulk
Kuidas ravimid kudedes liiguvad
Passiivne  difusioon
Difusioon läbi pooride
Soodustatud difusioon
Aktiivne transport
Rohem → vähem
Vähem→rohkem 
Sõltub ravimi 
Sõltub molekuli mahtuvus 
Kandjal, mis võib küllastuda;  Kandjal, nõuab energia 
rasvlahustuvsest ; 
läbi  poori
millele võivad pretendeerida  kulutamist (tavaliselt ATP)
ioniseeritusest
teised molekulid
Ravimisisaldus erinevates keharuumides püüdleb tasakaalu poole, NB ! 
liigib vaid seondumata  fraktsioon .  
Hematoentsefaal- e.  veri -aju barjäär – suurem osa suurtest molekulidest & 
1
- neuroleptik – psühhoosi raviks kasutatav rahustav ravimiterühm
2
- antideperessant – depressiooni raviks kasutatav psühhofarmakon
3
- nootroopik – mälu, kognitiivsete võimete jm parandaja, « nutikas ravim »
elektrilise laenguga molekulid ei pääse läbi.
Ravimite  metabolism  koosneb muundavatest & sünteesivatest reaktsioonidest. Enamasti ravimid inaktiveeruvad selle 
käigus, kuid võib olla ka vastupidi.  '
Tüüpilised I faasi ainevahetuslikud muundumised maksas : hüdroksüleerumine, demetüleerumine, oksüdeerumine, 
hüdroksüleerumine (vt slaidi). Kui üks 
ainevahetustee on häiritud, saab mõnikord valida teisitimuundatava ravimi 
II faasi ehk sünteetilised reaktsioonid maksa →
Nefron - neerude talitluslik ühik. Peamiseks psühhofarmakonide eritumisteeks on neerud, kuid ravimid erituvad ka 
sapiga, higiga & rinnapiimaga 
Ravimite eritumine neerude kaudu: 
(1) vaba ravimifraktsiooni glomerulaarfiltratsioon verest; (2) aktiivne 
eritamine  neerutorukestes; 
(3) passiivne  tagasiimendumine  neerutorukestest verre. Ravimi 
tagasiimendumist vähendab ravimimolekuli  muundumine  
vesilahustuvaks.  
Pärast ravimi manustamist selle sisaldus veres algul tõuseb & seejärel 
hakkab  langema  - algul kiiremini, siis aeglasemalt. Eemaldumise 
kiirust  näitab ravimisisalduse poolväärtusaeg vereplasmas
Psühhoaktiivsete ravimite manustamisviisid & saatus →
Manustamisviiside puudused & plussid
Veeni
Biosaadavus 100%, kiire toime 
Ohtlik, imendumine  kontrollimatu
Lihasesse
Väldib seedekulglat, depoopreparaadid
Ärritav, mahud mõõdukad
Inhaleerimine
Kiire toime
Eriline ravimivorm
Läbi naha
Kestvatoimelised preparaadid
Piiratud biosaadavus
Suukaudu
Lihtne & infektsioonivaba
Biosaadus  muutlik
Keele alla
Väldib esmast maksaläbimist
Imendmumine sõltub ravimist
Pärasooletsi
Vähem esmast maksaläbimist
Ärritav, kõik ei imendu 
Ravimi korduval manustamisel võib ravimisisaldus veres suureneda . Manustamise lõpetamisel aga hakkab vähenema. 
Viimase protsessi kiirust iseloomustab ravimisisalduse poolväärtusaeg veres.  
Farmakokineetika küsimusi ravimite tarvitamisel
•  Kuidas ravim  imendub , kui palju ravimist imendub & milline on parim manustamisviis? Kas imendumise kiirus & 
määr erinevad manustamisviiside vahel? 
•  Kuidas jaotub ravim kehas erinevate kudede vahel? Mis mõjustab vabade ravimolekulide kontsentratsiooni  toimumis - 
& lammutumispaikades? 
•  Kuidas on ravimi kontsentratsioon vereplasmas seotud raviva &  toksilise  toimega? 
•  Kuidas ravim metaboliseerub? Kuidas mõjustab metabolism ravimi toimet? Kas haigus mõjustab ravimi metabolismi? 
Kas haige võtab veel mingeid ravimeid & mida teevad need? 
•  Kuidas ravim eritub? Kuidas võib patsiendi haigus (NT maksa või neerude haigus) mõjutada ravimi või selle 
metaboliitide eritumist? 
Kuidas ravim toimib (mõjustab füsioloogilist funktsiooni spetsiifilisel viisil) 
seondudes kindlate valkudega (ensüümid, kandjamolekulid, ioonkanalid, retseptorid ); toime spetsiifilisus on 
kahesuunaline, kas a) mingi ravimirühm  seondub ainult teatud valkudele  või b) mingi valk seob ainult mõnedesse 
rühmadesse kuuluvaid ravimeid.
Ravim seondub rakumembraanidele sõltuvalt kontsentratsioonist. Kuna retseptorite arv on lõplik, tekib suurematel 
kontsentratsioonidel küllastus.  
Et kirjeldada lineaarset seost ravimi kontsentratsiooni & toime vahel - mis on toime ennustamiseks kindlam  -, 
kasutatakse semilogaritmilist skaalat - rõhttelg on logaritmitud  
Retseptor  -  farmakoloogilises kõnekeeles kaks tähendust:  
–  Molekul , millega seondumine on vajalik ravimi toime avaldumiseks (farmakoretseptor) 
–  Membraanimolekul, mille looduslik ül on ära tunda virgatsainemolekule  
Tõelistesse retseptoritesse  toimivad  farmakonid on agonistid4, antagonistid5, partsiaalagonistid6  & inversagonistid7.
Käitumine &  neuronid
Käitumine sünnib närvirakkude suhtlemises, st et käitumine sünnib ajus (ajutalitlus põhineb neuronite suhtlemisel). 
Neuronite "keel" on keemiline - nende sidepidamiskohtades (sünaps) vabanevad keemilised ühendid kannavad 
närvitalitlust  edas .  Ajus on erinevaid neuronite kogukondi.
Teadmised:
•  Schleiden & Schwann: kõik elav koosneb rakkudest 
•  Jan Purkinje  1839: närvirakk 
•  von Leydig 1855: närvivõrgustik (süntsüütsium) 
•  Camillo Golgi & tema meetod: võrgustik? 
•  Santiago  Ramon y Cajal: närvirakud on diskreetsed üksused 
•  Wilhelm Waldeyer: neuroni mõiste ( 1891 ) & neuronite sidepidamine 
•  Freud 1895 : psüühika ehituskiviks on närvirakk 
•  Loew demonstreeris närvirakkude vahelise sidepidamise keemilist iseloomu 
Närvirakkude keeled :  
•  Noradrenaliin (NA)8
•  Dopamiin (DA)9
•  Serotoniin (5-HT)10
•  Atsetüülkoliin (Ach)
•  Glutamaat (Glu)11
•  Gamma -aminovõihape ( GABA )
•  Histamiin (H) 12
•  Endopioidid 
•  Teised neuropeptiidid 
•  Endogeensed kannabinoidid 
Näiteid virgatsainete rollidest  
•  Noradrenaliin - tähelepanu, ärksus 
•  Dopamiin - üldine motiveeritus, edasitung
•  Serotoniin - meetleolu, hetkeajede kontroll 
•  Atsetüülkoliin – õppimine, mälu, ärkvelolek
•  Glutamaat – üsna universaalne erutusvirgats
•  Endopioidid - valu mahasurumine, lähedustaju 
•  Gamma-aminovõihape – väga universaalne pidurdusvirgats (! interneuronites)
•  Neuropeptiid Y - isu suurendamine , ärevuse mahasurumine 
Ravimite seondumine retseptoritele – seondumise määr
•  Farmakonimolekulide hulk, mis retseptoritele saab seonduda, on piiratud kättesaadavate retseptorite arvuga 
–  Ravimi seondumine on küllastuv protsess, mis pöörduva seondumise puhul väljendub  assotsiatsiooni  & 
dissotsiatsiooni tasakaaluna 
•  Farmakonide seondumine retseptoritele järgib massitoimeseadust 
–  Kui farmakoni seondumine retseptorile &  vabanemine  retseptorilt on tasakaalus, siis retseptorite hõivatus on 
määratud farmakoni  kontsentratsiooniga  (Langmuiri võrrand vt wiki)
Ionotroopsete & metabotroopsete retseptorite ehitus (vt bio.psühho konspekt)
Ravimid seonduvad retseptorite kindlatesse piirkondadesse struktuursobivuse alusel.  
Ravimite seondumine retseptoritele –  afiinsus
•  Ravimid erinevad üksteisest afiinsuse poolest retseptorite suhtes 
–  Mida suurem on farmakoni afiinsus retseptori suhtes, seda väiksemas kontsentratsioonis see  farmakon retseptorid 
küllastab 
•  Kui kaks farmakoni konkureerivad  samade  retseptorite pärast, vähendavad need farmakonid üksteise mõõdetavat 
afiinsust 
–  Selle põhimõtte äärmuslik erijuhtum on antagonisti poolt uuritava ravimi täielik väljatõrjumine - afiinsus on null  
Kui ravim ei moodusta retseptoriga kovalentset sidet, võivad teised ained, sealhulgas endogeenne  ligand, ta sealt välja 
tõrjuda vastavalt afiinsuste suhtele. NB - kasutati sulpiriidi stereoisomeeri (kui vt slaide)
G-valkudega seonduvate retseptorite toimemehhanism
Teisesed  virgatsained  vahendavad signaali G-valkudega seotud 
retseptoritelt
Retseptorite reserv ( spare  receptors) - ravimi kontsentratsiooni seos 
4
agonist  - seotuna retseptoriga avaldab sarnast toimet. 
5
antagonist - seostudes retseptoriga ei anna bioloogilist signaali, seega nõrgestades või täielikult blokeerides agonisti-vahendatud toimet 
6
partsiaalagonist – f-n vastus retseptoriga seostused võib varieeruda
7
inversagonistid - can have effects  similar  to those of an antagonist, but  causes  a distinct set of downstream biological  responses  
8
NA-l on 2 närviteed : sinavast tuumast lähtuv (reguleerib pea kõiki  vaheaju & suuraju osi) ning lateraalsest tegmentumist lähtuv (reguleerib 
südame- vereringe  & siseelundite tööd ; monoamiid.
9
DA : mida suurem närviaktiivsus, seda rohkem on metaboliite ajus. Seotud motivatsioonilised & sarrustusega seotud protsesside, skisofreeniaga 
ning liigutuste algatamine & koordinatsioon ; monoamiid
10 5-HT on peamiselt ajutüve raphe-tuumades, kust lähtuvad ülenevad & alanevad juhteteed ; projektsioonid kattuvad osaliselt limbilises  alas  
noradrenergiliste projektsioonidega, kus need kaks virgatsainet ilmselt reguleerivad ärgastust. 
11 Glu (& asparsaat) : mitte-essentsiaalsed & kõige arvukamad AH-d imetaja ajus. Neil puudub spestiifilisus. Glutamaat on peamine kiire  erutus -
AH selgroogse ajus. Nende peamine erinevus klassikalistest aminohapetest on koostöö astrotsüütidega   
12 H on biogeenne amiin, sünteesitud aminohappest. Retseptorid on kõik G-valguga seotud. Ajusisesel manustamisel inhibeerib koore, ajutüve, 
seljaaju neuronite aktiivse ; aktiveerib hüpotalamust. H  manustamine  süsteemselt või ajusiseselt suurendab ärkvelolekut & vähendab und, 
loomadel on histamiinirakkude aktiivsus suurem aktiivsel ajal. 
Võimalik on, et  motoorika  pärssimine toimub läbi  sensoorsete  nägemisprotsesside defekti.
bioloogilise toimega (pidevjoon) & retseptori küllastatusega (katkendlik joon). Käesolevas näites ilmneb maksimaalne 
efekt juba siis, kui retseptoritest on hõivatud u 30%. 
Ravimi toime tugevus sõltub annusest  - täpsemalt kontsentratsioonist, küll mitte üks-üheselt käitumisfarmakoloogias; 
samuti on partsiaalagonistide maksimumefekt väiksem.  
Konkureerivad antagonistid nihutavad  annus -toime-kõvera paremale: joonisel (+)-butaklamooli annusest sõltuv efekt 
dopamiini D2-retseptorite stimulatsioonile.
1) Konkureeriv & mittekonkureeriv antagonism. Viimane 
võib ette tulla näiteks siis, kui ravim ei vabane 
retseptorilt.
2) Partsiaalagonist käitub agonisti juuresolekul kui 
antagonist, & puudumisel kui agonist (sõltuvalt 
endogeense agonisti konsentratsioonist)
Ravimitundlikkuse individuaalse eripära aluseks võivad olla nii 
farmako -kineetilised kui ka farmako-dünaamilised erinevused. 
Mõned individuaalsed 
erinevused alluvad normaaljaotusele - aga teised on kvalitatiivsema  iseloomuga   (sh enamuse psühhoaktiivsete ainete 
katabolism )!
Ravimi nimi. Ravimite  rohkus .
•  Kaubamärk-nimi (trade name). Selle annab firma, see on tavaliselt erinev eri  firmades toodetud samal ravimil & võib 
olla erinev sama firma samal ravimil erinevates maades. Seda teavad hästi  patsiendid & arstid (Diasepaam -  Valium ®) •  
Rahvusvaheliselt kasutatav vabanimi (INN) ehk geneeriline ehk teadusnimi. Valitseb teaduskirjanduses , väiksema 
kirjaga  ära toodud igal ravimipakendil. 
•  Majanduslikud põhjused. Ravim on toode, millesse tuleb aastaid palju investeerida & mis peab tulu tooma . Tootjad 
rõhutavad reklaamis iga ravimi erilisi omadusi, mis vahel on rohkem, vahel aga vähem tähtsad kliinilise toime 
seisukohalt. 
•   Teaduslikud põhjused. Ravimid erinevad farmakokineetiliste & farmako-dünaamiliste omaduste poolest. Näiteks 
vajab rahutu depressioonihaige sedatiivset & “autistlik”  patsient  taganttõukavat ravimit. Mõned psühhiaatrid valivad 
igale patsiendile  isemoodi  rohu. 
Väljakutsed 21. sajandil
•  Ravimiarendus psühhofarmakoloogias toimub põhiliselt ravimifirmades: näiteks  Abbott  Laboratories, AstraZeneca, 
Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Janssen ( Johnson & Johnson), Lundbeck, Novartis, [[ Organon [(Schering-Plough)] MSD], 
Pfizer, Sanofi-Aventis, [Solvay (pharma 02.2010 Abbott)] 
•  Ravimihindade kasv; ravimite  hinnast  suur osa on kompenseeritud paljudele  patsientidele (USA-s ei ole ravimitel 
hinnapiire - eriline surve otsustajatele & tarbijatele, otsereklaam patsientidele) 
•  Ravimiuuringud on muutunud ülemaailmseteks, mis seab ülesandeid kvaliteedikontrollile 
•  Ülikoolid on huvitatud täiendavast finantseerimisest, huvide konflikt ülikoolides töötavatel farmakoloogidel & 
arstidel, eriti kliiniliste uuringute läbiviimisel; tulemuste  avalikustamine  on olnud piiratud 
•  Avalikkuse laialdane rahulolematus ravimite tõhususega & paranoiline suhtumine ravimitööstusse 
•  NIMH ei rahastanud enam kui 40 aastat kliinilisi ravimiuuringuid, kuid alustas uuesti XXI sajandi algul uuesti 
Kliiniliste ravimiuuringute perioodid
•  I faas : Tervetel vabatahtlikel, üksikud väikesed annused , hindamaks ohutust. Samal ajal selgitavad keemikud 
majanduslikult vastuvõetava tootmise võimalikkust. Keskmiselt üks kolmest ravimikandidaadist langeb välja. 
• II faas - 1-2 aastat –  Toimivuse kindlakstegemine võrreldes platseebo või standardraviga, annuse & ravimpreparaadi 
valimine, 100-300 patsiendil. Iga teine ravim pääseb edasi. 
•  III faas - 3-5 aastat –  Uuringud sadadel patsientidel mitmetes keskustes, lõplik otsus tõhususe & ohutuse kohta. Üks 
neljast ravimikandidaadist sobib. 
•  IV faas –  Juba turul oleva ravimi täiendavad uuringud spetsiifilistes populatsioonides, võib viia teise haiguse suhtes 
tagasi 2. faasi.
3. loeng – psühhioosivastased ravimid
Peamised psühhioositüübid on skisofreenia13 ; afektiivsed (psühhootilised) häired ( depressioon , maania) &  orgaanilised 
psühhoosid (ajuvigastus, alkoholism, vms. orgaaniline haigus).
Skisofreenia ajalugu
1674 – Thomas Willis kirjeldab teismeliseeas ilmsikstulevat “nürimeelsust” (obtuseness), XIX sajandil samalaadsed 
vaatlused (Jean Esquirol etc) 
1899 – Kraepelin kirjeldab dementia praecox’i 
1911 – Bleuler võtab kasutusele skisofreenia mõiste 
1915 – Maailmasõja päevil teadvustakse ekstrapüramidaalnähtude olemasolu 
1933 – insuliinkooma ajastu algus 
13 Skisofreenia – Peamine sümptomaatika esineb tajumises (hallutsinatsioonid & senestopaatiad), mõtlemises  (luulumõtted, mõtlemise  sisulised & 
vormilised häired), tundeelus (tuimenemine & emotsionaalne inadekvaatsus)  ning  tahteelus  - (aktiivsuse alanemine & psüühilised 
automatismid). Diagnoosimiseks peavad koeksisteerima kaks sümptomit.
1935 – psühhokirurgia kasutuselevõtmine (Egas Moniz) 
Peamised tunnused
•  luulumõtted, sageli paranoilised 
•  hallutsinatsioonid (tavaliselt hääled, sageli tagakiusavad) 
•  mõtlemise häired (irratsionaalsed järeldused;  tundmus , et mõtted on väljaspoolt või “ära imetud”) 
•  emotsiooniline   lamenemine , sotsiaalsete kontaktide vältimine 
Morbus Bleuleri: skisofreenia dr  Eugen Bleuleri järgi
1. Põhisümptomid: mõtlemise häired, tundeelamuste lamenemine, endassetõmbumine, pidurdatus, autistlik käitumine, 
maneeritsemine.
2. Teisesed sümptomid: hallutsinatsioonid, paranoilised mõtted, grandioossusmõtted!
3. Lisasümptomid, mis pole iseloomulikud MB-le: ärevus, pinge, ängistus; süütunne, depressioon; disorientatsioon; 
psühhosomaatilised sümptomid
Skisofreeniahaigetel on puhkeolekus aju ainevahetuse intensiivsus vöökäärus (ACC) &  hippokampuse-lähedases 
ajukoores  (HC) fluorodeoksüglükoosi-PET-iga mõõdetult madalam kui tervetel katsealustel.
Skisofreeniahaigetel korreleerub produktiivse ehk positiivse sümptomaatika intensiivsus BPRS-skaalal 
närviaktiivsusega (mõõdetult glükoosihaarde abil) limbilises ajukoores.
N
  euroleptikute 14
   a
  jalugu  
•  Henri  Laborit  (1947) selgitas shokivastast toimet; prometasiin, kloorpromasiin - eriline rahunemine 
•  Jean  Delay  & Pierre Deniker (1952): kloorpromasiin ravib skisofreeniat 
•  Fenotiasiinide rühma laienemine 
•  Butürofenoonid: haloperidool15 
•  Varjupaikade tühjenemine - ravimravi võidukäik 
•  Antipsühhiaatria sünd 
N
  euroleptikumid, antipsühootikumid,  m
  ajor tranquillizers 
Kolm faasi neuroleptikumide toimes:  
- I (esimene nädal) - patsient  kaldub tukkuma & magama ka päeval, ta on letargiline &  algatus -võimetu, ükskõikne 
ümbritseva suhtes; mõningane eemaldumine psühhootilistest afektidest, luululistest tõlgendustest 
- II (teine nädal) - sedatiivne efekt taandub, psühhoosivastane toime püsib; emotsionaalsus kahanenud, kuid püsib 
ebasoovitavate emotsionaalsete pursete oht 
- III - teotahtelisuse vähenemine on tagasihoidlik , kuid emotsionaalsus endiselt 
kahanenud; patsient on mõneti ükskõikne & vaba spontaansusest, luulumõtted  kaotavad  
hirmuäratavuse ning taanduvad & “hääled” jäävad vait, tekib arusaam enda haiguse 
olemusest, patsient orienteerub olukorras & tuleb paremini endaga toime 
Esi
  mese põlvkonna psühhoosiravimite keemilised rühmad →
   
Tüüpiliste neuroleptikumide liigitus
•  Fenotiasiini  derivaadid : alifaatse, piperidiin- või piperasiintsükliga kõrval-ahelaga 
(kloorpromasiin, tioridasiin, flufenasiin) 
•  Tioksanteeni derivaadid (flupentiksool) 
•  Butürofenooni derivaadid (haloperidool) 
Piperasiinid võrreldes alifaatsete fenotiasiinidega tugevamad D2- & nõrgemad α-adrenoblokaatorid, piperidiinid 
vahepealsed; tioksanteenid meenutavad alifaatseid fenotiasiine, butürofenoonid piperasiine 
•  Reserpiin - ussijuure ehk Rauwolfia serpentina  alkaloid - iidne india ravim vaimuhaiguste tarbeks
Parkinsoni  tõve klassikalised sümptomid - bradükineesia, rigiidsus, treemor  - esinevad 
samasugustena ka farmakoloogiliselt esile kutsutud DA- defitsiidi  puhul.
Dopamiini- & HVA-sisaldus Parkinsoni tõvega patsientide sabatuumas & putaamenis 
on oluliselt madalam, olles seotud ka häire sügavusega. Peamine vahend raviks on L-
DOPA . 
Katehhoolamiin-struktuuriga virgatsainete süntees: lähte-, vahe- & lõpp- produktid , 
ka
  taöüüsivad ensüümid, koensüümid, donaatormolekulid  →
   
14 Neuroleptikum - ravim, mis mis kõrvaldavad mõtlemishäireid, suruvad maha tajumishäireid, hallutsinatsioone & sundmõtteid; samal ajal ei teki 
üldanesteesiat ega kujune tugevat uimasust, kuigi mõningane rahustav ehk sedatiivne toime kaasneb, toime ühiseks omaduseks on psüühiliste 
protsesside aktiivsuse  pidurdamine , koos sellega aeglustub ka liikumine. 
15 Haloperidool : Toimib tsentraalselt dopamiiniretseptorite antagonistina. Toimides mesokortikaalsesse koesse & limbilisse süsteemi, avaldab 
luulude & hallutsinatsioonide vastast toimet, ka tugev psühhomotoorset rahutust pärssiv toime. 
DA lammutumine:  peamised mõõdetavad metaboliidid on HVA & DOPAC16  
D
  opamiinergilise sünapsi skeem 17
  . 
 Neuroleptikumid kutsuvad esile ravimparkinsonismi, mis osutab toimele dopamiinineuronite kaudu.  
Reserpiini toime osutab DA toime nõrgendamisele kui psühhoosivastase toime mehhanismile. Kuid neuroleptikumid 
kiirendavad DA metabolismi!
Arvid Carlsson postuleeris, et neuroleptikumid blokeerivad 
DA-retseptorid, käivitades tagasisidemehhanismi abil DA-neuronite kiirenenud laenglemise - jääb tagajärjetuks, kuna 
retseptorid on blokeeritud.
Kuna neuroleptikumide afiinsus retseptori suhtes on oluliselt suurem kui DA-l, ei suuda  virgats tavalistel tingimustel 
retseptoreid hõivata.
Positrone kiirgava süsiniku isotoobi lisamine suure afiinsusega D2-retseptoritele 
seonduvale raklopriidile võimaldab inimese ajus retseptorid nähtavaks muuta - 
neid on eriti tihedalt basaaltuumades.  Annusest sõltuv konkurents  
aripiprasooliga 
retseptorite pärast näitab seondumise spetsiifilisust. 
Amfetamiin suudab vähendada  [123I]IBZM seondumist DA-retseptoritele, 
massiivse DA vabanemise esilekutsumisega - see efekt on suurem SCH-
patsientidel haigushoo ajal, kuid mitte remissioonis.
Närvikoe arenguhäire seletamaks skisofeeniat →
Psühhoosivastase toime  aeglase  arenemise põhjuseks võib olla 
dopamiin- & glutamaatergilise närviülekande 
tasakaalu muutumine. Imetajate, sealhulgas inimese ajus on neli 
psühhoosiravimite toime  aspektist  olulisemat dopamiinergilist 
närviteed (vt pilt)
Kl psühhioosiravimite peamised kõrvaltoimed
•  Ekstrapüramidaalnähud –  varane düskineesia (keele, näo, 
ülajäsemete kontrollimatud liigutused), ravim-parkinsonism 
(akineesia, hüpomiimia, lihaspinge, tegevustreemor), akatiisia18; 
hilisdüskineesia 
•  Mäluhäired 
•  Suukuivus, kõhukinnisus, nägemishäired;  higistamine  
•  Kehakaalu suurenemine 
•  Uimasus 
•  Asendihüpotensioon; elektrilised muutused südames 
•  Prolaktiini eritumise suurenemine, sellest günekomastia, galaktorröa/amenorröa & häired seksuaalelus 
•  Pahaloomuline neuroleptikumisündroom 
Sünaptilised sisendid juttkeha  medium  spiny  neuronitele: DA-ergilise sisendi blokeerimise efekti saab vaos  hoida m-
atsetüülkoliini-retseptorite blokeerimisega, nii vähendades ekstrapüramidaal-nähte. 
Prolaktiini vabanemise reguleerimine: DA on endogeenne pärssija, mille toime hüpotaalamuses neuroleptikumid 
kõrvaldavad.  
Neuroleptikumide manustamise mõju prolaktiinisisaldusele skisofreeniahaige vereplasmas. Ravi algul on järk-järgult 
suurendatud  suukaudse NL annust,  mis mõni kuu hiljem on ühtäkki asendatud depoopreparaadiga.
Hilisdüskineesia: klassikaliste psühhioosiravimite ohtlikuim kõrvaltoime 
•  Ilmneb pikajalisel  ravimisel , eriti vanematel patsientidel 
•  Esimesteks haigustunnusteks on keele pöörlevad & väänlevad 
liigutused, lisandub huulte  imemine & hammustamine & 
närimisliigutused, viimaks käte & ülakeha tahtmatud liigutused 
•  Põhiliselt pöördumatu 
•  Väljakujunemine sõltub annusest, seepärast on parkinsonisminähtude 
korrigeerimine antikoliinergiliste ravimitega ohtlik 
•  Düskineesia kaob une ajal & väheneb tahtlike liigutustega  
•  On väidetud, et on skisofreenia juurde kuuluv sümptom 
Seos neuroleptikumi annuse (logaritmilisel skaalal) & ravitõhususe vahel. 
Püsttelgedel  patsientide arv (vasakul) & kumulatiivne arv (paremal), kes 
16 HVA – homovanilliinhape ; DOPAC -  dihüdroksüfenüüläädikhape
17 DA D2-retseptori antagonistid skisofreenia  ravis  tüüpilised, nt haloperidool (kõrvaltoime katalepsia) ; SPET & PET uuringud – paljudel 
antipsühhootikumidel terapeutiline efektiivsus on seotud striatumi D2 retseptorite hõivatusega u 70% ulatuses. D2-tüüpi retseptor : DA 
neuronitel asuvad autoretseptorid pärsivad DA sünteesi & vabanemist.
18  Akaatsia  – sisemine rahutustunne, mis sunnib pidevalt liikuma, ei lase lõdvestuda, tekitab kärsitust & pinget. 
annuse suurenedes ravile  ootuspäraselt reageerivad. 
Individuaalsed erinevused kloorpromasiinisisalduses vereplasmas - väga kõrge ravimisisaldus toob kõrvalnähud.
Psühhoosivastaste ravimite seiremudelid
•  Tingitud vältimise pärssimine (põgenemist ei vähenda) - ennustab paremini klassikalisi NL 
•  Katalepsia tekitamine (paremini ennustab EPS-kõrvalnähte) 
•  Käpa tagasitõmbamise test 
•  Enesestimulatsiooni pärssimine (ICSS & psühhostimulaatorid) 
•  Latentse inhibitsiooni suurendamine 
•  Blokeerimistestid (tingimisel ärritajate A+B kombinatsioon, hiljem A enne B-d vähendab reageerimist) 
Skisofreeniahaigeil on vaadeldavale stiimulile eelneval nõrgemal stiimulil üleüldiselt väiksem pärssiv mõju 
võpatusrefleksile (gating efect)
•  PPI (prepulse inhibition) ehk nõrga eelärritusega võpatustest – AP antagoniseerivad apomorfiinist tingitud vähenemist 
•  Apomorfiinistereotüüpia antagoniseerimine 
•  Amfetamiinistimulatsiooni antagoniseerimine 
•  PCP-stimulatsiooni antagoniseerimine 
•  Ajukahjustuse-paradigmad (näiteks ventraalse hippokampuse kahjustus), eriti noorloomadel - AP vähendavad muutusi 
vastustes ärritustele keskkonnast 
•  Kõrge õhurõhu tekitatud psühhomotoorse stimulatsiooni antagoniseerimine 
Psühhioosiravimid peamiste kliiniliste omaduste järgi
•  Nõrgema toimega esimese põlvkonna AP: kloorpromasiin, tioridasiin 
•  Tugevama toimega esimese põlvkonna AP: haloperidool, flufenasiin 
•  Esmajärjekorras kasutatavad teise põlvkonna19 AP:risperidoon, olansapiin, sertraliin, kvetiapiin, amisulpriid, 
tsiprasidoon , aripiprasool 
•  Teises järjekorras kasutatavad teise põlvkonna AP: klosapiin 
Teise põlvkonna psühhoosiravimitel arvatakse olevat eelistoime  meso -kortikaalsetele-mesolimbilistele DA-
närviteedele.
Nn depolarisatsiooniblokaad - pikaajalise haloperidooli manustamise efekt dopamiinineuronite aktiivsusele mustolluses 
(A9, heledam joon) & ventraalses tegmentumis (A10, tumedam  joon).
Skisofreenia puhul esinevad ka spetsiifilised kognitiivsed kõrvalekalded. Ravimata  patsientidel töömälu sõltuvus D1 
retseptorite tihedusest dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores.   
Skisofreenia nn negatiivne süm
 
ptomaatika 20
   võib põhineda ajukoe degeneratsioonil
•  Graanulrakkude kihi õhenemine hippokampuse hammaskäärus - neuronite juurdekasvu peetumine? 
•  Närvi- & gliiarakkude tiheduse eripärad prefrontaalse & motoorse korteksi ning vöökääru mõnedes rakukihtides 
•  Parahippokampaalkääru välimiste kihtide eripärad, mis osutavad neuronite migratsioonihäiretele arenguperioodil 
•  Närvi- & gliiarakkude väiksem arv taalamuse mediodorsaalses osas & naalduvas tuumas 
•  Interneuronite arvu vähenemine vöökäärus (II kihis) 
•  Üldiselt käib teist tüüpi skisofreeniaga kaasas ajuvatsakeste laienemine 
Skisofreenia ajalugu II 
•  1938 – elekterkrampravi esmakordne kasutamine skisofreenia ravimisel 
•  1952 – kloorpromasiin skisofreenia ravis & moodsa psühhofarmakoloogia sünd 
•  Nov 7, 1953 – Harold Bourne , “The Insulin Myth” “The Lancet’is” 
•  1958 – haloperidooli sünteesimine 
•  1966 – esimene teaduslik artikkel klosapiinist 
•  1975 – 18 agranulotsütoosijuhtumit Soomes kirjeldatud “The Lancet’is” 
•  1990-ndad – “atüüpiliste” neuroleptikumide tulemine 
Klosapiin
•  Kõige tõhusam & kõige ohtlikum 
•  Väga hea agressiivsusevastane toime 
•  Vähendab suitsidaalsust 
•  0,5 - 2%-l ravitavatest agranulotsütoos - pool aastat kontrollida verd iga nädal, siis üle nädala 
•  Annusest sõltuv potentsiaal krampide tekkeks - krambivastane ravim lisada, kui üle 550 mg/p 
•  Kehakaalu suurenemine, sedatsioon , süljevoolus 
Klosapiin sai eeskujuks ravimiarendusele nn ebatüüpiliste neuroleptikumide loomiseks  
“Ebatüüpilised" psühhioosiravimid on serotoniini & dopamiini antagonistid  
•  Klosapiin, risperidoon, olansapiin, kvetiapiin
•  Siprasidoon, sertindool, sotepiin
•  Amisulpriid - väga selektiivne D2,D3 antagonist 
19 Teise põlvkonna e ebatüüpilised 
20 Negatiivne sümptomaatika – inimesel kaob ära igasugune  motivatsioon  sotsialiseerumiseks & hoolitsuseks ; positiivne sümptomaatika – 
tekivad juured hallutsinatsioonid, luulmõtted jmt « väline »
•  Aripiprasool - 5-HT2 antagonist, 5-HT1A  & D2/3 partsiaalagonist 
5-HT2- & D2-retseptorite hõivamine psühhoosiravimite poolt inimese ajus. Halo -peridool blokeerib vaid D2-
retseptorid, ebatüüpilised neuroleptikumid ka 5-HT2-retseptorid.  Kõige käegakatsutavam kasu teise põlvkonna 
antipsühhootikumidest - ekstrapüramidaalsete kõrvalnähtude puudumine. Positiivseid & negatiivseid sümptomeid eraldi 
hinnates ilmneb mitmetes uuringutes teise põlvkonna ravimite mõningane paremus.
•  Serotoniin pidurdab dopamiini vabanemist nigrostriataalsel ( ekstra -püramidaalhäired) & tuberoinfundibulaarsel 
(prolaktiini taseme tõus) juhteteel 
•  5-HT2A blokaadi tõttu vabaneb DA, mis konkureerib ravimiga D2 retseptoril 
“Ebatüüpilised” psühhoosiravimid: mille poolest väidetavalt paremad?  
•  Vähem ekstrapüramidaalkõrvalnähte 
•  Väiksem hilisdüskineesiaoht 
•  Vähem  motoorseid  probleeme 
•  Vähem düsfooriat 
•  Parem  kognitiivne   profiil  
•  Mõjuvad negatiivsetele sümptomitele 
•  Parem patsiendipoolne suhtumine 
•  Ebatüüpiliste NL-ga kindlasti vähem EPS 
•  Ebatüüpilised NL näivad paremini ravivat negatiivseid sümptomeid (v-o teisene efekt väiksema EPS)
•  Ebatüüpilised NL võivad paremini aidata kognitiivsete & afektiivsete sümptomite vastu (vt eelmine punkt) 
•  Ebatüüpilised NL on üldjuhul esmajärjekorras eelistatumad, kuid kallimad 
•  Erinevate ravimite toime raskemini ennustatav 
•  Annused uuringutes & tegelikkuses erinevad 
•  Mitte alati ei  alga  toime nii kiiresti kui tüüpilistega 
•  Vähemtõhusad ägeda psühhoosifaasi alguses 
•  Mõnel patsiendil aitavad tüüpilised NL paremini 
•  Vaid klosapiin aitab kindlasti ravile mittealluvaid  •  Viiendikul patsientidel monoteraapiast ei piisa 
Psühhoosiravimite toimet väidetavalt  tugevdavad ravimid
•  Naatriumvalproaat 
•  Teised krambivastased ravimid, näiteks karbamasepiin 
•  Liitium   
•  Bensodiasepiinid  
Kognitiivsed funktsioonid & psühhoosiravimid
Skisofreenia sümptomidele lisandub NL ebasoodne toime  D2- & m-retseptorite blokeerimisest Kognitiivsete 
funktsioonide paranemist enamikus loomkatsemudelites raske saavutada 
–  Morrise basseinikatse
–  PCP  efektid , DA vabanemine ajukoores, glutamaadi mõju suurenemine (NMDA), 5-HT2A & 5-HT6 blokeerimine , 
alfa-adrenoretseptorite blokeerimine 
–  5-HT7 & meeleoluhäired? 
4.loeng – rahustid  &  uinutid
Rahustite ajalugu - tranquillizer (vaigisti) vs anxiolytic (ängileevendi) 
•  XIX sajand - broomi  soolad (kestval  kasutamisel  br
  omism 21
   - mälu- & tunnetushäired) 
•  Belladonna  alkaloidid e vegetosedatiivsed trankvillisaatorid (skopolamiin etc) - mäluhäired, segasus 
•  Opiaadid & alkohol - meditsiinis & olmerahustitena 
•  Kloraalhüdraat uinutina alates 1869 
•  Barbituraadid  - 1864 barbituurhape, 1903 barbitaal (Veronal - Josef von Mering, Hermann Emil Fischer), 
1912 fenobarbitaal (Luminal) - domineerisid kahe maailmasõja vahel 
•  1940 mefenesiin (Wallace Laboratories) - rahustav,  lihaseid lõõgastav, kuid kiiresti lagunev 
•  1950 meprobamaat (Miltown) - eelmise sarnane 
•  1960 bensodiasepiinid - Leo Sternbach, kvinasoloonide süntees (Librium, Valium) 
•  1970ndatel USA-s ainuüksi kahe nimetatud BD jaoks kirjutati välja 100 000 000 retsepti aastas 
•  1980-90ndad - asaspirodekaandiooni derivaadid (buspiroon) - ei tekita sõltuvust, rahustava toime arenemine aeglane 
K
  loraalhüdraat 22
  
•  Kasutusel  rahusti -uinutina harva, peamiselt lastele enne ärevusttekitavaid diagnostilisi protseduure 
•  Pärast suukaudset manustamist muundatakse ADH23 poolt maksas kiiresti & täielikult aktiivseks metaboliidiks, 
ioonkanaleid mõjustavaks triklooretanooliks 
•  Ärritab limaskesti - manustada lahustatult suuremas veehulgas või võtta koos toiduga 
•  Toimetelt sarnaneb barbituraatidele (rahustav, uinutav , krampidest vabastav ; tekib eufooriatunne)
•  Kõrvaltoimed - peapööritus, tasakaaluhäired, õudusunenäod; üliharva segasus & paranoia 
•  Äge mürgistus - südame rütmihäired, maksa või neerude kahjustus 
•  Pohmelus harvem kui barbituraatide või bensodiasepiinidega, võõrutusnähud võimalikud; ravimsõltuvus 
Barbituraadid
•  Sedatiivne toime, rahustav & uinutav, suuremate annuste puhul  anesteesia , kooma  & hingamise seiskumine
•  Barbituraatide toime kestab minutitest tundideni 
21 Bromism – mälu- & tunnetushäired, vaimne nürinemine, tähelepanu & mälu häired, reaktsioonikiiruse vähenemine.
22 sünteesis Justus von  Liebig  1832, sünteetilise uinutina võeti kasutusele 1869 ( Oskar  Liebreich)
23 ADH -  alkoholdehüdrogenaas, alkoholi lahustav ensüüm
•  Krambivastane toime, nt fenobarbitaalil annustes, mis ei uinuta (nõrgem otsene efekt kloriidkanalitele) 
•  Ärkveloleku ajal liigutuste täpsus & otsustusvõime veidi häiritud 
•   Tolerantsus  & maksaensüümide (CYP2C19 perekond) induktsioon, teiste ravimite metabolismi kiirenemine 
•  Tugev füüsiline & psüühiline sõltuvus, võõrutusnähud 
•  Barbituraadid & alkohol tugevdavad üksteise  toksilisust  
Pentobarbitaal pärsib väiksemates kontsentratsioonides kiired erutuspotentsiaalid &  suuremates  kontsentratsioonides ka 
aeglased pidurduspotentsiaalid (preparaadiks härgkonna sümpaatiline  ganglion ) 
Pentobarbitaali mõju unetsüklitele: algul väheneb une sügavuse muutumise  amplituud , seejärel ärkamised sagenevad, 
kuid REM-uni väheneb.Une kogupikkus siiski suureneb, kuid uni jääb pindmiseks.  
Barbituraatide kasutamine  
Ajalooline 
•  Katatoonia, mutismi & hüsteerilise halvatuse puhul, uinutite & rahustitena 
•  Veenisiseselt “allasurutud mälujälgede” esiletoomiseks 
Tänapäeval 
•  Krambivastaste ravimitena, veenisiseste üldanesteetikumidena, mõnel pool uinutitena
Bensodiasepiinide toimed 
•  Anksiolüütiline 
•  Sedatiivne/uinutav 
•  Antikonvulsiivne 
•  Lihaseid lõõgastav 
•  Amnestiline 
Bensodiasepiiniretseptorite agonistid 
•  Suurendavad GABA-st sõltuvat Cl- - kanalite  avanemise  sagedust /pikendavad mini- IPSC -sid (zolpideem) 
•  Anksiolüütiline toime GAD, paanikahäire, sotsiaalse ärevushäire vastu algab kiiresti 
•  Kaasneva depressiooni vastu ei aita 
• Üleannustamisel suhteliselt ohutud, kuid tugevdavad alkoholi & muude sedatiivsete ravimite toimet 
•  Erinevused kliinilises toimes erinevate ravimite vahel tulenevad seondumise spetsiifikast retseptori alaühikutele & 
farmakokineetilistest omadustest (metabolismist) 
Võõrutussündroom pärast bensodiasepiine
•  Sümptomid 
–  Ülemäärane erutatus: ärevus, ärrituvus, unetus , rahutus  
–  Vegetatiivsed nähud: higistamine, südamekloppimine, vererõhu kõrgenemine, värinad, peapööritus 
–  Krambid  
•  Riskitegurid  
–  Ravi: kestus üle 6 kuu, suur annus, lühikese toimeajaga ravim, äkiline lõpetamine 
–  Patsient: varasem sügav ärevus, uimastite tarvitamine, naissugu, kaasnev isiksusehäire või paanilise hirmu sündroom 
•  Ravimeetmed 
–  Annuse järkjärguline vähendamine, BD vahetamine kestvamatoimelisema vastu, depressiooni- või krambivastase 
ravimi lisamine, kognitiiv-käitumisteraapia 
R
  ahustid  :  bensodiasepiinid  
U
  inutid  :  bensodiasepiinid  
•  Alprasolaam & XR ( Xanax )  
•  Brotisolaam ( Lendromin)  
•  Kloordiasepoksiid (Librium) 
•  Estasolaam ( Esigan) 
•  Klonasepaam ( Rivotril ) 
•  Flunitrasepaam (Rohypnol), Flurasepaam (Dalmane) 
•  Klorasepaat (Tranxene) 
•  Loprasolaam ( Dormonoct), Lormetasepaam (Ergocalm) 
•  Diasepaam (Valium) 
•  Nitrasepaam (Radedorm) 
•  Halasepaam (Paxipam) 
•  Kvasepaam (Quiedorm) 
•  Lorasepaam (Ativan) 
•  Temasepaam (Restoril), Triasolaam (Halcion) 
•  Oksasepaam (Serpax) 
Teised 
•  Prasepaam  (Centrax) 
•  Doksülamiin (Donormyl) 
Teised 
•  Klometiasool (Heminevrin) , Kloraalhüdraat(Aquachloral) 
•  Buspiroon (BuSpar), hüdroksüsiin (Atarax), 
•  Tsopikloon (Imovane), Estsopikloon (Lunesta) 
pregabaliin (Lyrica) 
•  Tsolpideem (Ambien) ,  Tsaleploon (Sonata) 
Bensodiasepiinide farmakokineetikast  
•  Imenduvad seedekulglast hästi,  lihasesse süstitult halvasti (viimases erandeiks lorasepaam & midasolaam) 
•  Enamikul väga hea lipiidlahustuvus (rasvunuil püsib toime väga kaua) 
•  Väga suurel määral seondunud vereplasma valkudele 
•  Enamasti lammutuvad I faasi metabolismiga, mõned II faasi metabolismiga (eelistatavad vanureil, maksatsirroosi 
puhul & suitsetajatel) 
•  Toime kestus sõltub suuresti aktiivsetest metaboliitidest (flurasepaami t 1/2 on 2-3 tundi, N-desalküülflurasepaamil 
>50 tundi) 
•  Toime sõltub ravimisisaldusest veres, mis aga individuaalselt suuresti  varieerub  
Lahendamata küsimusi
Bensodiasepiiniretseptorite endogeenne ligand? 
•   Anksiogeenne  või anksiolüütiline? 
•  Diazepam binding inhibitor vms? 
•  Bensodiasepiinid imetajate ajus, sh esmasünteesieelsest ajast, päritolu taim- seen , tähendus teadmata
Perifeersed bensodiasepiiniretseptorid 
•  Kõikides kudedes, neile seondub diasepaam, aga mitte enamus bensodiasepiine 
•  Mitokondrite membraanis, mõjustavad steroidhormoonide sünteesi kolesteroolist selle mitokondriaalset transporti 
soodustades 
Rahustite põhilised kõrvaltoimed
•  Kesknärvisüsteemi üldine pärssimine 
•  Unisus & reaktsiooniaja pikenemine
•  Mälupuudulikkus 
•  Alkoholi jms toime tugevdamine 
•  Paradoksaalsed reaktsioonid: ärevuse & agressiivsuse suurenemine 
Rahustite seiremudelid  
•  Tingitud emotsionaalne  reaktsioon (CER) 
•  Geller -Seifteri test24
•   Vogeli  test25
•  Frustratsioonitest 
•  Uudistaval käitumisel põhinevad testid 
•  Uudsete objektide  peitmine , uudse toidu söömine 
•  Sotsiaalse interaktsiooni test 
•  Võimendatud võpatusrefleks 
•  Distressi poolt esilekutsutud hüpertermia 
•  Distresshäälitsuste (hädahüüdude) pärssimine 
Bensodiasepiinid sedatiivse toimeta?!
GABAA-bensodiasepiiniretseptorikompleks koosneb alaühikutest, kirjeldatud on 6 erinevat α-, 3 erinevat β-, 3 erinevat 
γ- & veel mitu muud alaühikut. 
•  GABA seondumiskoht on α- & β- valgul ning bensodiasepiinide seondumiskoht on α- & γ- valgul, sobivad α1-3 & 
α5. Neil on kindlas positsioonis histidiin , kahel ülejäänul on seal arginiin. 
•  α1 inaktiivne  modifikatsioon - puudub BDZ sedatiivne toime, anksiolüütiline säilib 
•  L-838,417 seondub ainult α2- & α3-valkudele - anksiolüütiline, kuid mitte sedatiivne 
•  α3 inaktiivne knock-in - BDZ anksiolüütiline toime säilib; 
   α2 inaktiivne modifikatsioon - BDZ rahustav toime puudub 
Üldise ärevuse vastu kastada: esmajärjekorras: selektiivselt 5-HT tagasihaaret pärssivad  antidepressandid , 
bensodiasepiinid, buspiroon, venlafaksiin ; teises järjekorras: flupentiksool jmt antipsühhootikumid (väikestes 
annustes!), tritsüklilised antidepressandid, hüdroksüsiin, MAO inhibitorid. Ei aita näiteks beetablokaatorid (aitavad 
esinemisärevuse puhul) 
5. loeng - antidepressandid
Sügava depressiooni tõenäosus sõltuvalt depressioonidiagnoosi olemasolust kaksikõel & tõsistest ebameeldivustest 
samal kuul - uuring 2,060 kaksikul  (skeem)
Tänapäevaseks depressiooniraviks on palju võrdväärseid, eri mehhanismidega vahendeid.
MA
 
O 26
   i nhibitoride ebasoovitavad toimed 
Asendihüpotensioon 
Kehakaalu suurenemine & unehäired 
Raviminteraktsioonid: kaudse toimega sümpatomimeetikumide (köha- & hingamisraskuste ravimid), teiste 
antidepressantide, petidiini & morfiini toime tugevdamine 
Hüpertensiivne kriis interaktsioonist türamiinisisaldavate toideainetega - nn juustuefekt27
Ohtlikud üleannustamisel 
24 Geller-Seifteri test : toidudeprivatsiooniga katseloomad õpivad kangilevajutusega toitu saama ; seejärel vihjab üks keskkonnafaktor (valgus nt), 
et kangilevajutust karistatakse ning teine (nt müra), et ei karistata. Karistatud vastuste  tase kasvab rahustite mõju all.
25 Vogeli test : Katse, kus joomiskäitumist karistatakse keskmiste el. šokkidega, mis viib veetarbimise vähenemiseni katseloomadel. Joogivastuseid 
taastatakse rahustavate droogide manustamisega.
26 MAO –  Monoamiinide oksüdaas
27 Juustuefekt : MAO inhibitorid põhjustavad mõnedel inimestel peavalu kontrollimatust vererõhu tõusust, mis võib lõppeda surmaga.  Ühe  case  
report’i avaldas1963 Barry Blackwell, kes juhtus lõunasöögi ajal kolleegidelt äsjasest juhtumist  kuulma . Selle peale kirjutas haiglaproviisor Rowe 
talle: see juhtus ka minu naisega kaks korda, ikka pärast seda, kui ta juustu sõi. 
Blackwell rääkis sellest kui  heast  naljast - kuid samalaadsed lood kogunesid; juustuefekti peeti tõestatuks 1967. aastast :  Juba  Hippokrates  kirjutas, et 
liigne juustusöömine tekitab valusid – AH türosiin eraldati esmakordselt 1846 & nimelt juustust ; ka türamiin avastati 1909 kõigepealt juustus & oli 
kasutusel vererõhku tõstva vahendina, kuni leiti, et võib põhjustada ajuverevalumi.
Tritsüklilised antidepressandid avastati uute NL-de otsinguil. 
Psühhiaater Roland Kuhn otsis 300 skisofreenia-haigel olematut ravitoimet & 
leidis selle kolmel esimesel depressioonihaigel. Tema esimest loengut kuulas vaid 
pool tosinat inimest.  
Julius  Axelrod  (Nobeli preemia 1972) avastas, et monoamiinide toime lõpetab 
tagasihaare närvilõpmetesse  
TC
  A 28
  - de ebasoovitavad toimed  
m-ACl-retseptorite blokeerimisest tulenevad: suukuivus, südamekloppimine, 
kõhukinnisus, raskused urineerimisel, nägemishäired, mäluhäired, lisaks 
kehakaalu suurenemine, oht krampide tekkimiseks 
Erilist ettevaatlikkust nõuab patsientide  ravimine , kellel on glaukoom29, 
eesnäärme-haigus, kukkumised anamneesis, südame & veresoonte haigused või 
langetõbi 
KNS pärssimine - ohtlik sõiduki juhtimisel & masinatega töötamisel ; ohtlikud üleannustamisel (lofepramiin) 
Kõikide tegurite arvessevõtmisel jääb  fookus NA- & 5-HT-neuronite peale 
Depressiooni võivad põhjustada mitmesugused faktorid , enamasti seotud traumadega :  hormoonide tasakaalutus, raske 
kehaline haigus, ( viirus )nakkushaigused, rasked üleelamised,  ravimid & võõrutamine nendest ning sünnitus 
Depressiooni patogenees? 
Depressioonivastased ravimid - & depressioonipõhjustavad, nagu reserpiin - osutavad sellele, et depressiooni põhjustab 
monoamiinsete virgatsainete nappus. Neurokeemilised katsed näitavad, et tegemist ei ole lihtsa defitsiidiga.
Antidepressandid suurendavad virgatsainete sünaptilist toimet kiiresti, kuid kliiniline efekt ilmneb alles nädalate 
jooksul, nagu ka mitmete retseptorite tundlikkus  
Teise põlvkonna depressiooniravimid – SSRI-d pärsivad neuroni tasemel vaid 5-HT tagasihaaret
•  Fluoksetiin (Prozac 1987) 
•  Fluvoksamiin (Luvox) 
•  Sertraliin (Zoloft) 
•  Paroksetiin (Paxil) 
•  Tsitalopraam (Cipramil) 
SSRI-st loobumise sündroom
Sümptomid 
•  Neuroloogilised: peapööritus, värinad, paresteesia (vääraistingud), äkiline valu 
•  Psüühilised: ärevus, segadussesattumine, mäluhäired 
•  Somaatilised:  iiveldus , peavalu, väsimus 
Riskitegurid : 
•  Ravi poolt: pikaajalisem ravi, äkiline ravi lõpetamine, lühikese poolväärtusajaga ravim, ka suurem annus 
•  Patsiendi poolt: võib-olla noorem iga, ükskõik milline psühhiaatriline häire 
Ravimine 
•  Hoolikas hindamine, julgustamine, vajadusel taaslasutamine, annuse vähendamine aeglaselt, fluoksetiin 
Mida saime monoamiinitühjenduse - katsetest teada?
•  Trüptofaan on vajalik SSRI-de toimeks, kuid mitte eelistatult NA tagasihaaret pärssivate antidepressantide toimeks ; 
katehhoolamiinide eelmolekuli türosiiniga on vastupidi 
•  Depressioon ei ole  seletatav  üheainsa  virgatsaine  defitsiidiga 
•  Antidepressantide eeldatud molekulaarne  toimemehhanism sai kinnitust  
Chiral switching  
•  Võimalus sünteesida puhtaid enantsiomeere 
•  Võimalus mõõtmistes enantsiomeere eristada 
•  Farmakokineetiliste & -dünaamiliste eripärade selgumine 
•  Ravimiagentuurid nõuavad teavet enantsiomeeridest & eelistavad stereo-keemiliselt puhtaid ravimeid 
•  Ratsemaatide patentide aegumine 
•  Mõned ravimifirmad jätsid enantsiomeeride kasutamise patenteerimata, mistõttu on tekkinud firmad, mis 
spetsiliseeruvad tuntud ravimite enantsiomeeride arendamisele 
“Kolmanda põlvkonna" depressiooniravimid -  back  to the future  
•  Venlafaksiin (venlafaxine, Effexor) 
•  Duloksetiin (duloxetine, Cymbalta) 
•  Mirtasapiin (mirtazapine, Remeron) 
•  Nefasodoon (nefazodone, Serzone) 
•  Milnatsipraan (milnacipran, Ixel) 
•  Reboksetiin (reboxetine, Edronax) 
•  Mianseriin (mianserin, Tolvon) 
•  Bupropioon (bupropion, Wellbutrin; Zyban) 
Veel uusi arenguid  
•  Stressitelje modulaatorid 
28 TCA – Tritcyclic antidepressant
29 Gaukoloom -  e roheline kae on  silmahaigus , mille korral kahjustub silma & aju omavahel ühendav nägemisnärv.
•  Agomelatiin (Valdoxan, MT1- & MT2-retseptorite agonist & 5-HT2C-retseptorite antagonist) 
•  Antipsühhootikumid depressiooni puhul 
•  Ketamiin 
Antidepressantide seiremudelid : pigem ajalugu !
•  Muritsiidi vähendamine 
•  Johimbiiniletaalsuse vähendamine 
•  Amfetamiini toime tugevdamine  •  Mandelkeha  elektrilise tundlikustumise (kindling) vähendamine 
•  Ööpäevaste rütmide  kohanemise  kiirendamine 
•  Eraldatuse-hüperaktiivsuse vähendamine 
•  Reserpiini toime antagoniseerimine 
•   Varase  klomipramiinimanustamise mõju antagoniseerimine 
•  DRL-72 (käitumisimpulsi kontrolli suurendamine)
: praegu (& tulevikus?)  
•  Õpitud abituse test30 (depressioonimudel)
•  Sundujumise (Porsolti) test31 (antidepressantide seiremudel)
•  Sabasthoidmise ( tail   suspension ) test 
•  Varajane ( early  life)  stress  
•  Eraldatusdistress ahvidel  
•  Haistesibulate eemaldamine  
•  Krooniline mõõdukas/vahelduv stress 
•  “Geneetilised” mudelid - tõugude eristamine (Maudsley, Flinders, HAB/LAB) 
•  Kurnatuse- & tsütokiinidepressioon Depressiooni mudel (?):    
6. loeng – Tümostabilisaatorid32 & nootroopikumid33
L
  iitium 34
   :  spetsiifiliselt psühhoaktiivne  metall  
•  Liitium on Mendelejevi  tabelis 3., aatommass ≈7  
•  Imendub seedekulglast täielikult, max c 0,5-3 t, kusjuures seondumine valkudele minimaalne 
•  Eritub muutumatult neerude kaudu 
•  Vähendab loomkatsetes reageerimist välistele ärritajatele ning ei pärsi närvisüsteemi 
•  Liitium( karbonaat ) ravib maania 2-5 nädalaga ning toimib bipolaarse häire puhul hooge ennetavalt
•  Sobib ka unipolaarse depressiooni ennetamiseks
•  Raviv kontsentratsioon veres 0,8-1,2 mM ;  ≥ 2 mM:  oksendamine , ärrituvus; häiruvad tähelepanu, mälu, neerude 
talitlus;  kehakaal  suureneb; värinad; krambid; kooma 
•  Toime teiseste virgatsainete tasemel? 
•  Mõju monoamiinidele: tugevdab 5-HT & NA-mehhanisme, nõrgendab DAmehhanisme 
•  Tugevdab atsetüülkoliini toimet 
•  Mõjustab ka  aminohape -virgatsainete & neuropeptiidide toimeid 
•  Need  mitmekesised  efektid võivad olla põhjustatud liitiumi  mõjust KNS  rakumembraanide  omadustele 
•  Liitium muudab ööpäevaseid rütme, mis afektiivsete häirete puhul on nihkunud, muutes rütmiandvate neuronite 
talitlust 
Li kliinilises kasutuses
•  Li kõrvaldab ägeda maania 70-80% patsientidel ainsa ravimina kasutamisel, toime ilmneb 5-10 p. pärast 
•  Seetõttu algul antakse liitiumi koos neuroleptikumide või bensodiasepiinidega, millest vähehaaval loobutakse; maania 
möödumisel vähendada ka liitiumi annust [c ]
⇑  ; suurendab SSRI toimet 
•  Bipolaarse häire ärahoidmisel platseebo toimib umbes 30%-l, liitium - umbes 80%-l 
•  Liitium aitab refraktoorse depressiooni puhul lisandina antidepressantravile 
•  Skisofreenia vastu ei aita, ent klasterpeavalu vastu küll.
T
  oimemehhanismi mõistmine  :
•  Pärsib inositooli moodustumist, kuid see muutus ei lange meeleoluefektiga ajaliselt kokku 
•  Pärsib glükogeeni süntaasi  kinaas -3 (GSK-3) - võib-olla seoses eelmisega  suurendab Li neuronite teket 
•   Rakukultuurides Li+ vähendab glutamaadivastase toimega rakusurma, aitab kaasa katseloomade taastumisele pärast 
insulti ning vähendab tau-valgu fosforüülumist & sellega vahest ka ravib Alzheimeri tõbe; GSK-3 pärssimine vähendab 
amüloidnaastude arvu hiirtel Alzheimeri tõve  mudelis  
T
  eised tümostabilisaatorid  
•  Karbamasepiin35 
•  Valproaat  
•  Vigabatriin  
•  Fenütoiin 
•  Lamotrigiin   
•  Toimemehhanism? •  Kaltsiumkanalite blokaatorid 
30 Õpitud abituse depressioonitest : katseloomale antakse vältimatuid el-lööke, hiljem loom ei väldi aktiivselt ebameeldivat ärritust. võrreldakse 
kontrollrühmadega, millest üks saab samal määral elektrilööke, mida saab loom ise lõpetada. el antakse ühel päeval või mitmel, sageli väga 
intensiivseid. “Õppinud abitutel” loomadel on unehäireid, isu- & kaalulangus, anhedoonia, diskriminatsioonivead, CRF⇑ ; võib olla pigem  PTSD  
mudeliks & tulemusi võib olla teises laboris raske reprodutseerida; sümptomid kaovad ruttu 
31  Porsolti test :  Katseloom pannakse vette & mõõdetakse liikumatuseaega (või eraldi rabelemist&ujumist). Antidepressandid suurendavad 
aktiivsust. Liikumatuse tähendus  ebaselge : meeleheide, õppimine jmt (?). Närviergutitest eristab lisatest liikumisaktiivsuse mõõtmisega, Odav & 
kiire - AD toimivad ühe-kolme manustamise pealt 
32 Tümostabilisaator (tümoleptikum)  - meeleolu  stabiliseerimine
33 Nootroopikum - mälu, kognitiivsete võimete jm parandaja, « nutikas ravim »
34 John Cade 1949 – Li kui tujustabilisaator & bipolaarse häire ravim ; tõestus &  edasiarendus Morgens  Shou 1954, 1967
35 Karbamasepiin jt nimetatud - rambivastane ravim, mida kasutatakse nii  generaliseerunud kui partsiaalsete hoogudega  epilepsia  & ka 
kolmiknärvi  neuralgia  ravis. Suukaudsel manustamisel imendub kiiresti, kuid farmakokineetika & -dünaamika võivad olla indiviiditi küllaltki 
varieeruvad. Üledoseerimisel nüstagmid, ataksia, nägemishäired, unisus. Kõige ohtlikum toksiline toime on luuüdi  supressioon ning aplastilise 
aneemia teke
Vähemmääratletud psühhotroopikumide rühmad (puudub selgus toime  spetsiifilisuse  & mehhanismi osas)
•  Nootroopikumid33 (piratsetaam; ACh- )
⇑  
•  Sereenikumid (eltoprasiin) 
•  Adaptogeenid36 & aktoprotektorid 
•  Stressprotektorid 
•  Afrodiasiakumid (johimbiin) 
N
  ootroopikumid (  noos – m
 
õistus, tropein – poole  ;  kognitiivsete protsesside tugevdajad) 
•  Parandavad mälu, tähelepanu, õppimisvõimet; reeglina funktsiooni puudulikkuse korral 
•  Kl. uuringutes aitavad 10-30% patsientidest 
•  Toimemehhanism: lipiidide omaduste muutmine? Atsetüülkoliinisüsteemi tugevdamine? 
Piratsetaam (prototüüpne nootroopikum)
•  Imendub seedekulglast kiiresti & täielikult, annused mitu g päevas
•  Läbib veri-aju-barjääri, valkudele ei seondu ning eritub uriiniga muutumatul kujul, täielikult 30 h 
•  Ei pärsi ega  erguta  ning on hämmastavalt ohutu 
•  Soovitatakse kognitiivse võimekuse vähenemise, äsjase insuldi, peapöörituse, düsleksia puhul 
Cognitive  enchancers 
•  Atsetüülkoliinesteraasi inhibitorid (füsostigmiin, tetrahüdroaminoakridiin, rivastigmiin) 
•  m-retseptorite agonistid (betanekool, arekoliin) 
•  Deprenüül (selegiliin) 
•  Glutamaadiretseptorkompleksi mõjustajad (memantiin) 
•  Toimemehhanism: mõnel ilmselt atsetüülkoliinisüsteemi kaudu, mõnel ebaselge 
Calabari oad & füsostigmiin
Calabari (praegu linn Nigeerias ) oad  leidsid kasutamist nõidade kindlakstegemisel & rituaalsel duellil 
Sisaldavad kaht osalt vastandliku toimega alkaloidi - kalabariini & füsostigmiini 
Füsostigmiin pärsib atsetüülkoliinesteraasi & suurendab atsetüülkoliini mõju selle lammutumist aeglustades 
Läbib veri-aju-barjääri & antagoniseerib  atropiin jms ravimite ajuefekte konkureerivalt 
Stimuleeritakse nii m- kui ka n-atsetüülkoliiniretseptoreid 
Kõrvaltoimed suurtes annustes nagu närvigaasidel 
Alzheimer 'i tõve ravivõimalused
•  Alzheimer’i tõve puhul on ACh tase vähenenud neuronite hävimise tõttu ; koliini & m-retseptorite agonistide 
manustamine ei aita  
•  ACh inhibitorid: takriin (1993) vajab sagedast manustamist, raskesti talutav + pöörduv maksakahjustus 
•  Uuemad: rivastigmiin on parem kui takriin, galantamiin veel parem, donepesiil kõige paremini talutav 
•  Glutamaadiretseptorkompleksi mõjustajad (memantiin): vähendavad glutamaadi püsimõju & suurendavad sellega 
erutustransmissiooni tõhusust 
Memantiin
•  Mõõduka afiinsusega NMDA-retseptorite mittekonkureeriv antagonist, mille seondumine sõltub voltaazhist & on 
kiiresti muutuv 
•  28-nädalases uuringus 20 mg päevas (kahes osas) aeglustas oluliselt Alzheimer’i tõve arengut platseeborühmaga 
võrreldes 
•  Kognitiivsed võimed paremad memantiiniga ravimisel ka vaskulaarse dementsusega patsientidel 
•  Kõrvaltoimed: kõhulahtisus, unetus, peapööritus, peavalu, hallutsinatsioonid 
Retseptorid  koosnevad alaühikutest erinevates kombinatsioonides, igal alaühikul on neli membraanisisest 
domeeni. Memantiin on mittekonkureeriv voltaazhtundlik antagonist.
Normaalne glutamaatergiline neurotransmissioon: postsünaptilisel depolarisatsioonil  magneesium  vabastab kanali 
kaltsiumiioonidele.
Memantiini võime blokeerida NMDA-retseptoreid on vähem membraanipotentsiaalist sõltuv kui magneesiumilja 
rohkem sõltuv kui disotsilpiinil. 
Mõõduka & raskekujulise Alzheimeri tõvega patsientide seisundi halvenemine on memantiinravi ajal 
platseeboga võrreldes aeglasem .
Modafiniil  
•  Soodustab ärkvelolekut & pidurdusprotsesse ülesannetes; eufooriat ei tekita, parandab epi.- & töömälu.
•  Prokognitiivsed efektid ka psühhiaatrilistel patsientidel 
•  Näidustused: narkolepsia, vahetustega tööst tingitud unehäire,  obstruktiivne  uneapnoe ; kasutatakse ka  ADHD , 
depressiooni, skisofreenia, kokaiinisõltuvuse, Parkinsoni tõve & haiguste väsimuse puhul, kuid ka näiteks öiste 
vahetuste ajal, näiteks meditsiinis 
•  Kasutusele tulnud nn eluviisiravimina, kuid metüülfenidaadist vähem levinud 
36 Adaptogeenid - ergutavad, peamiselt looduslikku päritolu ained. Need aitavad kaitsta organismi ümbritseva keskkonna kahjulike mõjutuste eest 
& parandavad elundite talitlust, soodustavad ainevahetust.
•  Suurendab monoamiinide vabanemist; mõjustab glutamaadi, GABA, oreksiinide &  histamiini  toimet; DATKi 4µM 
•  Kõrvaltoimed: peavalu, iiveldus, nahanähud, ängistuse süvenemine ; mõju sportlikele saavutustele ebaselge, kuid 
2004. aastast dopinguainete nimekirjas; kasutusel sõjavägedes 
Cognitive enhancers as lifestyle drugs nende kasutamine
Metüülfenidaadi- (“Ritalin”) & amfetamiinisooladepreparaatide (“Adderall”) tarvitamine on levinud ADHD-diagnoosi 
sagenemisega -  USA-s 4-7% kolledzhiõpilastest vastab DSM-IV diagnoosikriteeriumidele 
Nii patsientidel kui ka tervetel paranevad nende ravimite toimel keskendumisvõime, töömälu &  otsustuste  tegemise 
paindlikkus  
Tarvitamisest ADHD ravimitena on välja kasvanud nende veelgi laialdasem levik : metüülfenidaati & amfetamiini, 
vähem  modafiniili  tarvitavad sageli ülikoolide õppejõud & teadustöötajad, üha rohkem üliõpilased. USA-s on selline 
tarvitamine  karistatav  - aga seda on ka sõduri  keeldumine , kui talle antakse käsk ülesande täitmisega seotult närviergutit 
võtta 
Aju- uurijate  arvamused kognitiivsete eluviisiravimite laialdasema mõistlikku tarvitamise suhtes lahknevad.
•  Kas on eetilises mõttes erinevad muudest võimekust suurendavatest teguritest 
•  Kuivõrd tarbimine võib ettevaatavalt osutuda tervistkahjustavaks 
–  Tervetel puhul kõrvalnähud vähemaktsepteeritavad 
–  Uut tüüpi ilmingute võimalused - hüpoteesina näiteks ebasoovitate mälujälgede põlistumine 
•  Kuivõrd saab tekkida olukord, kus tarvitamist  sunnitakse  peale sõltuvalt hariduslikest või professionaalsetest 
eeldustest 
–  Puudutab  muuhulgas alaealisi 
•  Ebavõrdsuse vähendamine - vajab  sobivat  ühiskondlikku korraldust 
•  Ebakohase tarvitamise piiramine 
7. loeng - Anesteetikumid &  valuvaigistid  
Uimastite lihtsaim liigitus - kolm rühma 
•  Närvilõõgastid 
•  Närviergutid 
•  Närvihälvitid 
Farmakonide  liigitamise  aluseks on manustamise mõjude summa. Tingimused - tavaline annus tavalisel  
manustamisviisil  tavalises  keskkonnas “tavalisele” inimesele 
Närvilõõgastid
• Opiaadid - morfiin, heroiin etc 
• Rahustid 
• Gamma-hüdroksübutüraat (GHB) 
•  Inhalandid  
• Kanep 
• Etüülalkohol 
Anesteesia, analgeesia  (an + aisthesis (tundlikkus, Kr), an + algos (valu, Kr) 
•  Anesteesia ülesandeks on luua tingimused kirurgiliseks operatsiooniks, sealhulgas organismi elutähtsate 
funktsioonide säilitamine operatsiooni ajal  
•  Üldanesteesiat - kõikide tundlikkuse liikide kadu - on võimalik saavutada mitmete ravimite abil, kasutades neid 
ühekaupa või kombinatsioonis 
•  Keemiliselt  mitmekesine  rühm - inertgaasid ( ksenoon ), lihtsad anorgaanilised & orgaanilised ühendid 
(dilämmastikoksiid & kloroform), komplitseeritud ühendid (halogeene sisaldavad süsivesinike derivaadid) 
Ajalugu 
•  Teadvuse hälvitamine looduslike gaasidega eelajaloolistest  aegadest  
•  XIX sajandi künnisel  soovitab  Humphrey  Davy  kirurgidele “ naerugaasi ” (N2O) 1844, 16.10.1846 demonstreerib 
William Morton Bostonis Harvardi arstidele dietüüleetri toimet 
•  1847 James Simpson kasutab sünnitusabis kloroformi 
•  1884 - Karl Köller avastab kokaiini paikselt tuimestava toime 
•  1934 - Lundy,  Waters - lühiajaline veenisisene üldanesteesia tiopentaaliga 
Anesteesia meetodid 
•  Üldanesteesias kasutatakse intravenoosseid &/või inhaleeritavaid anesteetikume, mis panevad magama
•  Regionaalanesteesias - lokaalanesteetikumide toimel blokeeritakse valuimpulsi edasijuhtimine närviteedes 
(lokaalanesteesia, epiduraalanesteesia, spinaalanesteesia)
Hea anesteetikumi omadused 
•  Anesteesia kiire saabumine ilma (ebameeldivate) kõrvalnähtudeta ning toksiliste kõrvaltoimete puudumine
•  Anesteesia sügavuse kiire muutumine vastavalt vajadusele 
•  Skeletilihaste piisav lõõgastumine 
•  Küllaldane terapeutiline laius 
Anesteesia aspektid 
•  Analgeesia - valutunde puudumine 
•  Teadvusetus - üldine anesteesia, lahutatav analgeesiast 
•  Anterograadne  amneesia  
•  Lihaste lõõgastatus 
•  Reflekside nõrgenemine või puudumine, mis vähendab ebasoovitavaid vegetatiivseid reaktsiooone 
Inhalatsioonianesteetikumid 
Dietüüleeter 
•  Mõjub ärritavalt hingamisteedele, pindmise anesteesia korral hüperventilatsioon, sügava anesteesia korral 
hüpoventilatsioon. Lihaseid lõõgastav toime, iiveldus. 
Naerugaas  (N2O) 
•  Valuvastane toime, inaktiveerib organismis B12 vitamiini; 30...70% segu hapnikus 
Halogeniseeritud süsivesinikud 
•  On lipofiilsed, akumuleeruvad  rakumembraani lipiidses kaksikkihis. Avaldavad toimet membraani 
valkudele, nt ATP-tundlikele K+-kanalitele. Anesteesia saabub kiiresti, sissehingamisel mõne minuti jooksul. 
(Halotaan37,  isofluraan, enfluraan,metoksüfluraan.
Inhaleeritavad ravimid veres 
•  Anesteetikumi tase ajus sõltub aine lahustuvusest, kontsentratsioonist sissehingatavas gaaside segus, 
kopsuventilatsioonist, verevoolust kopsudes & anesteetikumi tasemete vahest arteriaalses-venoosses 
veres 
•  Lahustuvust väljendatakse jaotuvuskoefitsendina,38. 
•  Kui verre difundeerub halvasti lahustuv anesteetikum, saabub max tase kiiresti, & vastupidi 
•  Üldanesteesia ajal toimub ravimi ümberjaotumine kudedes, seejuures aitavad kaasa kudede vaskulariseeritus & 
ravimite suur lipofiilsus (näiteks  halotaan , enfluraan). Suure lipofiilsusega ravimitase ei pruugi jõuda tasakaalu, sest 
rasvkoes  halvem  verevarustus . 
MAC 
•  Minimaalse alveoolikontsentratsiooni (MAC) mõiste: farmakoni kontsentratsioon inhaleeritavas gaasidesegus, mis 
põhjustab 50% patsientidest liikumatuse kirurgi lõikest tingitud valuärritusel 
•  Dilämmastikoksiidi puhul MAC üle 100 % - sellega ei saavutagi täielikku anesteesiat 
•  Varieerub indiviiditi, enam kui 95% patsientidest on anesteesia ajal ravim kontsentratsioonil 1.1 MAC 
•  Eakatel väiksemad MAC-väärtused, ei sõltu soost ega  kaalust -kasvust 
Inhalatsioonianesteetikumide membraaniefektid: 
•  GABA retseptor-kloriidkanal  kompleks : anesteetikum 
avab klooriidkanalid, hüperpolariseerides raku 
•  Na+-kanalid -  interaktsioonid aromaatsete aminohapetega suurendavad 
ioonide voolu, tõstes niiviisi erutusläve 
•  Membraanivalgud, mis “liiguvad” anesteetikumi toimel kiiremini & 
põhjustavad seeläbi membraanimahu suurenemist 
Klassikaline Guedel´i kirjeldus üldanesteesia staadiumidest 
I : Patsiendil tekib analgeesia, staadiumi hilisema osas amneesia. 
II :  erutusstaadium . Patsiendi  hingamine  on ebakorrapärane, võib liigutada, võib esineda deliirium. 
III :  kirurgiline  anesteesia. Hingamine muutub korrapäraseks, lõpus kaob. Eristatakse omakorda nelja faasi. 
IV staadium: Spontaanne hingamine on lakanud, ajutüve  hingamis - & vasomotoorne keskus on pärsitud. 
Mõju kardiovaskulaarsüsteemile 
•   Alaneb arteriaalne  vererõhk 
•  Südame löögisagedus muutub: 
–  Halotaan põhjustab bradükardia39 
–  Enfluraan & isofluraan suurendavad südame löögisagedust 
•  Südamelihase hapnikutarbimine väheneb 
H
  ingamine  : inhalatsioonianesteetikumid (välja arvatud N2O & dietüüleeter) vähendavad hingamismahtu & 
suurendavad hingamissagedust, lisaks väheneb CO2 kui hingamisstimulaatori toime.
A
  ju  :  ainevahetus  ajus aeglustub, vere voolutakistuse vähenemisest suureneb verevool ajus ; enfluraan suuremates 
annustes ärritab närvikudet & võib suurendada krambiaktiivsust.
Intravenoossed anesteetikumid 
•  Barbituraadid (tiopentaal) 
•  Bensodiasepiinid 
•  Propofool 
37 Halotaan - halotaani tsentraalses toimes ilmnevad eeteranesteesiale iseloomulikud staadiumid, va erutusstaadium ; kirurgiline anesteesia saabub 
3-5 minutiga, ei ärrita hingamisteede limaskesti ning ärkamine toimub kiiresti & ilma märkimisväärsete järelnähtudeta, nagu teisedki halogeene 
sisaldavad üldanesteetikumid, sensibiliseerib halotaan müokardi adrenaliini suhtes ning kahjustab maksatalitlust rohkem kui eeter.  
38 Jaotuvuskoefitsent : väljenab ravimi jaotust vere & gaasidesegu vahel & näitab, mil määral pääseb ravim verre. Nii on N2O veres halvasti 
lahustuv,  dietüüleeter aga hästi lahustuv 
39 Bradükardia – südame löögisageduse järsk aeglustumine
•  Ketamiin (Tugev uinutav toime, vähene analgeetiline toime)
•  Opiaadid (Tugev analgeetiline toime, hingamisdepressioon, vererõhu langus)
Ketamiin 
•  NMDA retseptorite mittekonkureeriv antagonist 
•  Põhjustab dissotsiatiivse anesteesia - teadvus pole päriselt taandunud 
•  Hallutsinatsioonid 15% patsientidest 
•  Põhjustab südame-veresoonkonna talitluse depressiooni 
•  Suurendab ajuverevoolu & intrakraniaalset rõhku 
Ei sobi, kui :
•  on vaja lihaste lõõgastatust 
•  suurenenud sümpaatiline ärgastatus mõjutab ebasoovitavalt kardiovaskulaarset süsteemi 
•  patsient saab hallutsinatsioonide kogemisest stressi 
•  patsiendil tekib ajusisese rõhu suurenemine 
Etomidaat - toimib GABA läbi, tekitab tõmblusi, kuid mitte krampe - siiski pigem antikonvulsant 
Propofool - 97% seondub plasmavalkudele, väga rasvlahustuv - äkiline ärkamine ilma pearingluse & iivelduseta. 
Ambulatoorsetele patsientidele. 
Tiopentaal - suur rasvlahustuvus, anesteesia 10-20 s jooksul. Erutust ei ole, 20-30 min pärast teadvus taastub . Kiire 
toime, sest ravim jaotub kiiresti ümber. Metabolism (maksas) aeglasem, c 15% tunnis. Suured annused vähendavad 
südame löögimahtu & vererõhku pärssivast toime müokardile. Pärsib hingamist, vähendab hingamiskeskuse  tundlikkust 
süsihappegaasile. Aeglustab aju ainevahetust. Ei mõju kestvalt maksa- & neerutalitlusele. 
Anesteesia ajal jälgida: 
•  Südametegevus, EKG  •  Arteriaalne vererõhk 
•  Hgb  saturatsioon  
•  Kehatemperatuur 
•  Teadvuse seisund 
•  Hingamine, rõhk hingamisteedes 
•  CO2 kontsentratsioon väljahingatavas gaasidesegus 
•  Gaaside kontsentratsioon sissehingatavas gaasidesegus 
Inhalantide ohtlikkus (sisse hingatakse mitmesuguste mürkide segu)
•  Äge mürgistus - südamepuudulikkus, kõriturse jms 
•  Õnnetusjuhtumid - lämbumine, tulekahju 
•  Krooniline mürgistus - maksa, neerude, luuüdi, aju kahjustused 
Etanooli ajaloost 
•  tõestatav tarvitamine neoliitikumis 9000 aastat tagasi 
•  muistses Egiptuse kultuuris hoiatati nii kirjas kui piltidel alkoholi liigtarvitamise mõju eest 
•  destilleerimist tundsid vanad kreeklased &  araablased , kuid dokumenteeritult 12. sajandist  Salerno alkeemikute poolt 
•  Antoine  Lavoisier  leidis etanooli koosnevat süsinikust, vesinikust & hapnikust 
•  keemiline koostis & struktuur teada XIX sajandist 
•  autod on etanooli jõul sõitnud 1908. aastast 
Disulfiraam ehk antabus seondub vaskioonidega ADH-s & pärsib ensüümi. Tingitud alkoholivältimist disulfiraamiga ei 
teki, kuid pidev tarvitamine aitab alkoholist hoiduda.    
Reesusmakaakidel on µ1-opioidiretseptori geenis inimese geeniga talitluslikult  samalaadne   variatiivsus  
•  b – magustatud etanoolilahuse eelistus reesusmakaakidel sõltuvalt genotüübist 
•  c - naltreksoonravi tõhusus sõltuvalt genotüübist inimestel 
Gamma-hüdroksübutüraat 
•  toimib GABA-B & “GHB”-retseptorite kaudu 
•  Rahustitest tugevam euforiant, suurtes annustes pärssiv, kasvatab lihasmassi, kulturistidel füüs.sõltuvus
•   Lahustatult sissevõetult hakkab mõjuma mõne minutiga, toime püsib 1-4 tundi 
•   Date - rape  drug reputatsioon nagu flunitrasepaamil, aga eluohtlikum 
•  Mürgistus: iiveldus, oksendamine, peapööritus, nägemishäired, seejärel segasusseisund, vastutahtelised liigutused, 
krambid, lõpuks hingamisseiskus . Võimalik äkiline suure erutatusega  virgumine  teadvusetusest 
Kuidas tekib valu? 
•  Valuaisting- väikese läbimõõduga esmaste  aferentsete  närvikiudude elektrilise aktiivsuse  peegeldus   
•  Närvikiududel lõpp-hargnemused, mida ärgastavad mehhaanilised, termilised & keemilised ärritajad 
•  Neil närvilõpmetel kõrgema ärrituslävega retseptorid - ärgastuvad ärrituse puhul, mis võib põhjustada kudede 
kahjustumist ; kui ärritus on piisavalt tugev, et närvilõpmeid erutada, tekib valuaisting 
•  Mehhaanilised & termilised ärritajad kutsuvad valuaistinguid esile, kuid mõju pärast ärritaja vahetust kontaktist 
eemaldamist püsib keemilise vahelüli  najal  
•  5-HT, histamiin, atsetüülkoliin 
•  Kiniinid, bradükiniin & kallidiin -  peptiidid , mis vabanevad kudede kahjustuse korral  
•  Isheemia  puhul on valu tekkimisega seotud mitmesugused metaboliidi ;  piimhape , ATP, ADP & K- ioonid . 
•  Närviülekanne neuronilt neuronile toimub glutamaadi & ATP vahendusel, protsessiga on seotud mitmed 
neuropeptiidid (SP) 
Notsitseptsioon & antinotsitseptsioon 
•  Notsitseptsioon (Sherrington) - info edasikanne  potentsiaalselt kahjustavate ärritajate kohta. Notsitseptiivsete 
aferentide rakukehad paiknevad seljaaju dorsaaljuure ganglionides, närvikiud sisenevad 
seljaajju dorsaaljuurte kaudu, lõpnedes dorsaalsarvede hallaines, I, II rakukihis. Projektsioon taalamusse, edasi 
somatosensoorsesse ajukoorde  
•  Ajukoore aktiivsusest sõltub valu afektiivne & motivatsiooniline tulem. Afektiivset komponenti 
vähendavad opiaadid. 
•  PAG keskajus, selle piirkonna ärritamisel analgeesia- muud sensoorsed  modaalsused ei ärgastu. Sisendid 
hüpotalamusest, talamusest & ajukoorest. Lõpeb seljaaju dorsaalsarvede interneuronitel. Sünapsites 
5-HT.  Alanev kontrollmehhanism. 
Valutajuga seotud ajukoore & koorealused alad. Primaarne &  sekundaarne  somatosensoorne koor (S1, S2,) vöökääru 
eesmine osa (ACC), insula , taalamus & prefrontaalne koor (PF). Teised regioonid: primaarne- & lisa  motoorne  koor 
(M1, SMA), tagumine  kiirukoor (PPC), vöökääru tagumine osa (PCC), basaalganglionid  
(BG), hüpotaalamus (HT), mandelkeha (AMYG), parabrahhiaaltuumad (PB) & PAG.
Alanevad supraspinaalsed teed, mis moduleerivad valuülekannet seljaajus40 .
Valuvaigistid: 
•  opiaadid  
•  mittesteroidsed  põletikuvastased ühendid  
•  paiksed tuimastid 
•  muud: mõned antidepressandid, ergotamiin, kannabinoidid 
8. loeng – Opiaadid
Opiaatide põhilised toimed 
•  Valu vaigistamine
•  Lõõgastatus & uni
•  “Trankvilliseeritus” 
•  Eufooria
•  Köha pärssimine
•  Pupillide  ahendamine
•  Kõhukinnisus
•  Iiveldus & oksendamine•  Hingamiskeskuse pärssimine
•  Näärmete pärssimine
•  Suguiha vähendamine
•  Immuunsüsteemi pärssimine
•  Perifeerne veresoonte laiendamine
•  Kehatemperatuuri alandamine
Oopiumi  ajaloost
•  Sumeri tekstides on viiteid mooniekstraktide efektidele 
•  “Odüsseia´s” nepenthe - taimne  ollus , mis tekitab  rahuliku soojustunde,  unisuse , une 
•  Kreeka &  Rooma  jumalaid on kujutatud moonikuparde & -ekstraktianumatega 
•  Galenos  (II saj) kasutas valuvaigistina, astma  & südamepuudulikkuse korral 
•  1805. sai  Friedrich Sertürner puhast morfiini, struktuur  1902  
•  1853. leiutas  Alexander  Wood süstla 
•  1875. sünteesiti heroiin, 1898. pakuti turule köharohuna 
•  1973. aastal leiti opioidiretseptorid 
•  1975. aastal leiti endopioidid 
•  1980. aastal algas opioidide designer drugs-ajastu
Opiaatide toimemehhanism 
•  Neuronid hüperpolariseeruvad- laenglemine  väheneb, põhjuseks kaaliumjuhtivuse suurenemine, kaltsiumi 
rakkuvoolu vähenemine. Pärsitakse adenülaattsüklaas & teiseste virgatsainete  produktsioon
•  Opioidiretseptorid: müü, delta ,  kappa  ( sigma )
•  Endogeensed opioidid : Enkefaliinid (met- & leu-), endorfiinid, dünorfiinid!
Opioidid nõrgendavad närviülekannet primaarsetelt aferentidelt SG-s, arvatavasti seoses substants P vabanemise 
vähenemisega. Samas tugevdavad opioidid närviülekannet antinotsitseptiivses süsteemis, PAG-s & NRPG-s ( nucleus  
reticularis paragigantocellularis). Afektiivne toimekomponent mujal (limbilises süsteemis).  Valuvaigistav toime on 
seotud supraspinaalselt paiknevate müü- & seljaajus paiknevate kappa-
&  delta-retseptoritega.!Opioidretseptoreid on lisaks limbilises süsteemis & basaaltuumades.
Tolerantsuse & sõltuvuse tahke
•  Füsioloogiline tolerantsus 
•  Käitumuslik tolerantsus 
•  Pöördtolerantsus 
•  Füüsiline sõltuvus 
•  Psüühiline sõltuvus 
•  Käitumuslik sõltuvus
•  Sotsiaalne sõltuvus!
Ravimsõltuvus DSM-IV-s: (3 tunnust 7-st aasta jooksul)
•  Tolerantsus või  sensitisatsioon  
•  Võõrutusnähud 
•  Kavatsetust suurem või  sagedasem  tarbimine 
40 PVG - periventrikulaarne hallaine DLPT dorsolateraalne pontomesentsefaalne tegmentum NP - nucleus paragigantotsellularis
•  Püsiv soov, edutud katsed tarbimist vähendada 
•  Suur  ajakulu uimastiga seoses ( hankimine , tarvitamine, taastumine) 
•  Taandunud ühiselusidemed, töövõime,  harrastused  
•  Tarvitamine jätkub hoolimata uimastist tingitud kehalistele või vaimsetele probleemidele
Opiaatide võõrutusnähud (kestavad kuni kaks nädalat, tugevaimad 2-4 päeval peale manustamise lõpetamist)
•   Valud  
•  Kergestiärrituvus 
•  Düsfooria & depressioon 
•  Rahutus & unetus  
•  Hirm & vaenulik  käitumine 
•  Vererõhu suurenemine 
•  Kõhulahtisus 
•  Külmavärinad,  kananahk  
•  Pupillide laienemine 
•  Pisaratevool, voolus ninast 
•  Kehatemperatuuri tõus  •  Spontaansed 
ejakulatsioonid 
Opiaadisõltuvuse võimalikud alusmehhanismid 
•  Retseptorvalkudele ligipääsetavuse vähenemise puudumine, mis endopioididega 
fosforüülumisele & 
beetaarrestiinidega seondumisele järgneva internalisatsiooni tõttu toimub 
•  Agonistspetsiifilised retseptorkonformatsioonid 
•  Retseptorite kahekõne 
•  Eriliste homo- või heterodimeeride moodustumine 
•  Neurokeemilised interaktsioonid 
•  Aju energeetilise reageerimise nõrgenemine 
Opiaadisõltuvuse probleemid
•  Mitmekesised sotsiaalsed probleemid sh õnnetusjuhtumid, vägivald, kuritegevus 
•  Süstimisest põletikud &  trombid
•  Levivad viirusnakkused - HIV, hepatiit  → suured kulud ühiskonnale!
Probleemide vähendamine 
•  Valik metadoonravi soovitamise kriteeriumidest USA-s:
•  Süstalde vahetamine
9. loeng – kannabinoidid (närvilõõgasti)
Vanim preparaat on kanepikiud köite & kanga valmistamiseks, psühhoaktiivseid omadusi on samuti kasutatud 
aastatuhandeid
Kanepipreparaatide tüübid 
•  Marihuaana   (maraguanquo, taimedroog)  •  Hašiš (kanepivaik) 
•  Kanepiõli(alkoholekstrakt) 
Toimed
•  Subjektiivsed: lõõgastumine, kerge eufooria, ülemeelikus, suurenenud  sensoorne  tundlikkus, 
söögiisu, ajataju aeglustumine, ängistus või  paanika  
•  Füsioloogilised : südame löögisagedus kiireneb , kehatemperatuur alaneb,  seedekulgla  talitlus aeglustub 
•  Elektrofüsioloogiliselt: nii erutus-, kui pidurdusnähte, pikaajalistel tarvitajatel suurenenud teetaaktiivsus, alfa-
hüperfrontaalsus, rohkem “aeglast und”, vähem REM-und 
Endogeensed kannabinoidid: anandamiid vs 2-AG  
•  Eelmolekul: N-a-PEA vs diatsüülglütserool & 1-lüso-fosfatidüülkoliin 
•  Sünteesivad ensüümid: fosfolipaas D vs fosfolipaas C & diatsüülglütserooli lipaas 
•  Lagundav ensüüm: mõlemal juhul rasvhapete amiidhüdrolaas!
Anandamiidi inaktiveerimine: neuronite &  gliia  rakumembraanides on suure afiinsusega transportsüsteem, pärast 
internaliseerimist hüdrolüüsub rasvhapete amiidhüdrolaasi mõjul.
Füsioloogilised süsteemid, mida mõjustavad endogeensed kannabinoidid  
•  Söögiisu & toitumine 
•  Vererõhk
•  Peaaju verevarustus
•  Seedesüsteem
•  Iiveldus & oksendamine•  Immuunsüsteem 
•  Põletik
•  Mälu 
•  Meeleolu
•  Liikumine
•  Närvikoe kaitse kahjustuste eest
•  Valu
•  Sigimine
•  Stress 
Kanepisaaduste tarbimise ebasoodsad mõjud 
•  Uimasus & põhjendamatu enesekindlus   •  Pikenenud reaktsiooniaeg  
•  Mälu nõrgenemine 
•  Huvide kitsenemine 
•  Meeleoluhäired 
•  Hingamisteede kahjustused 
•  Kaugtagajärjed tunnetusprotsessidele
Kanepisaaduste kognitiivsed efektid 
•   Tähelepanu & keskendumisvõime: lihtsamates  olukordades  ei ole häiritud, mõningane halvenemine 
keerukates tähelepanusituatsioonides 
•   Mälu: hiljutise halvastimäletamine & konsolidatsioonipuudulikus, rohkem valepositiivseid äratundmisi, kaugmälu 
häirimata 
•   Tajumine  & motoorika: väikestes annustes mõõdukad efektid, suured annused tekitavad hallutsinatsioone & 
katalepsia 
•  Eksekutiivsed funktsioonid: intensiivsetel tarvitajatel veidi suurenenud perseveratiivsus!
Kanepivõõrutuse  haigustunnused  
•  Rahutus 
•  Kergestiärritatavus 
•  Unetus 
•  Iiveldus 
•  Krambid lihastes 
Ilmnevad suurte annuste tarvitamisel, väljasadestatavad retseptorantagonistidega!
10. loeng – närviergutid  kokaiin  & amfetamiin (& khat)
A
  mfetamiin 41
  
•  Sarnaneb looduslikule efedriinile 
•  Astma & depressiooni ravi, kehakaalu alandamine 
•  Teises maailmasõjas ulatuslikult kasutusel väsimuse vähendamiseks & keskendumisvõime  suurendamiseks  
•  Praegu levinumaid uimasteid, sobivad kõik manustamisviisid 
•  Meditsiinis kasutusel ADHD ravis (Adderall), ka narkolepsia ning kroonilise väsimuse sündroomi puhul 
•  ADHD ravimpreparaatide kaudu metüülfenidaadi tulek & amfetamiini taastulek eluviisiravimitena
Põhilised toimed
•  eufooria 
•  erutatus 
•  väsimuse & unisuse vähenemine 
•  isutus
•  liikumisaktiivsuse suurenemine 
•  enesekindluse suurenemine
•  suutlikkuse suurenemine
 •  agressiivsuse  suurenemine 
•  stereotüüpne käitumine  •  (paranoiline) psühhoos  •  vererõhu tõus 
•  hüpertermia 
Dopamiini vabanemine naalduva tuuma (nucleus accumbens) kestas amfetamiini manustamisel vabalt liikuvatele 
rottidele  - kõikidel psüühilist sõltuvus tekitavatel farmakonidel on see efekt. Alfa-metüül-para-türosiin (AMPT) hoiab 
ära amfetamiini toime rakkudevälise dopamiini tasemele juttkehas.
Kokaiin
•  Erythroxylon coca lehtedes 
•  Lehtede närimisel imendub vähe & aeglaselt, sülje leelistamine soodustab 
•  Vesinikkloriidsoolana imendub limaskestadelt hästi  
Kokaiini korduv manustamine võib tekitada nii tolerantsuse kui ka  sensitisatsiooni  sõltuvalt manustamisskeemist (I): 
pildil  liikumisaktiivsus kokaiini manustamisel pärast 11-12-päevast veenisisest pidevinfusiooni (60 mg/kg kokaiini 
päevas)
Kokaiini ohtlikkus 
•  Meeleoluhäired - labiilsus, depressioon, etc 
•  Kokaiinipsühhoos 
•  Ajurabandus, südameseiskus 
•  Kopsude kahjustus, puudulik toitumine 
•  Seksuaalhäired -  libiido vähenemine,  viljatus , erektsioonipuudulikkus 
•  Raseduse ajal tarvitamine kahjustab loodet: enneaegne sünnitus, mahajäämus arengus!
Catha edulis
•  Troopilises Ida-Aafrikas & Araabia poolsaarel kasvav igihaljas põõsas või puu 
•  Lehtede närimine Jeemenis osa kultuurist, levinud ka Ida-Aafrikas 
•  Toimeaineks katinoon , mis laguneb katiiniks & norefedriiniks, & katiin 
•  Toime sarnane amfetamiinile, kuid nõrgem; tanniin kahjustab hambaid & suu limaskesta ning põhjustab 
kõhukinnisust 
Khat väljaspool kasvuala
•  Tarbimine traditsioonilisel kasvualal - kui lehed kuivavad, läheb katinoon kaduma 
•  Moodne  logistika  võimaldab transporti teistesse maailmajagudesse 
•  Eeskätt immigrandid Somaaliast on levitamas arenenud riikidesse 
•  Küllap suurim khat’ismugeldamise juhtum - 2006 DEA tabas 25 tonni Somaaliast teel USA-sse 
11. loeng – närviergutid ( tubakas & kohv)
Nicotiana tabacum  
Pärit Ameerika troopilistelt  aladelt , nüüd kultiveeritakse mitmetest kliimavööndites. Jean Nicot de Villemain, prantsuse 
diplomaat, soovitas kasutada meditsiinis. Tubakalehtede kuivaines on 0,6-9% nikotiini, vähemolulised on nornikotiin, 
N-formüülnornikotiin, kotiniin , 
müosmiin, ß-nikotüriin, anabasiin & nikotelliin.
Nikotiini psühhofarmakoloogiline profiil 
•  Nikotiin parendab infotöötlust eksperimentides - kiirendab reaktsiooniaega & sooritust, vähendab 
41 esmasüntees 1887, taasavastamine 1927, tablettidena kättesaadav 1937, varem algeline sissehingamispreparaat 
vigu - nii nikotiinivõõrutuses suitsetajatel kui ka mittesuitsetajatel 
•  Nikotiini kognitiivsed efektid on seotud aju 
atsetüülkoliinisüsteemiga - sama toime on kaudsetel agonistidel, 
vastupidine antagonistidel  
•  Mittesuitsetajad ei taju nikotiini efekte meeldivatena!
Kofeiin
Metüülksantiinid 
•    Kofeiin 
•    Teofülliin 
•    Teobromiin  
KNS stimulaatorina:   teofülliin > kofeiin >> teobromiin 
Metüülksantiinide allikad 
•  Camellia sinensis – kofeiin, ka teofülliini & teobromiini 
•   Coffea  arabica – kofeiin –  Etioopia taim, Jeemeni kaudu Araabia poolsaarele  kofeiin isoleeriti SKS 1820 
•  Theobroma cacao – peamiselt teobromiin, vähe kofeiini –  kakao  & shokolaadi allikas
Kofeiinimürgistus DSM-IV järgi: viis alljärgnevat ilmingut pärast vähemalt 2-3 tassi kohvi  joomist
•  Rahutus 
•  Närvilisus 
•  Erutatus 
•  Unetus 
•  Kõhulahtisus 
•  Meeleolu kõikumine 
•  Depressioon 
•  Näopunetus 
•  Sage urineerimine 
•  Seedekulgla vaevused •  Lihastõmblused 
•  Mõttemaru, tormakas kõne 
•  Võimetus paigal püsida 
12. loeng – MDMA ehk ectasy
3,4-Metüleendioksümetamfetamiini (MDMA, ecstasy , E) lugu 
•  Sünteesiti esmakordselt 1912.aastal, 1914.aastal patenteeriti firma E. Merck poolt kui ravimiteprekursor 
•  1950.-ndatel aastatel uuriti USA-s sõjandustoksikoloogiat keemilise sarnasuse tõttu meskaliiniga 
•  1971 - Misuse of Drugs Act (UK) illegaliseeris kõik amfetamiini derivaadid (klass A) 
•  1970.-ndatel aastatel muutus Ecstasy USA-s kättesaadavaks reaktsiooniravimiks 
•  Esimene teade MDMA psühhoaktiivsusest inimesel ilmus 1978, kuid ei kirjeldanud efekte 
•  Mõned psühhoterapeudid hakkasid 1980.-ndatel kasutama MDMA-d annuses 75-175 PO: suurendavat patsiendi 
enesehinnangut & parandavat suhtlemist terapeudiga. (Aga märgati ka ärevustsuurendavat toimet.) 
•  1985 - Comprehensive  Crime   Control  Act. DEA USA-s klassifitseeris MDMA  Schedule  1 nimekirja - kõige rangema 
piirangu alla. Otsus põhines järgmisel: MDMA-l on suur kuritarvitatavuse-potentsiaal, kliiniline rakendus puudub, 
meditsiiniline ohutus pole küllaldane, analoog &  metaboliit  MDA kahjustab 5-HT-närvilõpmeid rottide ajus 
•  Vabastati keelatud aine  staatusest  ajutiselt aktivistide protesti mõjul, kuid 1988.aastal pandi tagasi 
•  Igatahes sai Ecstasy’st palju rohkem inimesi teada kui enne; algas tarvitamine reivipidudel 
•  1985. aasta CCCA aitas kaasa ka designer drugs - ajastu algusele  
•  1986 - Controlled Substance Analogue Enforcement Act - struktuuri & psühholoogilise toime analoogilisuse 
arvestamine  
•  Ecstasy’t pakutakse mitmesuguse välimusega tablettidena, ka kapslites. Enamasti jääb annus 80-150 mg vahemikku. 
Toime algab 20-60 min pärast sissevõtmist, max efekt 60-90 min pärast, esmastoimed kestavad 3-5 tundi. 
•  MDMA-l on 14 metaboliiti, osa neist aktiivsed. Peamise metabolismi  rajad  on N-demetüleerumine, O-
dealküleerumine, deamineerumine & konjugeerumine. MDMA eliminatsiooni poolväärtusaeg on 8-9 tundi. 
•  E tarvitamise trend UK-s on langemas, USA-s tõusmas (eriti võrreldes muude uimastitega). Tarvitamine on 
sagedasem nooremate inimeste (kollektiivis elavate  õppurite) hulgas. E-tarvitajad klubikultuuris tarbivad väga sageli ka 
teisi uimasteid, sealhulgas alkoholi. 
•  MDMA kohta ilmus aastal 1985 2 teaduslikku kirjutist, aastal 1986 - 25, aastal 2000 - üle  100. Viimastel aastatel 
kasvavalt juba üle 200 aastas, kokku praeguseks ligi neli tuhat. 
MDMA: Ecstasy,  Dennis the Menace, Disco Biscuit, Big Brown One,  Burger , M25, Pink Scud, Bug- eyed  
Billie,  California  Sunrise
•  Sümpaatiliste närvide ärgastumine: südame löögisagedus suureneb, vererõhk tõuseb, veri suunatakse siseelunditest 
lihastesse, metabolism kiireneb, hapnikutarbimine suureneb 
•  Sensoorsed muutused: valgustundlikkuse muutumine, nägemise ähmastumine, fokuseerimisraskused 
•  Pinge suurenemine lihastes (eriti lõualihastes) & higistamine 
•  Lähedustunde &  empaatia  suurenemine 
•  Seksuaalse naudingu suurenemine (kui ei kao päris ära) 
•  Tajutud suhtlemisvõime paranemine 
•  Agressiivsete impulsside vähenemine 
Ecstasy ebasoovitavad nähud
•  Kohmakus & koordinatsiooni puudulikkus 
•  Keskendumisvõime vähenemine 
•  Uimasus või painav ärevus 
•  Depressioon 
•  Ängistus & hirmuhood, mis võivad kasvada täielikuks paanikaks &  enesekontrolli  kaotamise kartuseks 
•  Tagakiusamismõtted, ebameeldivad hallutsinatsioonid, flashback 
•  Väsimus, ärritus, letargia  järgmisel päeval 
AMPHETAMINE AGGREGATION TOXICITY (1940): SOODUSTAVAD TEGURID 
HIIRED PUURIS : 
NOORUKID REIVIL : 
Palju hiiri  summas!
Palju noorukeid summas
Väline müra!
Vali muusika, valgusefektid!
Kõrgem õhutemperatuur!
Kõrgem õhutemperatuur
Dehüdratsioon!
Tants & higistamine
Eriti ohustatud ollakse järgmiste seisundite puhul: 
Suhkrutõbi 
Maksahaigused  
Südamehaigused Kõrge vererõhk 
Langetõbi 
Glaukoom  
Hüpertüreoidism Kõik vaimuhaigused !
MDMA & serotoniinineuronid  
•  ulatuslikud närviteede kahjustused katseloomadel 
•  5-HIAA-sisalduse vähenemine ajuvedelikus inimestel - korrelatsioon ekspositsiooniga? LC seisund
•  globus pallidus ’e  kahepoolne  kahjustus (MRI)  koos anterograadse amneesia & episoodmälu häirumisega 
•  5-HT tagasihaarde vähenemine mitmes ajupiirkonnas (PET) 
•  Fenfluramiinitestis prolaktiini vabanemine püsivalt vähenenud 
Ectasy mõjud
•  Sensuaalne  eufooria
•  Suhtlemisvõime tajutud paranemine
•  Kohmakus, koordinatsiooni halvenemine •  Mälupuudulikkus
•  Ärevus- ja hirmuhood
•  Kehatemperatuuri tõus
•  Püsivad meeleolu- ja tunnetushäired!
Ecstasy - neurodegeneratsioon: mis on teada ja mis mitte !
•  Akuutselt pärast MDMA-d 5-HT tase taastub 24 tunniga 
•  Neurodegeneratsiooni tekkimisel püsib 5-HT madalam tase rottidel kuid ja ahvidel aastaid 
•  Rottidel ja primaatidel selektivne 5-HT-kahjustus, hiirtel nii 5-HT- kui ka DA-neuronite kahjustus 
•  Kas rekreatsiooniline Ecstasy on neurotoksiline? 
–   Tegelikud annused teadmata 
–  Annuste vastavus inimestel ja loomkatsetes (skaleerimine - kaalude suhe 0,7 korrutatud annusega loomale) 
–  Mitmete uimastite kasutamine 
–  Ecstasy nime all müüakse mitmeid farmakone 
Ecstasy vähendab aju serotoniinisisaldust 
5-HT-närviülekande nõrkuse korrelaadid:   •  isiksuse muutused (suurenenud impulsiivsus ,elamustejanu) •  depressioon 
•  ärevushäired  •  suitsidaalne käitumine 
13. loeng - Psühhedeelikumid ehk  närvihälvitid 
Tuntakse ka kui  hallutsinogeenid , psühhotomimeetikumid, enteogeenid, deliriandid, 
delusinogeenid, mispertseptinogeenid, müstikomimeetikumid,psühhotogeenid, fantastikumid, 
illusogeenid, entaktogeenid, skisogeenid, psühhoheuristikumid …
Psühhedeelikumide ehk närvihälvitite efektid esinevad harva puhtal kujul; sageli lisandub ka 
psühhostimuleeriv või pärssiv toime, erinevatel ravimitel on erinevad toimespektrid 
Karumustikas - atropa belladonna 
•  m-Atsetüülkoliiniretseptorite blokaatorid tekitavad psühhootilisi seisundeid sarnaselt 
psühhedeelikumidele 
•  Valitseb siiski pigem delirioosne segasusseisund 
•  Kaasneb rohkesti  vegetatiivse  närvisüsteemiga seotud efekte 
Inglitrompet
•  Kuulub maavitsaliste sugukonda 
•  Levinud ilutaimena 
•  Õied sisaldavad m-atsetüülkoliini-retseptorite blokaatoreid 
•  Tarvitatakse enamasti õitest keedetud tee kujul, toimeaineks eeskätt skopolamiin 
•  Üldine segasus, hallutsinatsioonid, luulumõtted, sageli ebameeldivad, hirmuäratavad 
•  Tarvitamine reeglina muude uimastite kasutamissööstu peale 
Punane kärbseseen e amanita  muscaria  L. sisaldab rea psühhoaktiivseid aineid 
•  Muskariin , iboteenhape, mustsimool, muskasoon 
•  1-4 värsket või kuivatatud seent - peapööritus, iiveldus, kaalutusetunne, värvikad hallutsinatsioonid 
•  5-10 seent - lihastõmblused ja veelgi värvikamad hallutsinatsioonid 
•  Iseloomulik toime põhineb kas nimetatud ainete kombinatsioonil või senitundmata ingredientidel 
Psühhedeelikumid ehk närvihälvitid
• LSD ehk lüsergiinhappe dietüülamiid ja muud sünteetilised LSD-sarnased ained
• Psilotsübiin
•  Meskaliin
• Fentsüklidiin
LSD-taoliste keemiliste ühendite toime  
•  taju moondumine 
•  sünesteesia 
•  ise-taju muutumine 
•  hallutsinatsioonid 
•  meeleolude kiire  vaheldumine  
•  mõttekäikude pidetus 
•  koordinatsiooni halvenemine  
•  vererõhu tõus 
•  pulsi kiirenemine 
•  bad trips  
•  psühhoos 
•  paaniline hirm 
•  enesekontrolli kadumine 
•  flashback 
LSD ajaloost
•  Katsed kasutada loomevõime suurendamiseks ja alkoholismi ravimiseks 
•  Katsed kasutada sõjanduses ajupesuks 
•  Mitmesugused (pigem jaburad)  loomkatsed  
•  Timothy Leary, Richard Alpert - LSD ja valgustatus 
•  Traditsiooniline vs modernne  tarvitamise kontekst 
Närvihälvitite liigitus Hollisteri järgi 
•  Lüsergiinhappe derivaadid
•  LSD
•  Fenüületüülamiinid
•  Meskaliin
•  Indoolalküülamiinid
•  DMT (N,N-dimetüültrüptamiin)
•  Teised indooli derivaadid
•  Harmala alkaloidid
•  Piperidüülbensülaatestrid!
•  JB-329
•  Fenüültsükloheksüülid!
•  Fentsüklidiin e PCP
•  Mitmesugused muud!
•  Kavaiin, dimetüülatsetamiid, kannabinoidid!
Ayahuasca koosneb mitmetest taimedest, sealhulgas Banisteriopsis caapi
•  Lõuna-Ameerika liaan 
•  Sisaldab erinevaid ß-karboliine (harmaliin jt) 
•  Mõned lisatavad (Psychotria viridis, Diplopterys cabrerana) sisaldavad DMT-d (N,N-dimetüültrüptamiin) 
•  Võidakse lisada nikotiini, atropiini või skopolamiini sisaldavaid maavitsalisi 
Kultus -ibooga ja  ibogaiin  
•  Tabernanthe iboga kasvab Aafrikas, tarvitatud proseksuaalse vahendina kindlates paarisuhetes 
•  LSD-taoline toime, eriti mälujälgede taaselustamine, “reis” võib kesta kauem kui päeva 
•  Näib vähendavat sõltuvust mitmetest tuntud uimastitest 
•  Võib olla neurotoksiline 
Luulusalvei ja salvinoriin-A 
•  Salvia divinorum teiste salveide seas üsna erandlikuna toodab üht tugevamat looduslikku hallutsinogeeni 
•  Kasvas kunagi vaid Mehhikos Sierra Mazateca mäestikus, kuid nüüd kultiveeritakse ka koduaedades 
•  Toimeaine on lehtedes, mida näritakse või suitsetatakse või valmistatakse tee 
•  Toime püsib kuni tund aega, meeltesegaduse vastu aitavad opioidiretseptorite antagonistid 
Fentsüklidiini tüüpilised toimed
•  Dissotsiativne anesteesia!
•  Disorientatsioon ja hallutsinatsioonid!
•  Agressiivne käitumine!
•  Stereotüüpne käitumine!
•  Joove, depersonalisatsioon !
•  Üksildusetunne!
•  Tugev amneesia!
PCP jälgitud ja isekirjeldatud toimed kontrollitud uuringutes
•  Muutunud kehakujutlus!
•  Üksilduse/isoleeritud tunne!
•   Tunnetusprotsesside  häiritus!
•  Unisus ja apaatia!
•  Negativism  ja/või vaenulikkus!
•  Eufooria- ja joovastusetunne!
•  Unenäetaoline (hüpnagoogiline) seisund