Psühhofarmakoloogia eksam (1)

Psühhofarmakoloogia eksam
2. loeng – psühhoosivastased ravimid

PEAMISED PSÜHHOOSITÜÜBID ON:
• Skisofreenia
• Afektiivsed (psühhootilised) häired ( depressioon , maania )
• Orgaanilised psühhoosid (põhjuseks ajuvigastus, alkoholism , vms orgaaniline haigus)
SKISOFREENIA PEAMISED TUNNUSED:
• luulumõtted, sageli paranoilised
• hallutsinatsioonid (tavaliselt hääled, sageli tagakiusavad)
• mõtlemise häired (irratsionaalsed järeldused; tundmus , et mõtted on väljaspoolt sisestatud või “ära imetud ”)
• emotsiooniline lamenemine , sotsiaalsete kontaktide vähenemine
Üldiseloomustus
Neuroleptikumide e. antipsühhootiliste ravimite (AP) (antipsychotic drugs) hulka kuuluvad psühhootilisi sümptomeid pärssivad ravimid.
I FAAS (esimene nädal) - patsient kaldub tukkuma ja magama ka päeval, ta on letargiline ja algatusvõimetu, ükskõikne ümbritseva suhtes; mõningane eemaldumine psühhootilistest afektidest, luululistest tõlgendustest
• II FAAS (teine nädal) - sedatiivne efekt taandub, psühhoosivastane toime püsib; emotsionaalsus kahanenud, kuid püsib ebasoovitavate emotsionaalsete pursete oht
• III FAAS - teotahtelisuse vähenemine on tagasihoidlik, kuid emotsionaalsus endiselt kahanenud; patsient on mõneti ükskõikne ja vaba spontaansusest, luulumõtted kaotavad hirmuäratavuse ning taanduvad ja “hääled” jäävad vait, tekib arusaam enda haiguse olemusest, patsient orienteerub olukorras ja tuleb paremini endaga toime Reserpiin - ussijuure ehk Rauwolfia serpentina alkaloid - iidne india ravim vaimuhaiguste raviks
KLASSIKALISTE PSÜHHOOSIRAVIMITE PEAMISED KÕRVALTOIMED
• Ekstrapüramidaalnähud (maskinägu, treemor (käte või lõua/näo värisemine), rigiidsus (lihasjäikus), koreaatilised liigutused)
– varane düskineesia (keele, näo, ülajäsemete kontrollimatud
liigutused), ravimparkinsonism (akineesia (liigutusvõime kaotus), hüpomiimia (miimikavaesus), lihaspinge, tegevustreemor), akatiisia (tugev motoorne rahutus ); hilisdüskineesia
• Mäluhäired
• Suukuivus, kõhukinnisus, nägemishäired; higistamine
• Kehakaalu suurenemine
• Uimasus
• Asendihüpotensioon; elektrilised muutused südames
• Prolaktiini eritumise suurenemine, sellest günekomastia,
Galaktorröa ( patoloogiline piima rinnast väljavool)/amenorröa ja häired seksuaalelus
Neuroleptikumid suurendavad proolaktiinisisaldust (nad täätavad dopamiinile vastu)
PSÜHHOOSIRAVIMITE OHTLIKUIM KÕRVALTOIME
• Ilmneb pikajalisel ravimisel , eriti vanematel patsientidel
• Esimesteks haigustunnusteks on keele pöörlevad ja väänlevad liigutused, lisandub huulte imemine ja hammustamine ja närimisliigutused, viimaks käte ja ülakeha tahtmatud liigutused
• Põhiliselt pöördumatu
• Väljakujunemine sõltub annusest , seepärast on parkinsonisminähtude korrigeerimine antikoliinergiliste ravimitega ohtlik
• Düskineesia kaob une ajal ja väheneb tahtlike liigutuste tegemisel
• On väidetud, et on skisofreenia juurde kuuluv sümptom
KLOSAPIIN
• Kõige tõhusam ja kõige ohtlikum
• Väga hea agressiivsusevastane toime
• Vähendab suitsidaalsust
• 0,5 - 2%-l ravitavatest agranulotsütoos (valgevereliblede vähesus, mis põhjustab immuunsuse nõrgenemist) – pool aastat kontrollida verd iga nädal, siis üle nädala
• Annusest sõltuv potentsiaal krampide tekkeks - krambivastane ravim lisada, kui üle 550 mg/p
• Kehakaalu suurenemine, sedatsioon (erutuse vähenemine), süljevoolus
“EBATÜÜPILISED” PSÜHHOOSIRAVIMID:
serotoniini ja dopamiini antagonistid (vastased/vastuseisjad), toime 5-HT2-retseptoritele
• Klosapiin (clozapine)
• Risperidoon (risperidone)
• Olansapiin (olanzapine)
• Kvetiapiin (quetiapine)
• Tsiprasidoon (ziprasidone)
• Sertindool (sertindole)
• Sotepiin (zotepine)
• Amisulpriid (amisulpride) - väga selektiivne D2/3 antagonist
• Aripiprasool (aripiprazole) - 5-HT2 antagonist, 5-HT1A ja
D2/3 partsiaalagonist
Mitte-ebatüüpiline on Haloperidool- toime D2-retseptoritele.
Kõige käegakatsutavam kasu teise põlvkonna antipsühhootikumidest - ekstrapüramidaalsete kõrvalnähtude puudumine.
TÜÜPILISED vs EBATÜÜPILISED NEUROLEPTIKUMID
• Ebatüüpiliste NL-ga kindlasti vähem EPS
• Ebatüüpilised NL näivad paremini ravivat negatiivseid sümptomeid (kuid see võib ka olla sekundaarne efekt väiksema EPS tõttu)
• Ebatüüpilised NL võivad paremini aidata kognitiivsete ja afektiivsete sümptomite vastu (kuid vt eelmine punkt)
• Ebatüüpilised NL on üldjuhul esmajärjekorras eelistatumad, kuid kallimad
EBATÜÜPILISED PSÜHHOOSIRAVIMID:
liigse vaimustuse vastu ...
• Erinevate ravimite toime raskemini ennustatav
• Annused uuringutes ja tegelikkuses erinevad
• Mitte alati ei alga toime nii kiiresti kui tüüpilistega
• Vähemtõhusad ägeda psühhoosifaasi alguses
• Mõnel patsiendil aitavad tüüpilised NL paremini
• Vaid klosapiin aitab kindlasti ravile mittealluvaid
• Viiendikul patsientidel monoteraapiast ei piisa
PSÜHHOOSIRAVIMITE TOIMET VÄIDETAVALT TUGEVDAVAD RAVIMID
• Naatriumvalproaat
• Teised krambivastased ravimid, näiteks karbamasepiin
• Liitium
• Bensodiasepiinid
3. loeng – rahustid
RAHUSTITE AJALUGU I
Tranquillizer (vaigisti) vs anxiolytic (ängileevendi)
• XIX sajand - broomi soolad (kestval kasutamisel bromism - mälu- ja tunnetamishäired)
• Belladonna alkaloidid e vegetosedatiivsed trankvillisaatorid (skopolamiin etc) - mäluhäired, segasus
• Opiaadid ja alkohol - mõnede ajastute olmerahustid
• Kloraalhüdraat uinutina alates 1869 (efektiivne uinuti)
• Barbituraadid – sedatiivse toimega uinutid ja rahustid. 1864 barbituurhape, 1903 barbitaal (Veronal) – (toime kestab 3-5 tundi), 1912 fenobarbitaal (Luminal) –(toime kestab 20tundi). Nad on suuremates kogustes mürgised (kasutatakse surmanuhtluse korral sissesüstimisel koos teiste ainetega)
KLORAALHÜDRAAT
• Kloraalhüdraadi sünteesis Liebig 1832 , esimese sünteetilise uinutina võttiskasutusele 1869. aastal Oskar Liebreich
• Kasutusel rahustina-uinutina tänapäeval harva, peamiselt antakse lastele enne ärevusttekitavaid diagnostilisi vms protseduure
• Pärast suukaudset manustamist muundatakse alkoholdehüdrogenaasi poolt maksas kiiresti ja täielikult aktiivseks metaboliidiks, ioonkanaleid mõjustavaks triklooretanooliks
• Kloraalhüdraat ärritab limaskesti - manustada lahustatult suuremas veehulgas või võtta koos toiduga
• Toimetelt sarnaneb barbituraatidele
• Kõrvaltoimed - peapööritus, tasakaaluhäired, õudusunenäod; üliharva segasus ja paranoia
• Äge mürgistus - maksa või neerude kahjustus
• Pohmelusnähud harvem kui barbituraatide või bensodiasepiinidega, võõrutusnähud võimalikud; ravimsõltuvus
BARBITURAADID
• Sedatiivne toime (psüühiliste protsesside pärssimine nt motoorne aktiivsus, reageerimiskiirus, täpsus, õppimine, mälu), rahustav ja uinutav , suuremate annuste
manustamisel anesteesia , kooma ja surm hingamise seiskumisest
• Erinevate barbituraatide toime kestab minutitest tundideni
• Krambivastane toime, näiteks fenobarbitaalil (nõrgem otsene efekt kloriidkanalitele) annustes, mis ei uinuta
• Ärkveloleku ajal liigutuste täpsus ja otsustusvõime veidi häiritud
• Tolerantsus ja maksaensüümide (CYP2C19 perekond) induktsioon , teiste ravimite metabolismi kiirenemine
• Tugev füüsiline ja psüühiline sõltuvus
• Barbituraadid ja alkohol tugevdavad üksteise toksilisust
RAHUSTITE AJALUGU II
• 1940 mefenesiin (Wallace Laboratories) - rahustav, lihaseid lõõgastav, kuid kiiresti lagunev
• 1950 meprobamaat (Miltown) -eelmise sarnane
• 1960 bensodiasepiinid - Leo Sternbach, kvinasoloonide süntees firmas Hoffman -La Roche
kloordiasepoksiid/Librium, diasepaam/ Valium )
• 1970ndatel USA-s ainuüksi kahe nimetatud BD jaoks kirjutati välja 100 000 000 retsepti aastas
• 1980-90ndad - asaspirodekaandiooni derivaadid (buspiroon) - ei tekita sõltuvust, rahustava toime, arenemine aeglane
RAHUSTID:
BENSODIASEPIINID
• Alprasolaam ja XR (alprazolam [XR], Xanax )
• Kloordiasepoksiid (chlordiazepoxide, Librium)
• Klonasepaam (clonazepam, Rivotril )
• Klorasepaat (clorazepate, Tranxene)
• Diasepaam (diazepam, Valium)
• Halasepaam (halazepam, Paxipam)
• Lorasepaam (Lorazepam, Ativan)
• Oksasepaam (oxazepam, Serpax)
• Prasepaam (prazepam, Centrax)
Teised
• Buspiroon (buspirone, BuSpar)
• Hüdroksüsiin (hydroxyzine, Atarax)
• Pregabaliin (pregabalin, Lyrica)
UINUTID:
BENSODIASEPIINID:
• Brotisolaam (brotizolam, Lendromin)
• Estasolaam (estazolam, Esigan)
• Flunitrasepaam (flunitrazepam, Rohypnol)
• Flurasepaam (flurazepam, Dalmane)
• Loprasolaam (loprazolam, Dormonoct)
• Lormetasepaam (lormetazepam, Ergocalm)
• Nitrasepaam (nitrazepam, Radedorm)
• Kvasepaam (quazepam, Quiedorm)
• Temasepaam (temazepam, Restoril)
• Triasolaam (triazolam, Halcion)
Teised
• Doksülamiin (doxylamine, Donormyl)
• Klometiasool (chlomethiazole, Heminevrin)
• Kloraalhüdraat (chloral hydrate, Aquachloral)
• Tsopikloon (zopiclone, Imovane), Estsopikloon (eszopiclone, Lunesta)
• Tsolpideem (zolpidem, Ambien)
• Tsaleploon (zaleplon, Sonata)
BENSODIASEPIINIDE FARMAKOKINEETIKAST
• Imenduvad seedekulglast hästi, kuid lihasesse süstitult halvasti (viimases erandeiks lorasepaam ja midasolaam)
• Enamikul väga hea lipiidlahustuvus (rasvunuil püsib toime väga kaua)
• Väga suurel määral seondunud vereplasma valkudele
• Enamasti lammutuvad I faasi metabolismiga, mõned II faasi metabolismiga (eelistatavad vanureil, maksatsirroosi puhul ja suitsetajatel)
• Toime kestus sõltub suuresti aktiivsetest metaboliitidest (flurasepaami t 1/2 on 2-3 tundi, N-desalküülflurasepaamil >50 tundi)
• Toime sõltub ravimisisaldusest veres, mis aga individuaalselt suuresti varieerub
RAHUSTITE PEAMISED KÕRVALTOIMED
• Kesknärvisüsteemi üldine pärssimine
• Unisus
• Mälupuudulikkus
• Reaktsiooniaja pikenemine
• Alkoholi jms toime tugevdamine
• Paradoksaalsed reaktsioonid: ärevuse ja agressiivsuse suurenemine
Võõrutussündroom pärast bensodiasepiine
• Sümptomid
– Ülemäärane erutatus: ärevus, ärrituvus, unetus , rahutus
– Vegetatiivsed nähud: higistamine, südamekloppimine, vererõhu kõrgenemine, värinad, peapööritus
– Krambid
• Riskitegurid
– Ravi: kestus üle 6 kuu, suur annus , lühikese toimeajaga ravim, äkiline lõpetamine
– Patsient: varasem sügav ärevus, uimastite tarvitamine, naissugu, kaasnev isiksusehäire või paanilise hirmu sündroom
• Ravimeetmed
– Annuse järkjärguline vähendamine, BD vahetamine
kestvamatoimelisema vastu, depressiooni- või krambivastase
ravimi lisamine, kognitiiv-käitumisteraapia
Bensodiasepiinid sedatiivse toimeta?!
• GABAA-bensodiasepiiniretseptorikompleks koosneb alaühikutest
• Kirjeldatud on 6 erinevat α-, 3 erinevat β-, 3 erinevat γ- ja veel mitu muud alaühikut
• Bensodiasepiinide seondumiskoht on α-valgul, sobivad α1, α2, α3 ja α5. Neil on kindlas positsioonis histidiin , kahel ülejäänul on seal arginiin
• α1 inaktiivne modifikatsioon - puudub BDZ sedatiivne toime, anksiolüütiline /traknviliseeriv e anksiolüütiline toime=negatiivsete emotsioonide nagu hirm, ärevus, viha, agressiivsus , pärssimine) säilib
• L-838,417 seondub ainult α2- ja α3-valkudele - anksiolüütiline, kuid mitte sedatiivne
• α3 inaktiivne knock-in - BDZ anksiolüütiline toime säilib; α2 inaktiivne modifikatsioon - BDZ rahustav toime puudub!
ÜLDISE ÄREVUSE VASTU KASUTADA:
• Esmajärjekorras: selektiivselt 5-HT tagasihaaret pärssivad antidepressandid ,
bensodiasepiinid, buspiroon, venlafaksiin
• Teises järjekorras: flupentiksool (väikestes annustes!), hüdroksüsiin, tritsüklilised
antidepressandid, MAO inhibitorid
• Ei aita: näiteks beetablokaatorid (aitavad esinemisärevuse puhul)
4. loeng – antidepressandid
MAO inhibitoride ebasoovitavad toimed
Asendihüpotensioon
Kehakaalu suurenemine
Unehäired
Raviminteraktsioonid: kaudse toimega sümpatomimeetikumide (köha- ja hingamisraskuste
ravimid), teiste antidepressantide, petidiini ja morfiini toime tugevdamine
Hüpertensiivne kriis interaktsioonist türamiinisisaldavate toideainetega – nn juustuefekt
Ohtlikud üleannustamisel
The Story of Cheese Effect
• MAO inhibitorid põhjustavad mõnedel inimestel peavalu kontrollimatust vererõhu tõusust, mis võib lõppeda surmaga
• Ühe case report ’i avaldas1963 Lancet’is Barry Blackwell, kes juhtus lõunasöögi ajal kolleegidelt äsjasest juhtumist kuulma
• Selle peale kirjutas haiglaproviisor Rowe talle: see juhtus ka minu naisega kaks korda, ikka pärast seda, kui ta juustu sõi
• Blackwell rääkis sellest kui heast naljast - kuid samalaadsed lood kogunesid; juustuefekti peeti tõestatuks 1967. aastast
• Juba Hippokrates kirjutas, et liigne juustusöömine tekitab valusid
• Aminohape türosiin eraldati esmakordselt 1846 ja nimelt juustust - tyros = juust kr.k.
• Ka türamiin avastati 1909 kõigepealt juustus ja oli kasutusel vererõhku tõstva vahendina, kuni leiti, et võib põhjustada ajuverevalumi
• 1928 avastas Mary Hare ensüümi, millele ta andis nimeks türamiini oksüdaas - hiljem tuntud kui monoamiinide oksüdaas
Antidepressandid ei ole farmakoloogiliselt homogeenne rühm. Esimese põlvkonna ravimid blokeerivad paljusid retseptoreid. Antidepressandid suurendavad virgatsainete sünaptilist toimet kiiresti, kuid kliiniline efekt ilmneb alles nädalate jooksul, nagu ka mitmete retseptorite tundlikkus.
m-Atsetüülkoliiniretseptorite blokeerimisest tulenevad: suukuivus, südamekloppimine, kõhukinnisus, raskused urineerimisel, nägemishäired, mäluhäired.
“TEISE PÕLVKONNA” DEPRESSIOONIRAVIMID: SSRI-d
• Fluoksetiin (fluoxetine, Prozac 1987)
• Fluvoksamiin (fluvoxamine, Luvox)
• Sertraliin (sertraline, Zoloft)
• Paroksetiin (paroxetine, Paxil)
• Tsitalopraam (citalopram, Cipramil)
• Neuroni tasemel pärsivad vaid 5-HT tagasihaaret
Depressioon ei ole seletatav ühe virgatsaine deifitsiiga.
SSRI?
Kosmeetiline psühhofarmakoloogia?
Võime ära tunda näol väljenduvaid emotsioone: tsitalopraami (10 mg IV, must) mõju all eristavad katsealused paremini hirmu ja rõõmu platseeboga (hall) võrreldes.
Depressioonravis esimene faas kestab 6-12 nädalat, aga mõned võivad ravi vajada aastaid.
Mida suurem hippokampuse maht inimesel, seda vähem päevi on ta oma elu jooksul depressioonis olnud.
Kognitiivteraapia?
• Ei aita kõiki patsiente, eriti sügava või psühhootilise depressiooniga
• Terapeudi kvalifikatsioon /kvaliteet mõjustab tulemust
- väljaõpe on erakordselt oluline
• Väga häid terapeute on liiga vähe
• Sageli peab nende juurde pääsemiseks ootama
• Psühhoteraapia on aeganõudev patsiendile, ja ka terapeudile, mis ka kallis
• Kui psühhoteraapia ei aita, on asjata edasi lükatud tõhus ravim- vms somaatiline ravi
Antidepressantide seiretestid:
Porsolti test
• Katseloom pannakse vette ja mõõdetakse liikumatuseaega
• Uuemad versioonid mõõdavad eraldi rabelemist ja ujumist
• Antidepressandid suurendavad rabelemist või ujumist
• Liikumatuse tähendus ebaselge : meeleheide, õppimine, aktiivne toimetulekustiil, impulsiivsus ?
• Närviergutitest eristab lisatest liikumisaktiivsuse mõõtmisega
• Odav ja kiire - AD toimivad ühe-kolme manustamise pealt
• Välja töötatud korrelatiivse testina tuntud AD-dega - siiski, ka EKR ja unedeprivatsioon töötavad
Sarnasused depressioonitunnuste ja katseloomadel haistesibulate eemaldamise mõju vahel
Tunnus/ Depressioon /Haistesibulateta rott
Virgatsained /Tõenäoliselt hälbinud 5HT, NA, ACh, GABA / Hälbinud 5HT, NA, ACh, GABA
Anatoomiline substraat / Ilmselt häired limbilises süsteemis /Muutused limbilises süsteemis
Sisenõretalitlus /Kortisooli tase veres kõrgem /Kortikosterooni tase veres kõrgem
Meeleolu /Meeleolu alanenud, kurbus, lootusetus //Ei saa teada
Aktiivsus ja uni Ülesärritatus, unehäired /Hüperaktiivsus, une-mustri muutused
Motiveeritus /Vähenenud huvi toidu ja seksi vastu, kaalulangus /Toitumis- ja seksuaalkäitumine muutunud, kaaluiibe vähenemine, tundetus sarrustajatele
Agressiivsus /Hüperreaktiivsus /Suurenenud agressiivsus
Kognitiivsed hälbed /Ebakohaste mõtete kordamine /Mitteadaptiivse käitumise kordamine
Tundlikkus ravimitele / Antidepressandid/ Antidepressandid
Pharmakon- mürk, ravim. Ps farmakoloogia tegeleb keemiliste ainete mõjudega psüühikale.
Louis Lewin - esimene farmakonide liigitus:
• Inebriantia (joovastavad ained nagu alkohol ja eeter
• Exitantia (ergutid nagu khat ja amfetamiin )
• Euphorica (euforiseerivad ained nagu heroiin )
• Hypnotica (trankvillisaatorid nagu kava)
• Phantastica (närvihälvitid nagu peyote ja ayahuasca)
Oswald Schmiedeberg oli farmakoloogiaprofessor Tartus 1867-1872. Schmiedeberg eraldas esimesena punasest kärbseseenest muskariini ning näitas, et see mõjub sarnaselt uitnärviärritusega. Schmiedebergi hüütakse farmakoloogia isaks - tema
õpilastest neljakümnest said professorid
Farmakokineetika uurib ravimite saatust organismis.
Farmakodünaamika uurib ravimite mõju organismile.
Farmakokineetika uurib ravimite
– imendumist
– jaotumist
– metabolismi
– eritumist
Farmakodünaamika uurib
– ravimite poolt põhjustatud efekte
– mehhanisme, mille kaudu need tekivad
Kanalid ja transportermolekulid membraanides
Oluline on verre jõudva ravimi suhteline hulk -
Biosaadavus
Ravimisisaldus erinevates keharuumides püüdleb tasakaalu
poole.
Hematoentsefaalehk
veri -aju barjäär.
Nefron - neerude talitluslik ühik. Peamiseks eritumisteeks on
neerud , kuid ravimid erituvad ka sapi , higi - ja rinnapiimaga
Pärast ravimi manustamist selle sisaldus veres
algul tõuseb ja seejärel hakkab langema - algul
kiiremini, siis aeglasemalt
Veeni Biosaadavus 100%
Kiire toime
Ohtlik, imendumine
kontrollimatu
Lihasesse Väldib seedekulglat
Depoopreparaadid
Ärritav, mahud
mõõdukad
Sissehingamine Kiire toime Eriline ravimvorm
Läbi naha Kestvatoimelised
preparaadid
Piiratud
biosaadavus
Suu kaudu Lihtne ja
infektsioonivaba
Biosaadavus
muutlik
Keele alla Väldib esmast
maksaläbimist
Imendumine sõltub
ravimist
Pärasoole kaudu Vähem esmast
maksaläbimist
Ärritav; kõik ravimid
ei imendu