Meditsiinilise keemia II kontrolltööks kordmine (0)

Meditsiinilise keemia II kontrolltööks kordmine
L6: Ravimiarendus
Sihmärgi defineerimine ja indentifitseerimine, sellele järgneb ravimi disain , mis selle sihtmärgi kaudu toimib.

• Haiguse valik -> ravimi sihtmärgi valik -> biotesti leidmine
  
• Juhtühend -> selle eraldamine ja puhastamine -> selle struktuuri määramine -> struktuur-aktiivsuse sõltuvus -> farmakofoori kindlaks tegemine –> sihtmärgiga interakteerumise optimeerimine -> farmakokineetiliste omaduste optimeerimine
  
• Ravimi patenteerimine -> metabolismiuuringud -> prekliinilised katsetused -> tootmisprotsessi väljaarendamine -> kliinilised katsetused -> turustus -> MONEY
  

Haiguse või näidustuse valik:

• Nõudlus uue efektiivsema ravimi järele
  
• Majanduslikud kaalutlused
  

Populaarsed suunad: migreen, depression , liigne kehakaal , haavandid, gripp , vähk
Vähepopulaarsed: kolmanda maailma haigused, troopilised haigused, mille tulemusena lüheneb keskmine eluiga 30-40 aastani. Need aga ähvardavad esimest maailma: malaaria , HIV.
Sihtmärgi valik

• Retseptorid , ensüümid , nukleiinhapped
  
• Nõuab põhjalikke teadmisi sellest, millise haiguse faasiga on sihtmärgid seotud
  
• Tuleb otsustada, kas disainiga agonisti või antagonisti; või keskenduda inhibiitorile
  

Näited

• Migreenile serotoniini retseptori agonistid
  
• Antidepressandid on dopamiini retseptori antagonistid
  
• Astmaravimid on 5-LOX inhibiitorid , Cys-LT4 retseptori antagonistid
  
• Põletikuravimid on COX isovormide inhibiitorid
  
• Klassikalisd tritsüklilised antideprekad inhibeerivad noradrenaliini transportvalgu, kuid ka serotoniini transporti. Seetõttu algas serotoniini transpordi selektiivsete inhib. Otsing.
  

Tulemus: suurema käibega antidepressant Prozac (fluoksetiin).
Minevikus: kõigepealt oli ravim ning kui see toimis, oli järelikult ka molekulaarne sihtmärk. Peamiselt taimset päritolu looduslikud ühendid ning toime avastamine oli juhus – katse-eksituse meetod.
Hiljem: avastati järjesti uusi signaalmolekule ning need juhatasid sihtmärkideni. Enamik virgatsaineid on tänaseni tundmata, kuna kontsid on liiga madalad või aine liig lühikese elueaga. Seetõttu püsisid ka potentsiaalsed ravimi sihtmärgid varjus.
Täna: molekulaarbioloogia edusammud tegid olukorra vastupidiseks. Geeniprojektid andsid tohutu infopanga uute ensüümide ja retseptorite kohta, mis on potentsiaalsed ravimi sihtmärgid. Nüüd on medkeemia ülesandeks leida keemilised ühendid, mis nende sihtmärkidega interakteeruksid, määramaks nende bioloogilised funktsioonid ja otsustamaks nende sobivust olema ravimi sihtmärgiks.
MIDA SUUREM ON RAVIMI SELEKTIIVSUS ÜHE KITSA SIHTMÄRGI SUHTES, SEDA VÄIKSEM ON TÕENÄOSUS INTERAKTSIOONIDEKS TEISTE SIHTMÄRKIDEGA JA SOOVIMATUTEKS KÕRVALNÄHTUDEKS.
N: antimikroobsetest agentidest parimatel ei leidu inimorganismis sihtmärke, küll aga mikroobis. Nt Penitsilliin atakeerib ensüümi, mis osaleb bakteri rakuseina sünteesis, imetajal pole aga ei rakuseina ega vastavat ensüümi, mistõttu penitsilliinil kõrvaltoimed peaaegu puuduvad.
N: isegi kui on sama sihtmärk nii mikroobil kui inimesel, siis miljonite aastate pikkuse evolutsiooni tulemusena on tekkinud neis piisavalt struktuurierinevusi. Need võimaldavad disainida patogeeni -selektiivseid ravimeid. Nt Flukonasool – ravib seenhaigusi, inhibeerides seenes ühe ensüümi – demetülaasi – steroidide biosünteesirajal. Inimese ensüümi aga ei mõjuta.
TÄNAPÄEVANE RAVIM PEAB OMAMA SELEKTIIVSUST KA SIHTMÄRK ENSÜÜMI ISOVORMIDE SUHTES.

• Nii retseptori tüübi kui ka retseptori alatüübi suhtes.
  

N: väiksemate kõrvalnähtudega antipsühhootiliste ravimite loomine. Traditsiooniliselt dopamiini retseptorite antagonistid, mis atakeerivad kahte selle retseptori viiest alatüübist (D2, D3). Kuna arvatakse, et Parkinsoni tõbe tekitav kõrvalefekt on seotud D2 retseptoriga, on eesmärgiks D3-spetsiifiline antagonist.
Samuti võimaldab kõrge spetsiifilisus retseptori kindlale tüübile saavutada selektiivsust organite või organi osade suhtes, kuna retseptori alatüübid pole ekspresseeritud ühtlaselt kogu organismi ulatuses, olles kontsentreeritud teatud kudedes/rakutüüpides. Seega on võimalik luua ravimeid, mis nt toimivad kopsudes, kuid ei oma kõrvaltoimeid südamele ega vice versa.
Samuti aitab retseptori alatüübile spetsiifiline ravim vältida olukorda, kus normaalselt lühikese elueaga neurotransmitteri analoog toimiks signaaliülekandjana kogu organismile – põhjustades kõrvalmõjusid – vaid ainult ühes aju piirkonnas nagu nt Parkinsoni tõve puhul, kus on lokaalselt häiritud dopamiini ülekanne.
REEGLINA OSALEB ÜHES PROTSESSIS ROHKEM KUI ÜKS ENSÜÜM VÕI RETSEPTOR . Hõlmatud on terve rida signaalmolekule, retseptoreid ja ensüüme.
N: kõrgvererõhutõve e hüpertoonia puhul on lai valik ravimisihtmärke – kasuatatakse seetõttu kombineeritud preparaate.
N: astmaravi puhul kasuatatakse koos bronhdilaatorid kui ka põletikuravimit. Vahepeal muutub optimeerimise käigus ka sihtmärk, kuna selgib, et esialgne pole nii efektiivne.
N: Iiveldusvastane ravim metoklopramiid, D2-antagonist. Sellest tugevamad antagonistid ei toimi, mistõttu avastati uus sihtmärk – serotoniini retseptor (enne oli dopamiini), millele disainiti uued iiveldusvastased ravimid , antagonistid nagu nt ondansetroon:
Biotest: peab olema lihtne, kiire, usaldusväärne ; esmalt in vitro testid ( spets koed, rakud , ensüümid ning inhibiitoreid katsetatakse puhastatud ensüümide lahuses) ja siis in vivo loomkatsed .
In vitro testis mõõdetakse ravimi füsioloogilist efekti.
N: bronddilaatorite aktiivsuse hindamine isoleeritud trahhea silalihaste kontraksioonide inhibeerimise kaudu.
N: antikoagulante hinnatakse isoleeritud vereliistakutel
N: retseptori ant/agoniste hinnatakse isoleeritud kudedel või rakukultuurides, mis sihtmärk-retseptorit oma pinnal ekspresseerivad.
MOLEKULAARGENEETIKA : ENSÜÜM VÕI RETSEPTORIT KODEERIV GEEN TUVASTATAKSE, KLONEERITAKSE JA EKSPRESSEERITAKSE KIIRE POOLDUMISEGA KULTUURIS NAGU NT BAKTERID , PÄRMID , KASVAJARAKUD.
In vivo testis kutsutakse loomal esile haigusesümptomid ( põletik ) ja jälgitakse ravimi efektiivsust selle kõrvaldamisel.
Sageli transgeensetel loomadel. Nt hiire geenide asendamine inimese omadega; hiires sünteesitakse seeläbi inimese ensüüme ja retseptoreid. Või pannakse hiir haigestuma inimese haigusesse, geneetiliselt – rinnavähk. Seejärel testitakse ravimeid
Sellegipoolest võivad kõrge efektiivsusega ravimid loomkatsetes võivad osutuda ebaefektiivseteks kliinilistes katsetes. Seetõttu on mõttekas teha katseid eri liikidel.
Skriiningu tüübid:
HT skriining (high troughput) – 1000-te ühendite automatiseeritud testimine mitmekümnel erineval sihtmärgil gen. modifitseeritud rakkudes. Eeldab kergesti mõõdetavat efekti, mida saab automaatselt registreerida.
N: raku kasv, värvireaktsiooniga ensüümkat, radioligandi retseptorite sidumise inhibeerimine
TMR skriining – uuritav ühend viiakse lühida energiaimpulsi andmisel ergastatud olekusse. Aatomite tuumad annavad aeglaselt ära saadud energia, minnes tagasi lähteolekusse. Seda saab registreerida TMR spektrina. Relaktsiooniaeg sõltub molekuli suurusest, olles suurematel lühike ja madalmolekulaarsetel pikk. Emissiooni regamist saab viivitada detekteerides vaid väikesi molekule. Nii saab mõõta keerulisi segusid, sünteesi produkte jne. Seostumsit valguga.
Teisi viise – afiinsus , SPR- ja stsintillatsioon-skriining.
Juhtühendi leidmine: võib olla kaugem ideaalist, madala aktiivsuse ja sobimatute kõrvalefektidega, kuid ta on vajalik lähtepunkt ravimidisainile ja tootearendusele.
Allikad:

• looduslike ühendite skriining,
  
• meditsiiniline folkloor ,
  
• sünt.pankade skriining,
  
• olemasolevad ravimid,
  
• looduslikud ligandid/modulaatorid,
  
• kombinatoorne süntees,
  
• kompuuter disain,
  
• juhus ja intuitsioon,
  
• arvutiotsing andmebaasidest,
  
• TMR-disain
  

• Looduslike ühendite skriining: ammendamatu allikas. Beyond the wildest wet dreams of an organic chemist. Liigne keerukus , liiga madal sisaldus looduslikes objektides. Tõeline nuss on eraldada neid aineid arvestatavas koguses.
  
• Artemisiniin – tänapäeval üks tugevama mõjuga anti-malaaria ravimeid. Poolsünteetiline. (2015.a Nobeli preemia meditsiinis). Olles sekviterpeen- laktoon ning sisaldades ebaharilikku peroksiid -silda, millest viimane võib osaleda aine toimemehhanismis. WHO ei soovita ained üksinda kasutada, kuna malaaria parasiititel tekib resistentsus .
  
• Taksool – vähiravim; inhibeerib mikrotuubulite lagundamist ja seega rakujagunemist.
  
• Taimed – lõputu ühendirikkus, leidmistõenäosus on suur. Toksilisi ühendeid sisaldavatel taimedel on suurem tõenäosus ellu jääda – loodusepoolne skriining.
  
• Mikroobid – antibakteriaalsed ühendid – penitsilliin, tetratsükliin, aminoglükosiidid jt
  
• Mereelukad – korallid , käsnad, igasugused vetikad – erinevad metaboliidid, eikosanoidid, steroidid, terpenoidid – paljud pakuvad farmatseutilist huvi.
  
• Loomad – Not a very good source. Mõnest mürgisest konnaliigist on saadud antibakteriaalseid agente ja valuvaigisteid.
  
• Ussimürgid – toksilised polüpeptiidid; kõrge spetsiifilisus teatud retseptorite suhtes.
  
• Puhastamine – enne TMR, IR spektroskoopiat ning MS-i oli üliülitülikas. Fragmenteerimine ja lähteühendi struktuuri pakkumine. Ainus kontroll oli vastusüntees ja omaduste võrdlemine.
  
• N: kolesterool. Molekulvalem määrati 1888. Röntgenkristallograafiaga määrati aga 1932.a
  
• Struktuur-aktiivsus – struktuurielemendid, mis on olulised interaktsioonides sihtmärk-molekuliga. Sünteesitakse sarnaseid ühendeid ning testitakse nende aktiivsusi. See ongi struktuur-aktiivsus uuring.
  
  • Lähtef-n
    
  • Sideme tüüp sihtmärgiga
    
  • Moditud vorm
    
  • OH-rühmad
    
  • Vesiniksidemed
    
  • R-O-R, R-O-O-R
    
  • Aminogupid
    
  • H- ja ioonsed sidemed
    
  • Amiidid
    
  • Aromaatsed tsüklid
    
  • Van der Vaals
    
  • Tsükloalkaanid
    
  • = kaksiksidemed
    
  • Van der Vaals
    
  • Küllastatud ühendid
    
  • Ketoonid
    
  • H-sidemed
    
  • Alkohol
    
  • Amiidid
    
  • H-sidemed
    
  • Amiinid
    
• 
  
• FARMAKOFOORI KINDLAKS MÄÄRAMINE – järgmine etapp uuringutes.
  
• Summeerib ravimi aktiivsuseks vajalikud funktsionaalsed grupid ja nende ruumilise paiknemise üksteise suhtes. Kui ükski ravim pole ideaalne, tuleks otsida vähemalt optimumi.
  
• N: hüpoteetiline ravim, glipiin.
  
• Neli eesmärki, mis ravimit arendades tuleb meeles pidada:
  
• kõrge aktiivsus
  
• vähesed kõrvaltoimed
  
• manustamise lihtsus ja efektiivsus
  
• sünteesi lihtsus
  
• Mida tugevamini interakteerub sihtmärgiga, seda efektiivsem madalama doosi juures. Sealjuures peaks ravim olema kõrgema selektiivsusega (vähem kõrvaltoimeid).
  
• 
  
• Farmakokineetika – hea ravim on piisavalt stabiilne, et jõuda sihtmärgini ja piisavalt labiilne, et alluda metabolismile ja organismist täielikult väljuda peale oma regulatoorse ülesande täitmist.
  
• Tihti aga on palju molekulaarseid barjääre, takistusi või ravim ei jõuagi sihtmärgini, mistõttu ei jõua see oma molekulaarse sihtmärgini.
  
• 
  
• Ravimi metabolism – toimub atakk metaboolsete ensüümide poolt, mille ülesanne on võõrained modida vormi, kus nad on organismist eritatavad (olles sel juhul metaboliidid). Metabolism jaguneb kaheks faasiks: I ja II.
  
• I faasi reaktsioonid:
  
• Oksüdeerimine tsütokroom P450 ensüümidega:
  
• 
  
• 
  
• 
  
• 
  
• II faasi reaktsioonid: toimuvad peamiselt maksas erinevate transferaaside toimel. Konjugatsioonireaktsioonid. Ravimi polaarne molekul seob veel polaarsema molekuli. Kojugaat, mis tekib, on piisavalt polaarne, et tagada enda kiire eritamine uriini või sapi kaudu.
  
• Konjugaate:
  
• Glükouroniidid
  
• Sulfaat-konjugaadid
  
• Glutatioon-konjugaadid
  
• Samuti toimuvad faas II-s reaktsioonid, mis polaarsust vähendavad.
  
• Metüülimine (fenüülide, amiinide ja tioolide metüleerimine S-adenosüülmetioniiniga)
  
• Atsetüülimine (primaarsete amiinide Ac-CoA-ga)
  
• 
  
• Tootmine: peab olema efektiivne ja ökonoomne.
  
• Kiraalsus – ratsemaati on lihtne sünteesida, kuid tihti peab aine olema enantiomeerselt puhas eriti, kui neil on erinev aktiivsus.
  
• N: UH-301, mis rac-na on inaktiivne, kuid puhtad enantiomeerid on vastupidise aktiivsusega; üks on agonist , teine aga antagonist, mis serotoniini retseptorile mõjumist puudutab.
  
• Puhastamine
  
• Asümmeetriline süntees
  
  • Tihti mõistlikum vähendada kiraalsete tsentrite arvu
    
  • C asendamine N-ga, misjuhul muutub akiraalseks.
    
• 
  
• Prekliinilised katsetused – transgeensed hiired, kantserogeensus. LD50 doos , mille puhul 50% katseloomadest sureb. Siiski ei kirjelda see mitteletaalset mürgitust ega kroonilist mürgitust.
  
• I faas – terved vabatahtlikud
  
• II faas – vähestel patsientidel, terapeutilise efekti kontrolliks, samuti annustamisrežiim doosi suuruse leidmiseks
  
• III faas – platsebo kontrolliga topelt pime metoodika. Nii arstid kui patsiendid on teadmutuses, kas võetakse ravimit või platsebot. Antakse müügiluba.
  
• IV faas – Ravitulemuste hoolikas dokumenteerimine ja edasine patsientide jälgimine. Tõsiste kõrvalefektide ilmnemine üksikutel patsientidel.
  
• I – III faasis on vajalik patsiendi nõusolek, aga kui patsient pole võimeline seda andma (vaimuhaiged, lapsed).
  
• Patenteerimine – ei tohi olla avalikustatud enne.
  
• 
  
• 
  
• 
  
• L7: Ravimidisain ja ravimi-sihtmärgi interaktsioon
  
• Milliseid võtteid kasutatakse ravim-sihtmärk interaktsioonide optimeerimiseks?
  
• Asendusrühmade varieerimist (nt alküülrühmade asendamist),
  
• CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2- jt kasutatakse ajela pikkuse ja sidumise mahu uurimiseks. Raske vahetada. Suurem maht võib tähendada suuremat selektiivsust retseptori suhtes (täidab tasku nt), väiksemad kõrvalnähud. Nt Adrenaliin vs Isoprenaliin.
  
• 
  
• Varieerimine aromaatse tuuma asendajate puhul (aktiivsuse suurenemine, rühma asukoha muutus),
  
• Suhteliselt lihtne, nt OH-rühm para või meta asendis on erineva mõjuga, lastes meta asendis paremini H-sidemeid moodustada st ühend on aktiivsem. Muutes ühte asendajat, võivad muutuda teise asendaja omadused ja seeläbi ka kogu ravimi omadused.
  
• Eneg NO2 vähendab NH2 aluselisust para asendis rohkem kui meta asendis (vähendab võimet seostuda retseptori/ensüümi ioonsete sidumispiirkondadega, väiksem aktiivsus). Proovi erinevaid.
  
• 
  
• Struktuuri laiendamist (täiendavad rühmad, seeläbi ka täiendav sidumine sihtmärgiga),
  
• Hüdrofoobsuse otsimiseks - alküülrühmade liitimine alkoholidele , fenoolidele, amiinidele, karboksüülhapetele.
  
• Vesiniksidemete ja iooniliste interaktsioonide saamiseks lisatakse alkohole, amiine . Nt vererõhualandaja etüülfenüül, 1000x aktiivsuse tõus fenüülrühma sidumisega.
  
• Kasutatakse agonisti antagonistiks muutmisel (sidumispiirkondade olemasolu, mis looduslikul agonistil/substraadil on puudu. Sidumise aktiivsuse tõttu muutubki ühendi olemus antagonistiks agonistist).
  
• 
  
• 
  
• 
  
• Ahelate pikendamist või lühendamist
  
• Võib viia parema sidumise läbi suurema aktiivsuseni.
  
• Tsüklite laiendamine või vähendamine (muudab siduvate gruppide asendit, sidumise tugevust),
  
• Muudab siduvate gruppide asendit ja sidumise tugevust. Sarnane aromaatse tuuma asendajate asukoha muutustega .
  
• 
  
• Tsüklite varieerimine (kahe N asemel 3 N heterotsüklis nt)
  
• Seenevastane, imidasooli asendamine 1,2,4-triasooliga muudab ravimi inimese ensüümi suhtes inaktiivseks. Seene ensüümi aga inhibeerib. Samuti patentidest mööda hiilimiseks. COX-i inhibiitorid ka.
  
• 
  
• Tsüklite liitmine (benseeni asemel naftaleen).
  
• VB parem sidumine ja suurem selektiivsus. Adrenaliini retseptorile selektiivne, benseeni asemel naftaleeniga molekul, pronetalool. Selektiive β-retseptorile kuna: α-retseptor liiga väike naftaleeni jaoks, β-retseptoril suurem van der Waalsi sidumisala kui α-retseptoril.
  
• 
  
• 
  
• Asendajate varieerimine
  
• OH ja Ph-OH - vesiniksidemed
  
• Benseeniring - van der Waals
  
• = - van der Waals, väiksemamõõtmeline kui aromaatne ring.
  
• RCOR ja RCOH - vesiniksidemed, karbonüüli hapnik on H-aktseptor
  
• NH2 - vesiniksideme aktseptor H, doonor N. Tertsiaarse amiini ioniseerumine
  
• RCONH2 - amiidid, vesinikside, peptiidsideme analoogia , amiini analoog.
  
• NR4+ soolad - ioniseerunud sideme teke karboksülaatgrupi või indutseeritud dipoolinteraktsioon kvat. ammooniumi soola ja aromaatse ringiga .
  
• COOH - H-doonor/aktseptor, võib esineda karboksülaatioonina
  
• COOR - karbonüülrühma hapnik H-doonor, esteraasid hüdrolüüsivad, eelravimite oluline komponent , karboksüülhappe analoogid.
  
• Heterotsüklid - N, van der Waals, H-sidemed
  
• 
  
• Külgahelate muutmine
  
• Struktuuri lihtsustamine etapiti, lähtudes looduslikest ühenditest. Vältida tuleb omaduste muutust ja kõrvalefekte.
  
• 
  
• Nt kokaiin -> provokaiin ( novokaiin ), kus on lõhutud alkaloidi tsükkel ja asendatud dietüülamiiniga. Ilma kõrvalmõjudeta.
  
• Struktuuri jäigastamine - konformatsioonide hulk väiksem ning vähendab seondumist teisele võimalikule retseptorile (kuna sobivat retseptorit ei pruugi leiduda). Kolmikside, amiidrühm, aromaatne tsükkel.
  
• Blokaatorid - vähendavad konformatsioonide arvu ja aitavad jäigastada.
  
• Nt Me rühma sidumine D3 antagonistile viib fenüülrühma nurga alla, kuid seondumiseks peab olema kaks tasapinnalist fenüülrühma, mistõttu seondub ühend D3 retseptorile halvemini.
  
• 
  
• 
  
• Manipulatsioonid tsüklitega
  
• Amiidi asendamine pürrooliga nt dopamiini D3 retseptori suhtes selektiivsuse tõstmiseks vähendab kõrvalefekte, mis tulevad D2 retseptorile toimimisest (parkinsons).
  
• Provokaiinid/novokaiinis on kokaiini tritsükkel asendatud kahe dietüülamiiniga, andes kõrvalmõjudeta kohaliku tuimesti.
  
• Mis on isosteerid?
  
• Omadused erinevad, kuid suurus, polaarsus , elektronide jaotus on sama.
  
• Nt: Fluor on Süsiniku isosteer, kuna neil on
  

• sarnased mõõtmed
  
• teised omadused
  
  • C-F side on stabiilsem kui C-H side.
    

• Nt Amiidi asendamine pürrooliga, selektiivsem D3 suhtes, ja ei seondu D2-le (kõrvalefektid). Antipsühhootilise ravim.
  
• 
  
• 
  
• Valgu (ensüümi substraadi või inhibiitori ning retseptori ligandi sidumistsentri) struktuurist lähtuv ravimidisain
  
• Looduslike inhibiitorite najal .
  
• ACE inhibiitorit vaja, blokkida angiotensiin II süntees, mis kutsub esile vererõhu tõusu.
  
• Inhibiitor annab vajalikud sidemed aktiivtsentriga. Peptiidside aga puudub ja ensüüm jääb inhibeerituks, kuni inhibiitor asub aktiivtsentris.
  
• Aktiivtsentris sisalduvad Zn2+ aatom ja arginiin;
  
• Eeldati, et inhibiitoris peaks olema suktsiinhappe element;
  
• Vastavalt ensümaatilisele reaktsioonile eeldati, et inhibiitor peaks sisaldama aminohapet;
  
• Suktsinüül proliin valiti kuna ACE teadaolevas inhibiitoris – teprotiidis on terminaalne aminohape proliin ja suktsiinhappe derivaat oli analoogse ensüümi - karboksüpeptidaasi inhibiitor.
  
• Suktsinüül proliin omas tõepoolest inhibeerivat toimet. Seega eeldati, et tekkinud karboksülaatioonid on seotud nii tsingi iooni kui ka arginiiniga.
  
• Eeldati ka, et aktiivtsentris on olemas ruum aminohapete kõrvalahelate mahutamiseks.
  
• Asuti otsima rühma, mis suurendaks inhibiitori sidumist aktiivtsentrisse.
  
• Sobiv oli metüülrühm. Aktiivsus suurenes.
  
• Asuti otsima karboksülaat ioonist sobivamat rühma Zn2+ sidumiseks.
  
• SH-rühm tõstis täiendavalt aktiivsust. Kaptopriil – esimene mittepeptiidne ACE inhibiitor ravimiturul.
  
• Fenüülrühma lisamise tulemuseks on suurema aktiivsusega ACE inhibiitor - enalaprilaat. 1000x vähem vaja sisse süüa, 1000x efektiivsem, vähem kõrvalmõjusid. Vaba happea ei töötanud, estrina töötas.
  
• 
  
• 
  
• 
  
• L8: Farmakokineetilised aspektid ravimidisainis
  
• Mis on farmakokineetika?
  
• Uurib ainete saatust organismis: imendumist, jaotumist kudede ja koevedelike vahel, keemilist muundumist ( biotransformatsioon ) ning aine ja selle metaboliitide eraldumist organismist.
  
• Milliseid farmakokineetilisi aspekte tuleb arvestada ravimidisainis?
  

• Lahustuvus veres ja seedetraktis
  
• Lahustuv rasvas, läbimaks membraane
  
• Stabiilne, elamaks üle mao happelist keskkonda ja kontakti ensüümidega
  
• Võidakse sapi kaudu seedetrakti tagasi suunata
  
• Aju-vere barjääri ületamine
  
• Keemiline stabiilsus; ei lagune vesikeskkonnas , taluvad maohapet ( ester või laktaam). Võib aga ka otse vereringesse viia, kasutada happekindlaid kapsleid või sünteesides stabiilsema aine.
  
• Metaboolne stabiilsus; ensüümie suhtes, eriti maksas. Tekkivad metaboliidid on oluline ravimi omaduste teadmiseks ning need võivad olla toksilised või kantserogeensed .
  

• 
  
• Hüdrofoobsus . Lahustuvus vs membraaniläbitavus.
  
• Polaarsed ravimid eralduvad neerude kaudu ja ei läbi membraane. Seonduvad tugevamini retseptoritega, kuid raske kohale toimetada.
  
• Lipofiilsed aga lahustuvad seedetraktis halvasti, võivad minna rasva gloobulitega seostuma ning adsorbeeruvad rasvkoes (akkumuleerumine, toksiline kui desorbeeruvad).
  
• Nt ülekaalulistel tuleb anda suurem kogus gaasi narkoosiks.
  
• Nt barbituraadid - liiga lipofiilsed, ohutut doosi anda keerukas.
  
• Järeldus: hea ravim on kompromiss lipofiilsuse ja polaarsuse vahel.
  
• Alküül ja arüülrühmad - polaarsete rühmade maskeerimiseks
  
• ROH ja PhOH (alkohol ja fenool ) -> ROR või ROOR ( eeter ja ester)
  
• COOH (karboks. hape ) -> COOR või CONH2 (ester ja amiid )
  
• prim/sec amiinid -> amiid või sec/ tert amiin
  
• Alküülrühmad suurendavad hüdrofoobsust.
  
• Sellise taktika kasutamine võib mõjutada siduvaid rühmi ja seeläbi ravimi aktiivsust, seda ^ või v.
  
• Lahenduseks prodrugs e eelravimid -> sihtmärgil vabaneb kaitsev rühm.
  
• 
  
• Metabolismi kiirendamise ja aeglustamise võtted.
  
• Ioniseerumine - NH2 rühmad. Olles nõrgad alused, on nad veres osaliselt ioniseeritud. Membraani läbivad mitteioniseeritult, kuid ioniseeritult lahustuvad ja seonduvad retseptorile hästi.
  
• Tugevalt polaarsed ravimid (penitsilliinid)?
  
• - otse vereringesse viia, kasutada eelravimit (prodrug), kus ioniseeruv rühm on ajutiselt maskeeritud (kaitstud), kasutada organismi enda transportvalkusid. Katse- eksitus .
  
• 
  
• Suurus - M toksilised produktid .
  
• Try substituting chlorine for fluorine, less toxiciticity.
  
• 
  
• Eelravimid (prodrugs) ja nende eelised.
  
• Estrid - eelravim polaarsetele siduvatele rühmadele, võimaldab läbida biomembraane. Lisades elektronegatiivseid rühmi, saab estri aktiivsust tõsta.
  
• N-metüülimine viib polaarse amiini lipofiilsemaks. Maksas toimub N-demetüülimine, mis on levinud metaboolne reaktsioon , andes aktiivse molekuli. Aitab antiepileptilisi preparaate teha suukaudselt manustatavaks.
  
• Trooja hobune - eelravim kasutab organismi transportvalke. Lisa ühendile happerühm ning aminohappeid transportiv valk on kasutatav. Dopamiin ei läbi aju-vere-barjääri, kuid eelravim on polaarsem ja aminohappesarnane, ajus aga eemaldab DOPA dekarboksülaas selle happerühma.
  
• Toimeaja pikendamine st eelravim tekitab disainitud ravimit aeglaselt.
  
• 6-merkaptopuriin surub alla organismi immuunsüsteemi (seoses siirdatud organitega), kuid eraldub organismist kiiresti. Asatiopreen aga laguneb keemiliselt (ilma ensüümideta) 6-merkaptopuriiniks.
  
• Toksilised toimeained - aeglane organismi imendumine nii, et ei pea otseselt manustama. Mida lähemal sihtmärgile, seda vähem toksilisi kõrvalefekte.
  
• Nt kasvajavastane tsüklofosfamiid pole toksiline, võib võtta suukaudselt, kuid maksas muutub toksiliseks. Kasvajarakkudesse võib akkumuleeruda.
  
• Ärritavad toimeained - valuaisting või ebamugavustunne, kui võtta. Võtta eelravimina, millel see tunne puudub.
  
• Nt Latanoprost vaba happena prostaglandiinide retseptori agonist, kasutatakse silma siserõhu vähenamiseks glaukoomi ravis . Vaba happena tugev ärritus silmas, eelravimina aga isopropüülester, mis on küll 200x vähem aktiivne, kuid on vesilahuses stabiilsem ning silma esteraasid hüdrolüüsivad tagasi vabaks happeks, mis toimib retseptorile.
  
• Vees lahustuvus - vähendamine rasvhappega esterdades vähendab ebameeldivat maitset, suurendamiseks lisatakse polaarseid lahkuvaid rühmi ning seega suurema kontsi.
  
• Nt steroidide lahustumise suurendamiseks kasutatakse estreid aminohapetega. Aitab soole seinaga seostuda.
  
• Kindlad sihtmärgid - heksamiin, stabiilne aluselises keskkonnas, kuid laguneb happelises keskkonnas, uriinis, formaldehüüdiks, mis on antibakteriaalne ning mistõttu saab ravimit infektsioonide vastu kasutada. Väljub neerude kaudu uriiniga.
  
• Välismõjuga aktiveeritavad - organismis inaktiivne, aktiveerub välise mõju toimel.
  
• Nt fotodünaamiline teraapia. Porfüriini derivaadid, kogunevad mõningase selektiivsusega kasvajarakkudesse ning teatud lainepikkusel kudet kiiritades tekib singletne hapnik, mis kasvaja rakku kahjustab (hüdroksüradikalid toimivad DNA-le).
  
• Eelravimi eelravimid - miteetapiline süntees toimeaineni.
  
• Nt famtsükloviir on väiksema polaarsuse tõttu eelravim pentsükloviirile ( imendub soolestikus halvasti). Metaboliseerunud ühend fosforüleerib viirusega nakatunud rakkudes ning moodustab ühendi, mis takistab viirust paljunemast.
  
• Koos toimivad ravimid -
  
• Nt Levodopa laguneb kehas dopamiiniks enne sihtmärki, põhjustades iiveldust ja oksendamist. Karbidopa inhibeerib dopa dekarboksülaasi, mistõttu saab kasutada väiksemaid levodopa doose. Karbidopa läbi BBB ei jõua. Parkinsoni tõve vastu.
  
• Nt novokaiin koos adrenaliiniga -> veresoonte ahenemine ja kohalikku tuimestit ei kanta igale poole laiali. Väiksem doos, pikem toime.
  
• Ravimvormid ja ravimi manustamisviisid.
  
• Imendumine seedetraktist
  
• Suukaudse manustamisega
  
• - suus ei imendu (v.a nitroglütseriin, kokaiin), imendub osaliselt maos, enamus aga peensooles . Sõltub motoorikast, seedeensüümidest jne. Kiirem motoorika vähendab viibimist kehas ja imendumist. Alkohol ja CO2 parandavad seda. Adsorbendid ja lima vähendavad.
  
• Maksas võib inaktiveeruda 99% ravimist, kuigi 99% ravimitest võetakse suukaudselt.
  
• 
  
• Rektaalsel manustamisel
  
• - ravimi imendumine ühtlaselt. Pole ensüüme, imendumine on kiire, kuid ei sobi suurtele molekulidele. Ei läbi maksa teistesse veenidesse imendumise tõttu. Täpsem doseerimine ja kiirem. Pole populaarne .
  
• 
  
• Paikne imendumine
  
• - toimivas kontsis vaid manustamiskohal. Imendumine läbi limaskestade (silm, nina), kiirem kui läbi naha, lipofiilsed ravimid imenduvad paremini nt salvi koostisosana.
  
• - inhalatsiooni puhul kõrge lokaalne konts. Astma ravimid
  
• 
  
• Imendumine nahaalusest koest ja lihastest
  
• - sõltub verevarustusest. Lihast imendub kiirelt, naha alt aeglasemalt. Adrenaliini lisamine vähendab verevarustust .
  
• 
  
• farmakofoor summeerib ravimi aktiivsuseks vajalikud funktsionaalsed grupid ja nende paiknemise ruumis üksteise suhtes
  
• 
  
• kapslid, närimiskummid, kõrva preparaadid ( tilgad , salvid , pesuveed), silma preparaadid, steriilsed (tilgad, salvid), vahud (nahale), nahapealsed vedelikud, nasaalased (tilgad, salvid, pihustid ), süstelahused ja -infusioonid, plaastrid, pulbrid avatud haavadele, aerosoolid, rektaalsed preparaadid (küünlad, kapsid, lahused , vahud, tampoonid ), salvid/geelid (lokaalselt), tabletid , vaginaalsed.
  
• 
  
• L9: Koliinergilised retseptorid ja ravimid
  
• 
  
• Koliinergiline ja adrenergiline süsteem organismis.
  
• Motoorsed närvid
  
• v v
  
• Vööt- e skeletilihaste närvid on somaatilised ; Ülejäänud motoorsed närvid moodustavad
  
• katkematus väljaspool närvisüsteemi ja kiire perifeerse vegetatiivse e autonoomse (ei
  
• erutuse juhtimine. allu tahtele) närvisüsteemi. Katkeb
  
• väljaspool kesknärvisüsteemi ja aeglane erutuse juhtimine.
  
• v v
  
• Sümpaatiline Parasümpaatiline
  
• Adrenergilised pastganglio Koliinergilised postgan
  
• -naalsed kiud -glionaalsed kiud
  
• +higinäärveid innerveeri
  
• vad kiud.
  
• Koliinergiline sünaps .
  
• Sünaps on koliinergiline, kui neurotransmitteriks on atsetüülkoliin .
  
• Retseptor on koliinergiline, kui neurotransmitteriks on atsetüülkoliin.
  
• AcCoA + koliin -/E1 (koliini atsetüültransferaas)/-> atsetüülkoliin
  
• Närviimpulsi ülekanne koliinergilises sünapsis.
  
• Närvirakus toimub atsetüülkoliini (Ach) süntees, misjärel see pakitakse vesiikulisse. Seejärel väljub atsetüülkoliin rakust ja vesiikulitest ning seondub retseptoriga. Seejärel toimub atsetüülkoliini hüdrolüüs koliinesteraasi abil ning saadud koliini transport närvilõpmesse.
  
• Atsetüülkoliiniga vabanevad ka teised signaalmolekulid e kotransmitterid. Koliinergilise sünapsi kotransmitteriteks on substants P ja vasoaktiivne intestinaalne peptiid , mis seostuvad retseptoriga ja pikenavad atsetüülkoliini toime kestvust.
  
• Ravimite sihtmärgid koliinergilises sünapsis.
  
• Nikotiini ja muskariini retseptorid.
  
• Nikotiini ja muskariini retseptorid.
  
• Nikotiin ja muskariin on atsetüülkoliini agonistid, kuid erineva füsioloogilise efektiga.
  
• Nikotiin toimub somaatilisele süsteemile e skeletilihaste ja gangionide sünapsides, kuid ei toimi silelihastele ja südamele.
  
• Muskariin toimub autonoomsele süsteemile e silelihastele ja südamele, jättes rahule skeletilihased ja närviganglionid.
  
• Järelikult: Ach-retseptorid skeletilihastes ja ganglionides on ühte liiki, kuna nikotiin toimub mõlemile (nikotiini retseptorid) ja teist liiki südames ning silelihastes (muskariini retseptorid).
  
• Nikotiini retseptoris peab N ja O vahekaugus olema 5,9 A,
  
• Muskariini retseptoris peab N ja O vahekaugus olema 4,4 A.
  
• Stabiilsus suureneb steerilise takistusega, mis takistab esteraaside ligipääsu.
  
• 
  
• Nende looduslikud agonistid ja antagonistid.
  
  • Ant/agonist/retseptor
    
  • Agonist
    
  • Antagonist
    
  • Nikotiin
    
  • Beetanektool – seedetrakti stimuleerimine peale operatsiooni;
    
  • Müasteenia e skeletilihashaiguse ravi;
    
  • Tubokurariin pole selektiivne,
    
  • Dekamentoonium pikk toimeaeg ja kõrvaltoimed;
    
  • Suksametoonium lühem toimeaeg, kuid kõrvaltoimed;
    
  • Pankuroonium ja vekuroonium toimeaeg on pikk, kuid pole kõrvaltoimeid;
    
  • Muskariin
    
  • Glaukoomi ravi;
    
  • Soolte ja urinaarfunktsioonide sisse lülitamine peale operatsioone;
    
  • Mõne südamehaiguse ravi
    
  • Sülje ja mao eritiste vähendamine, seede ja kusepõie töö vähendamine silelihaste tõmmete pärssimisega, silmaava suurendamine , kesknärvisüsteemi efektid .
    
  • Maohaavandtõbi, silmapõhja uuringud, opi ajaks seedimise pärssimine, Parkinsoni tõbi
    
  • Atropiin silma pupilli laiendamine, seedetrakti peristaltika pidurdamine;
    
  • R3N tõttu saab siseneda-toimida kesknärvisüsteemi;
    
  • Skopolamiin leidub koos atropiiniga;
    
  • Ipratroopium atropiini analoog, bronhide laiendamiseks;
    
  • Atropiini metonitraat peristaltika pidurdamiseks;
    
  • AmprotropiinA on sama akiivne kui atropiin;
    
  • 
    
• Hoffmanni elimineerimine toimub kõrgemal temperatuuril ja aluselise pH juures.
  
• Muskariini retseptorile sidumine:
  
• N sidumiseks, interakteerub ioniseeritult, võib olla asendatud suurema alküüliga kui Me.
  
• N võib olla tert või kvat.
  
• Aromaatne ring
  
• Ester
  
• 
  
• Atsetüülkoliini molekuli modifitseerimine .
  
• Positiivselt laetud lämmastik , aktiivsus kaob N asendamisel C-ga.
  
• Lämmastiku ja estri vaheline kaugus.
  
• Estri funktsionaalrühm. Suurematel aga aktiivsus kaob.
  
• Vähemalt kahe metüülrühmaga seotud lämmastik, kolmas võib olla suurem.
  
• 9 stabiilset isomeeri vähemalt.
  
• Muskariin on rigiidne Ach analoog
  
• 
  
• Steerilise takistuse lisamine ja elektronide stabiliseerimine.
  
• ??
  
• Atsetüülkoliini esteraasi inhibiitorite toime närviimpulsi ülekandele.
  
• Asp, His, Ser, Tyr
  
• 1. Seriin teostab nukleofiilset attakki Ach karbonüülsele süsinikule, andes +laenguga hapnikuga seotud kovalentse sideme.
  
• 2. Seriini +O küljes oleva H seob kõrval asuv histidiin aluselise katalüsaatorina, andes N-le ka positiivse laengu.
  
• 3. Seejärel Ach esterrühma asendaja seob vesiniku, estri hapnik omandab + laengu ning ester laguneb, andes seriini seotud estri ning lahkuda alkoholi.
  
• 4. Vee sidumisel omandab ester uue alkoholrühma, lõpuks lahkudes karboksüülhappega.
  
• Looduslik inhibiitor - karbamaat, aromaatne tsükkel, pürrolidiini N (+ laenguga vere pH-l). Looduslik inhibiitor füsostigmiin. Tõsised kõrvaltoimed.
  
• Neostigmiin e proseriini kasutatakse müasteenia ravis ja nikotiini retseptorite antagonistide toime kõrvaldamiseks skeletilihastes.
  
• 
  
• L10: Adrenergilised retseptorid ja ravimid
  
• Kuidas toimivad alfa-metüülnoradrenaliin (vale neurotransmitter), reserpiin, amfetamiin , MAO inhibiitorid?
  
• α-metüülnoradrenaliin erineb noradrenaliinist lisametüülrühma poolest süsiniku küljes enne N-i. Tegemist on a2-retseptori suhtes selektiivse ainega.
  
• 
  
• Resepriin pärsib noradrenaliini reabsorptsiooni sünapsi vesiikulitesse.
  
• 
  
• Amfetamiin inhibeerib kesknärvisüsteemis noradrenaliini transportvalguga ülekandmist närvirakkudesse, suurendades nii adrenergilist aktiivsust.
  
• 
  
• MAO (Monoamiinoksüdaas) inhibiitorid pärsivad noradrenaliini metabolismi ja kasutatakse depressiooni raviks. Kuna nad pärsivad ka türamiini metabolismi, mistõttu võib see sattuda vereringesse nt juustu tarbides, tõuseb vererõhk ja tekib tugev peavalu.
  
• 
  
• Ravimite sihtmärgid adrenergilises sünapsis.
  
• 
  
• 
  
• Presünaptiline kontroll adrenergilises sünapsis.
  
• Põhineb neurotransmitteri kontsentratsioonil, kus retseptori aktiveerimine toob kaasa edasise noradrenaliini närvirakust vabastamise pärssimise.
  
• Adrenoretseptorite signaalmolekulid.
  
• Adrenaliin, noradrenaliin - katehhoolamiinid.
  
• Retseptoriga interakteerumiseks tähtsad funktsionaalsed rühmad.
  
• Ser-dega TM5 interakteeruvad katehhoolrühma hüdroksüülrühmade vesinikud kui vesiniksidedoonorid, andes vesiniksidemeid seriini hapnikega. Aromaatne tuum annab VDW interaktsiooni fenüülalaniini TM6-ga ning positiivselt laetud alküülamiin annab ioonse sideme TM3 asparagiini karboksüülrühmaga.
  
• Katehhoolamiinide biosüntees.
  
• 
  
• Katehhoolamiinide metabolism.
  
• 
  
• β-adrenoretseptoritel on rohkem ruumi amiini küljes olevate asendajate jaoks, kuid α-adrenoretseptoritel on ruumi vaid vesinikega asendatud alküülamiinile.
  
• 
  
• B agonistid
  
• Dobutamine - B1-retseptori agonist, kardiogeense šoki ravis.
  
• Isoetarin - B2-retseptori agonist, inaktiveerub kahjuks kiirelt.
  
• R- salbutamool - 4h toime, sama aktiivne B2-agonist kui isoprenaliin, kuid ei toimi B1-le. Astmavastane.
  
• B2 - alküülrühma lisamine aromaatse ringi ja N vahele teeb aine B2 selektiivseks agonistiks.
  
• B osalised agonistid
  
• Isoprenaliin, DCI, aktiveerides retseptoreid nõrgalt, kuid takistades adrenaliini seostumist retseptoriga, olles seega ka antagonist.
  
• 
  
• A1 antagonistid
  
• Prasosiin, Terasosiin, Doksasosiin - kõrgvererõhutõveravimid, takistavad noradrenaliinil ja adrenaliinil toimida versoonte silalihaste A1-adrenoretseptoritele.
  
• 
  
• Närv vabastab impulsi tagajärjel neurotransmittereid
  
• Sünaps on ühenduskoht närvide vahel.
  
• Metakoliin, mitte atsetüülkoliin
  
• Tubocurarine, kurarest, kasutatakse neuromuskulaarse blokaatorina.
  
• Nikotiini retseptor on kinaasiga seotud retseptor.
  
• Muskariini retseptor on G-valguga seotud retseptor.
  
• Glaukoomi puhul atropiin, muskariinne agonist;
  
• Muskariinnseid agoniste kasutatakse seedesüsteemi sisse lülitamiseks peale operatsiooni.
  
• Muskariinilisi agoniste kasutatakse urineerimise funktsiooni peale oppi
  
• Maosoolestiku peristaltika vähendamiseks ja antikoliinesteraasi mürgisuse vastaselt kasutatakse atropiini. Tegemist on muskariinse antagonistiga.
  
• 
  
• Myastenia gravis - seotud vöötlihastega, milles on nikotiiniretseptorid.
  
• Atracurium intramuskulaarse neuromuskulaarse blokaatorina, teeb kerelt aluselise pH juures läbi keemilise degradatsiooni, tegu on Hofmanni elimineerimine.
  
• Adrenergilise retseptori naturaalne keemiline signaalmolekul on noradrenaliin.
  
• Adrenergilise retseptori naturaalne keemiline signaalmolekul on adrenaliin.
  
• Alfa1-adrenoretseptor kutsub esile Inositooltrifosfaadi ja diatsüülglütserooli vabanemist.
  
• Alfa2-adrenoretseptor inhibeerib cAMP -d kui sek.signaalmolekuli.
  
• Südamelihases on Beeta1-adrenoretseptor.
  
• Bronhides on domineeriv Beeta2 -adrenoretseptor.
  
• Rasvkoes on domineeriv Beeta3-adrenoretseptor.
  
• Arterioolide silalihastes, mis skeletilihaseid verega varustavad, on domineeriv Beeta2-adrenoretseptor.
  
• Beeta2-adrenoretseptorite agoniste kasutatakse kliiniliselt astma ravimiseks.
  
• Beeta1-agoniste kasutatakse kliiniliselt kõrgvererõhu ravimiseks.
  
• Adrenaliin, noradrenaliin ja dopamiin kuuluvad katehhoolamiinide ainete klassi.
  
• Taktika, mida kasutatakse beeta-adrenoretseptorite selektiivsuse saamiseks adrenergiliste retseptorite agonistide suhtes, on N-alküülasendaja introdutseerimine.
  
• Adrenaliini adrenergilise agonistina kasutades esineb ebasoodsa efektina väike selektiivsus ja kiire metabolism. Sellegipoolest ei metaboliseeru nii kiirelt, et ei jõuaks retseptorile mõjuda, seetõttu pigem väike selektiivsus.
  
• Salbutamol on tähtis kliiniline ravim, mis on Beeta2-agonist.
  
• Beeta-butüülrühm - selektiivne beeta2-suhtes selektiivsus.
  
• Salbutamol on tähtis kliiniline ravim, kus t-butüülrühm tõstab selektiivsust beeta suhtes.
  
• Salbutamoli hüdroksümetüülrühma indutseerimise põhjuseks on fenooli OH ümberpaigutamiseks
  
• Naftaleeni ring teeb propanolooli antagonistiks, kuna interakteerub naftaleeniringiga retseptori OH rühmaga kuidagi.
  
• Propranolooli amiinrühm protoneeritakse ja seostub ioonsete sidemetega.
  
• Alkoholi rühm aga moodustab vesiniksidemeid
  
• Propranolooli eeter rühm interakteerub seostumiskohaga via van der Waalsi jõud
  
• teise gen. beeta-blokaatorite eelised esimese gen. omadega on suurem selektiivsus beeta1-adrenoretseptoritele.