Bioloogiline oksüdatsioon inimkehas Hingamisahel Ksenobiootikumide biotransformatsioon Ensüümid Oksüdaasid: otse reaktsioon hapnikuga Monoksügenaasid: lülituvad hapnikuaatomi substraadimolekuli (CytP450) Dioksügenaasid: lülituvad hapnikumolekuli substraadimolekuli (Trüptofaani oksügenaas) Hüdroksüperoksüdaasid: lipiidide hüdro- või vesinikperoksiidi konversioon (peroksüdaas, katalaas) Dehüdrogenaasid: bio-oksüdatsiooni kesksed ensüümid Hingamisahel Roll: energia saamine (prootonite transport) Koostis: Ensüümid: dehüdrogenaasid ja tsütokroomid
B12 (kobalamiinid) Foolhappe metabolism, Neuriit, mälu-lüngad, naha norm areng, mensi häired, kasvupeetus, erütrotsüütide areng aneemia C (L-askorbaat) Haavade paranemine, Valusad liigesed, kerge aneemia, stimuleerib Fe2+ imendumist, haavade/luumurdude aeglane paranemine, osaleb biotransformatsioon, tugevadam hammaste väljalangemine immuunsüsteemi B10, B11, Bc Eretrotsüütide areng, Neuraaltoru arenguhäired lootel, (foolhape) soolhappe teke maos, mälu nõrgenemine, kasvupeetus, koensüüm keelepõletik, suur-punalible aneemia H (biotiin) Rasvhapete süntees, Unetus, lihased valusad,
Normaalne südametalitus Väsimuse ja kurnatuse vähenemine Energiavahetuse normaliseerimine Hormonaalse aktiivsuse regulatsioon Vere punaliblede moodustamine Närvsüsteemi talitlus Allikad: Norm.doos: pärm, kaerahelbed, sealiha, m: 1,3-1,5 mg spinat, tomat, neerud, piim n: 0,9-1,1mg oad, maks, juust, kartul, mais C vitamiin Funktsioonid: Haavade parandamine Antioksüdant Sidekoe normaalne areng Mediaatorite süntees Ravimite biotransformatsioon Allikad: Norm.doos: tsitrused, kibuvitsamarjad, pähklid, m: 60-70mg paprika, kapsas, jõhvikas n: 55-75mg Defitsiit: Hahvatu igemed, haavade aeglane paranemine, siniste laikude teke kehal, kerge aneemia, kiirenenud hingamine, skorbuut Tokselisus: seedekulgla funktseoneerimise häired, väsimus, iiveldus, kuumalained Vitamiinide praktikaline kasutamine 1
Barjääri moodustavad kapillaaride endoteeli ja gliia rakud (transtsellulaarne transport). Hästi tungivad läbi lipiidlahustuvad mitteioniseeritud ravimid. Platsentaarbarjäär Eraldab loote vere ema vereringest. Hästi läbivad lipiidlahustuvad mitteioniseeritud ravimid. Ei läbi ravimid molekulmassiga üle 1000. Alla 600 läbivad hästi. Kuna loote vereplasma on happelisem (7,0...7,2) kui emal (7,4), võivad aluselised ravimid loote veres peetuda. Ravimite biotransformatsioon e. metabolism e. muutmine Ravimi füüsikalis-keemiliste omaduste muutmine organismis. Selle käigus suureneb ravimite vesilahustuvus ja polaarsus, mis omakorda suurendab nende ekskretsiooni ehk eritumist. Biotransformatsiooni ensüümsüsteemid Ensüümsüsteemid, mis osalevad biotransformatsiooni- ehk muundumisprotsessides, paiknevad peamiselt maksarakkude endoplasmaatilises retiikulumis. Tähtsuselt järgmised organid on seedetrakt, neerud ja kops. Endoplasmaatiline retiikulum
suhtes ja hingamise minutimahtu. Kardio-vaskulaarsüsteem Väikestes doosides ei avalda toimet südamele. Suurtes doosides tahhükardia. Veresoonte laienemine perifeerias, organite perfusiooni suurenemine, diureesi suurenemine. Metüülksantiinide imendumine Imenduvad hästi p.o., rektaalsel ja parenteraalsel manustamisel. Maks konts veres saabub 1 (kofeiin) kuni 2 h (teofülliin) pärast p.o. manustamist. Läbivad vabalt bioloogilisi barjääre. Metüülksantiinide biotransformatsioon Biotransformatsioon toimub peamiselt maksas. Muutumatult eritub 15 % teofülliinist ja 5 % kofeiinist. Enneaegsetel vastsündinutel muutub u. 25 % teofülliinist kofeiiniks ja u. 50 % eritub muutumatul kujul. Metüülksantiinide eliminatsioon Kofeiin T1/2 3-7 h Teofülliini T1/2 8-9 h. Rasedatel on kofeiini T1/2 2 × pikem. Enneaegsetel vastsündinutel on kofeiini T1/2 50 h ja teofülliini T1/2 20- 36 h. Metüülksantiinide eliminatsioon
2. der Aminosauer, -äure- aminohape 3. die Biosynthese, -n - biosüntees 4. der Bakteriophag, -en - bakteriofaag 5. der Genexpression, -en - geeniekspressioon, -väljendumine 6. das Bronchialkarzinom, -e kopsuvähk 7. der Krebs, -e - vähk 8. die Epidemologie, -n -epidemoloogia 9. der Lungentumor, -en - kopsukasvaja 10. die Kanzerogene, -en - kantserogeen ( vähki põhjustav geen) 11. der Prävention, -en - ennetamine 12. der Antikörper- antikeha 13. der Biotransformation, -en - biotransformatsioon 14. die Enzyme, -en - ensüüm 15. ensymatisch- ensümaatiline 16. der Hämoglobin, -e - hemoglobiin 17. der Gerinnungsfaktor, -en - hüübimisfaktor 18. klonen- kloonima 19. die Genkartierung- geeni kaardistus 20. der Mikroorganismus- mikroorganism 21. die Zelle- rakk 22. der Allel- alleel 23. anaerob- anaeroobne 24. das Antigen, -e - antigeen 25. der Startcodon- startkoodon 26. der Stopcodon- stoppkoodon 27. der Klonierungsverktor, -en - kloneerimisvektor 28
kilpnäärme funktsioon) seisundi saavutamine. • Pikema poolväärtusaja ja stabiilse toime tõttu on valikravimiks naatriumlevotüroksiin (T4 e. türoksiin). • Trijoodtüroniini e liotüroniini (T3 ) eeliseks on kiirem toime. • Liotriks (mikstuur T4 + T3 ; 4:1) • Jood – vajalik aine kilpnäärmehormoonide produktsiooniks. -Kilpnäärmehormoonid (trijoodtüroniin, levotüroksiin), nende manustamisviis, kineetika (imendumine, jaotumine, biotransformatsioon, metaboliidid, eritumine). Trijoodtüroniin e liojoodtüroniin (T3): Eeliseks on kiirem toime. Puudused – kr. manustamisel vajadus sagedasema manustamise järele – kõrgem hind – mööduv taseme tõus veres üle normi • Ohtlik südame rütmihäirete tekke seisukohalt! • Kasutatakse asendusravis kiirema toime saamiseks (nt. müksödeemiline kooma, ettevalmistamisel raviks 131I isotoobiga kilpnäärme vähi korral). Naatriumlevotüroksiin: • Sünteetiline ravim;
Organismile on iga ravim kehavõõras aine, mis rikub tema funkstionaalset tasakaalu. Seetõttu on organismi arengu käigus kujunenud mitmesugused kaitsereaktsioonid, mille bioloogiliseks ülesandeks on kahjutustada organismi sattunud või organismis tekkinud võõraine ja vabastada organism sellest või selle toimest. Reaktsiooni, mis on suunatud ravimi toime või ravimi enese organismist eemaldamiseks, nimetatakse eliminatsioonireaktsiooniks. Eristatakse järgmisi reaktsioone: 1) biotransformatsioon selle all mõistetakse ravimi keemilist muutumist (metabolismi ehk ainevahetust) organismis ensüümisüsteemide osavõtul. Reaktsiooni käigus muutub aine kergemini erituvaks (rasvlahustuvad ained muudetakse vesilahustuvateks). Peamiseks biotransformatsiooni kohaks on kujunenud maks, vähesel määral võivad need reaktsioonid toimuda ka neerudes, kopsudes, soolestikus. Biotransformatsioonis tehakse vahet I ja II faasi vahel:
Toime sõltub sellest, ku ipalju NA närvilõpmetel on. Kui päevas mitu korda kasutada, saavad NA depood tühjaks. 1.2. Ksantiinid (teofülliin, eufülliin). Metüülksantiinide võimalikud bronhe lõõgastuva toime mehhanismid. Adenosiiniretseptorite ja fosfodiesteraasi roll metüülksantiinide toimes. Metüülksantiinide toime teistesse elunditesse (süda, veresooned, neerud, KNS jne) ja kõrvaltoimed. Metüülksantiinide farmakokineetilised aspektid (biotransformatsioon ja eritumine). Koostoimed teiste ravimitega. Metüülksantiinid • Teofülliin (Theophyllinum) – rakendatakse kui haige ei reageeri enam beeta-adrenomimeetikumidele, rakendatakse tavaliselt juba haiglatingimustes (haigel status asthmaticus ehk püsiv bronhospasm) tilkinfusioonina : a) Farmakokineetika ▪ plasmas terapeutiline kontsentratsioon,mis võtab maha bronhospasmi on 15 g/ml, aga juba > 20 g/ml –
Protsess, mille käigus farmakon jõuab väliskeskkonnast (manustamiskohast) organismi sisekeskkonda 44. Kuidas avaldab mõju seedetrakti täitumisaste imendumisele? Kuidas avaldavad mõju seedeensüümid imendumisele? Tavaliselt toimub imendumine tühjast seedetraktist paremini ja kiiremini kui toiduga täidetud seedetraktist. Ravimid võivad inaktiveeruda kas osaliselt või täielikult juba enne imendumist ega avalda siis oma spetsiifilist toimet. 45. Mis on biotransformatsioon? Milline maksaensüüm on põhiline, mis osaleb biotransformatsioonis? Organismis mitme ensüümsüsteemi osavõtul toimuv protsess, mille käigus farmakon muutub keemiliselt ja mille tagajärjel aine muutub kergemini erituvaks. CYP 450 on see ensüüm. 46. Milliste manustamisviiside korral ei läbi ravim maksa? Rektaalse, inhaleerimise. Keelealune. 47. Mida kujutab endast hematoentsefaalbarjäär ja platsentaarbarjäär? Kumb neist laseb ravimeid kergemini läbi?
14. Milline erinevus on aktiivsel transpordil ja difusioonil? 15. Enamuse ravimite liikumisel läbi rakumembraanide on mehhanismiks ... a) aktiivne transport b) passiivne difusioon c) pinotsütoos d) fagotsütoos 16. Millised erinevad tegurid mõjutavad farmakoni imendumist? 17. Kuidas mõjutab imendumist seedetraktist peale joodud vedelik? 18. Millised bioloogilised barjäärid on organismis ja millised on nendest eriti olulised? 19. Selgita, mis on biotransformatsioon, miks see protsess on väga oluline organismis? Organismis mitme ensüümsüsteemi osavõtul toimuv protsess, mille käigus farmakon muutub keemiliselt ja mille tagajärjel aine muutub kergemini erituvaks. CYP450 on see ensüüm. 20. Millised ensüümid osalevad biotransformatsioonis ja millised tegurid mõjutavad biotransformatsiooni? 2018 esimene seminar 2 21. Milles seisneb maksaensüümide indtseerimine ja inhibeerimine? Miks see on oluline kui ravimeid manustatakse koos? 22
Vitamiin C väljutamise tõus ei tähenda alati seda, et rakud on küllastunud!!! Biofunktsioonid: 1. Naha, igemete, kapillaaride, hammaste, sidemete, luude normaalne funktsioneerimine 2. Sidekoe normaalne areng, haavade paranemine, kollageeni ja elastiini sünteesi ensüümide kofaktor 3. Mitmetes hüdroksüülimistes nt neuromediaatorite, karnitiini, sapphapete, steroidide süntees 4. Keskne vesilahustuv antioksüdant 5. Ravimite biotransformatsioon 6. Fe2+ imendumise stimulatsioon 7. Raua vabanemine transferriinist 8. Foolhappe koensüümse vormi tekke soodustamine 9. Immuunsüsteemi tugevdamine Defitsiit: · Alkoholism, suitsetamine, antibiootikumid Tunnused: · Kahvatud igemed, valusad liigesed, haavade aeglane paranemine, murdunud luude aeglane paranemine, siniste laikude teke kehal, kerge aneemia, kiirenenud hingamine · Avitaminoos skorbuut: lihasnõrkus, kapillaaride katkemised, hemorraagia, tursed,
Milline raviaine fraktsioon avaldab toimet? Nii seotult kui ka vabas fraktsioonis - tasakaal, suhe on püsiv. Toimet avaldab vaba fraktsioon. 11. Kuidas seletada ravimite koostoimeid, mis on seotud plasmavalkudega? · Kui ravim seondub 90% ulatuses plasmavalkudega, siis 10% on vaba fraktsioon. · Kui manustame teist ravimit, mis omab suurt võimet seonduda plasmavalkudega ja hõivab nt. 10% seotud plasmavalkudest, siis on toime tugevuse tõus märkimisväärne! 12. Mis on biotransformatsioon ja kus see toimub? Mis võib ravimiga biotransformatsiooni käigus juhtuda? Ensüümide toimel muutuvad farmakoni füüsikalis-keemilised omadused. Maksas. Enamasti väheneb biotransformatsiooni käigus farmakoni toimivus. 13. Mis on eelravimid? Parandavad toimeainete kättesaadavust. Suurendavad toimeainete selektiivsust sihtmärkide suhtes. 14. Millised ensüümid võtavad osa biotransformatsioonist? Dehüdrogenaasid, oksüdaasid, esteraasid, reduktaasid 15
enalaprilaat. 1000x vähem vaja sisse süüa, 1000x efektiivsem, vähem kõrvalmõjusid. Vaba happea ei töötanud, estrina töötas. - - - - L8: Farmakokineetilised aspektid ravimidisainis - Mis on farmakokineetika? - Uurib ainete saatust organismis: imendumist, jaotumist kudede ja koevedelike vahel, keemilist muundumist (biotransformatsioon) ning aine ja selle metaboliitide eraldumist organismist. - Milliseid farmakokineetilisi aspekte tuleb arvestada ravimidisainis? - Lahustuvus veres ja seedetraktis - Lahustuv rasvas, läbimaks membraane - Stabiilne, elamaks üle mao happelist keskkonda ja kontakti ensüümidega - Võidakse sapi kaudu seedetrakti tagasi suunata - Aju-vere barjääri ületamine - Keemiline stabiilsus; ei lagune vesikeskkonnas, taluvad
Farmakokineetilised faktorid, mis mõjustavad ravimi toimet Kuidas ravimit manustatakse ja kui kiiresti see verre imendub Ravim peab minema läbi rakumembraanide vereplasmasse, mis viib selle kõikidesse keha rakkudesse Binding? Kui on vereplasmas siis mõned ravimi molekulid liiguvad kudedes ja seovad end sihtmärgiga ehk retseptoriga. Inaktiveerimine/biotransformatsioon – kui palju ravimit on parajasti kehas iVäljutamine – maksa kaudu uriini või väljaheite kaudu. Mõned neerudest. Erinevad manustamisviisid, nende eelised ja puudused - Veeni – biosaadavus 100%, kiire toime; ohtlik, ravimi tase kehas raskestikontrollitav - Lihasesse – väldib seedekulglat, depoopreparaadid: ärritav, mahud mõõdukad - Sissehingamine – kiire toime; eriline ravivorm - Läbi naha – kestvatoimelised preparaadid; piiratud biosaadavus
Neile on aga hematoentsefaalbarjäär väga oluliseks takistuseks. Rasvlahustuvad ained läbivad HEB kiiresti. Teine oluline barjäär on platsenta. Loote vereringet mõjutab vaid väike osa ema vereringest. Järelikult toimub lootes ainete (ka raviainete) vahetus aeglaselt. Vahetult ennem sünnitust võteud ravim ei avalda lootele mõju. Näiteks kui emal tehakse keisri lõie ajal narkoos on laps ilmale tulles ärkvel. 16. Metabolism ehk biotransformatsioon (mõiste, toimumiskohad, metabolismireaktsioonide jaotus). See on organismi püüe muuta kõigi organismi sattunud võõraste ainete keemilist struktuuri, et nad muutuksid polaarsemateks, vesilahustuvateks ja paremini erituvateks. Metabolismi teine tähtis ül. on lõpetada raviaine toime organismis. Tähtsaim metabolismi toimumiskoht on maks. Kuid olulised on ka soole limaskest, neer, põrn, nahk ja veri. Maksas on selline ensüümsüsteem, mis võitleb võõraste keemiliste
komponent ja neurotransmitteri atsetüülkoliini (r.5) eellane. metüültransferaas r.1 • Adrenaliini (epinefriini) teke noradrenaliinist (norepinef- riinist). Metüülrühma annab AdoMet. Epinefriin on vere- + suhkru taset tõstev hormoon. H O CH 2 CH 2 N (CH 3) 3 Koliin • Ravimite biotransformatsioon maksas (AdoMet-lt päri- neva metüülrühma sisestamine ravimimolekuli). NB! AdoMet on aminohappe metioniini aktiivvorm. Seega on metioniin vajalik inimorganismis ka metüülrühma doonorina. Dekarboksüülimine Dekarboksüülimine on CO2 elimineerimine dekarboksülaaside HOOC CH 2 CH 2 CH COOH Glutamiin- hape toimel
annaabi.ee 
