Medkeemia kordamine I (0)

Kordamisküsimused I

Loeng 1
Mis on meditsiiniline keemia ja mida uurib?
Meditsiiniline keemia on keemiline distsipliin, mis hõlmab füsioloogia, mikrobioloogia , rakubioloogia, farmakoloogia ja farmaatsia aspekte .
Distsipliini eesmärk on uute bioloogiliselt aktiivsete ühendite avastamine, identifitseerimine ja süntees, metabolismiuuringud, toimemehhanismide välja selgitamine molekulaartasandil, struktuur-aktiivsus uuringud, ravimidisain struktuuri ja farmakokineetika seisukohast.
Mis on ravim ?
Ravim on iga valmistatud, turustatud või turustamiseks määratud aine, mis on ette nähtud haigete ravimiseks, haigusseisundi kergendamiseks, haiguste ärahoidmiseks või diagnoosimiseks inimesel või loomal, inimese või looma elutalitluse taastamiseks, korrigeerimiseks või muutmiseks (WHO).
Ravimisarnasel ainel on toimeainet koguses või vormis, mis ei luba teda pidada ravimiks, või mis ei sisalda üldse toimeainet, kuigi tootja kirjeldab tootel ravimile iseloomulikke kasutusalasid.
Kuidas ravimeid klassifitseeritakse?
Farmakoloogiline efekt

• Saavutatav bioloogiline efekt: valuvaigistid , psühhoosiravimid, astmaravimid, põletikuravimid, antibiootikumid .
  

Keemiline struktuur

• Sarnase struktuuriga ühendid ühte gruppi: penitsilliinid, barbituraadid , opaadid, steroidid. Segane, kuna bioloogiline toime võib sarnastel ühenditel erineda.
  

Sihtmärksüsteem

• Antihistamiinid, koliinergikud. Täpsem kui struktuur, kuid ei täpsusta, mis punktis ravim reaalselt toimib.
  

Molekulaarne sihtmärk

• Ensüüm , retseptor : anti-koliinesterasid, tsüklooksügenaasi inhibiitorid . Täpseim jaotus, eeldab eelteadmisi.
  

Mida väljendavad ravimi kemoterapeutiline ja terapeutiline indeks?
Paul Erlich postuleeris võimaluse defineerida ühendite toime selektiivsust mingi parameetriga, võimaldamaks võrrelda ravimeid toime-ohutus kategoorias:
Kemoterapeutiline indeks = Min.efektiivne doos / Max.talutav doos; väikseim parim.
Sel teel leiti skriiningu tulemusena ülitoksiline Salvarsan, mis osutus ohutumaks kui atoksüül. Enne penitsilliini. Tänapäeval alles terapeutiline indeks.
Ravimi suhteline efektiivsus
Terapeutiline indeks : LD50 / ED50
Iseloomustab ravimi ohutust, arvestades erinevusi indiviidide vahel, suurim ohutuim, arvestades doosierinevusest tingitud ohutusvaru raviva ja toksilise doosi vahel.
Ravimidoosi ohutus
Kus ja kuidas ravim toimib?
Ravimi toime põhineb organismi ülesehitusel ja molekulaartasandi funktsioonidel. Manustatud ravim kui keemiline ühend siseneb keemiliste reaktsioonide maailm. Signaaliülekande ahelas signaal võimendub.
Ravimi toime avaldub rakus, raku osadele-organellidele. Ravim mõjutab rakkudel elutalitlust, muutes füüsikalis-keemilisi tingimusi rakuvälises keskkonnas, rakumembraanide ioonkanaleid , rakkude metabolismi ensüümide/nukleiinhapete kaudu ning toimides regulatoorsetele protsessidele.
Ravim, retseptor, efektor , ioontransport, ensüümide aktiveerimine /pärssimine, ainevahetus, mediaatorite/hormoonide vabanemine , raku funktsioonide elavdamine/pärssimine -> elundite funktsiooni muutus.
Mis on ravimi molekulaarsed sihtmärgid rakus?
Makromolekulid; lipiidid (membraani lõhkumine), süsivesikud (väga spetsiifiline), nukleiinhapped (DNA protsessid), valgud (enamik ravimeid), struktuuri- ja transportvalgud (vähe ravimeid), ensüümid (inhibiitorid), retseptorid (suur hulk, mis interakteeruvad retseptoritega).
Sidumise interaktsioon toimub sihtmärkmolekuli sidumistsentris, kus võib toimud keemiline reaktsioon ravimi ja sihtmärkmolekuli vahel. Selle tulemusena võivad moodustuda kovalentsed sidemed (200-400 kJ/mol). Haruldane .
Tavalised on aga nõrgad interaktsioonid (VDW (2-4 kJ/mol), HB (10-30 kJ/mol), IB (20-40kJ/mol), dipool -dipool, tõukejõud ).
Lipiidid ravimi sihtmärgina
Amfoteritsiin
- seenhaiguste vastane preparaat, interakteerub membraaniga, rajades sellest läbi ulatuvad hüdrofiilsed tunnelid. Tsütoplasma voolab välja ja rakk hukub.
Valinomütsiin (ionofoor) ja gramitsidiin A (kanali moodustaja) rikuvad ioontasakaalu.
Suhkrud ja suhkrukonjugaadid ravimi sihtmärgina
Suhkrutel on oluline roll raku molekulaarse äratundmise, regulatsiooni ja kasvu protsessides, millega on seotud paljud haigusseisundid.
Bakterid , viirused kasutavad raku pinnal asuvaid süsivesikuid, mis retseptoritena toimivad , peremeesraku äratundmiseks.
Äratundmises ei osale vabad sahhariidid, vaid glükokonjugaadid - glükoproteiinid, proteoglükaanid, glükolipiidid. Suhkru osa sellest ulatub membraanist välja, toimides markerina. Oluline roll on glükosfingolipiididel, mis osalevad kasvu regulatsioonis (vähkkasvajad), olles samuti ka inimese veregrupi määrajad .
Suhkrud ravimina
Paljude antibiootikumide struktuuri osad.
Streptomütsiin. Ebahariliku kujuga süsivesikud on tihti vajalikud aktiivse ravimi saamiseks, aeglustades sauti bakteriliini resistentsuse teket. Mehhanism tundmata.
Asidotümidiin (HIV), atsükloviir. Digitoksiin ( südamepuudulikkus ).
Loeng II
Valgu struktuuritasandid
1. Primaarstruktuur – peptiidahel aminohapetest
2. Sekundaarstruktuur – peptiidahela pakkimine sama peptiidahela lähestikku asuvate piirkondade sidumine vesiniksidemetega
3. tertsiaarstruktuur – sama peptiidahela kaugel asuvate piirkondade sidumine disulfiidsidemetega
4. kvaternaarstruktuur – ruumiliselt korrastatud mitme peptiidahela kombinatsioon
Keemiliste sidemete tüübid
Kovalentne side 250 kJ/mol S-S side Cys
Vesinikside 7-40 kJ/mol Cys, Ser, Tyr, Trp, Thr, Asn, Gln, His,
Ioonne side 20 kJ/mol Asp, Glu, Lys, Arg
Van der Waalsi jõud 1,9 kJ/mol aromaatsed jäägid Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Met, Phe
Valgu interaktsioonid veega
Hüdrofoobsed grupid interakteeruvad omavahel, ning hüdrofiilsed. Kõrvuti asetsemise korral toimub tõukumine eri gruppide vahel. Vees interakteeruvad veega hüdrofiilsed rühmad, lahustumisele aitavad kaasa vesiniksidemed , samal ajal pöörduvad valgu hüdrofoobsed piirkonnad sissepoole, et veega võimalikult vähe interakteeruda ( hüdrofoobne tsenter).
Transportvalkudele orienteeritud ravimid
Pöörduv seondumine on viis viia polaarseid ravimeid läbi membraani rakku (ravim kui agonist ).
Pöördumatu seondumine tõkestab looduslike külalismolekulide transporti (ravim kui antagonist).
Kokaiin, tritsüklilised antidepressandid , mis inhibeerivad nordadrenaliini transportvalku.
Prozac e fluoksetiin inhibeerib pöördumatult serotoniini transportvalku.
Struktuurivalkudele orienteeritud ravimid
Suunatud tsütoskeleti valgule tubuliinile ning selle polümeriseerumisele, mis on oluline raku pooldumises.
Colchicine - aas-safranist, seostub tubuliiniga ning blokeerib polümerisatsiooni, mis hoiab ära raku sisenemise mitoosifaasi. Muudab neutrofiilid liikumatuks, millest tuleneb selle põletikuvastane toime. EI KASUTATA
Vinkristiin - blokeerib samuti polümerisatsiooni. Vähiravim.
Taksool - jugapuu koorest, seostub mikrotuubulitega ja stabiliseerib neid, takistades depolümerisatsiooni, arestides rakutsükli mitoosifaasis. Vähiravim kemoteraapias.
Peptiidid ja valgud ravimitena
Hormoonid. Kui organism neid ise toota ei suuda vajalikus koguses. Võimaldas rekombinantne DNA tehnoloogia .
Vajalikku valku kodeeriv inimese geen kloneeritakse ja ekspresseeritakse mõnes kiirelt kasvavas kultuuris ( bakter , pärm, kasvajad ).
Puuduseks manustamise keerukus , kiire metabolism ja võimalik immuunvastus.
Insuliin - diabeet. Seondub lihas- ja rasvarakkude insuliiniretseptoritega soodustades glükoosi omandamist ning inhibeerides glükoosi eritumist maksast.
Interferoon - leukeemia vormid, B ja C hepatiit, rekombinantne 19kD valk, mida toodetakse E.coli kultuuris.
Erütropoietiin - aneemiaravi. Glükoproteiin, mis stimuleerib verepunaliblede (erütrotsüüdid) teket tüvirakkudest. Toodetakse rekombinantselt imetajarakkudes.
Antikehad ravimitena
Valkude grupp, mille ülesandeks on ära tunda ja hävitada organismi sattunud võõrvalgud või võõrrakud. Y- kujulised , koosnevad kahest raskest ja kahest kergest ahelast , mille aminoterminustes on väga varieeruvad AH-järjestused.
Võõrkeha teatud keemilised grupid, millele antikehad seostuvad, on antigeenid . Need on enamasti plasmamembraanist väljaulatuvad glükokonjugaadid. Kui antikeha on antigeeniga seostunud , käivitub organismi imuunvastus, mille käigus võõrrakk hävitatakse.
Antigeenid on kui molekulaarne allkiri, mille abil omi rakke võõrastest eristatakse.
Väga efektiivne autoimmuunsete haiguste ravis nagu nt reumatoid- artriit . NSAID-id, kortikosteroidid võitlevad vaid tagajärgedega, mitte põhjustajate ning kõrvaltoimetega.
Probleem on luua antikehi inimrakkudele olukorras, kus inimorganismis nad ei teki. Need genereeritakse mõne looma organismis ja eraldatakse, ravim seotakse antikehale ning antikeha kasutatakse ravimi transpordiks sihtmärkrakuni või manustatakse infusioonina.
Esimesena: lümfotsüütide antigeeni vastu loodud antikeha. Seostub lümfotsüütidega, mis olid muutunud kasvajarakkudeks ning mobiliseeris organismi immuunsüsteemi neid hävitama.
Ensüümkatalüüsi olemus
Aktsivatsioonienergia vähenemise saavutab katalüsaator siirdeoleku stabiliseerimise teel, tagades optimaalse keskkonna või pinna, viies reageerivad molekulid kontakti, fikseerides aineid nii, et siirdeolek oleks kergesti saavutatav, nõrgendades katkema pidavaid keemilisi sidemeid , osaledes reaktsioonimehhanismis ning hiljem taastudes.
Kiirendab reaktsiooni alandades aktivatsioonienergiat, kuid ei muuda tasakaalu.
Valksubstraatinteraktsioonid ensüümi katalüütilises tsentris
Püruvaat –laktaadi dehüdrogenaas –> laktaat
Phe, Ser, Lys katalüütiline triaad, toimub kabonüülse hapniku taandamine hüdroksüülrühmaks.
Ensüümide regulatsioon
Konkurentne pöörduv inhibeerimine - ravim seondub paremini kui substraat ning seetõttu ei ole substraadil enam võimalik seostuda. Reaktsioon on blokeeritud
Konkureeriv inhibeerimine - etanooli ja etüleenglükooli koos esinedes eelistab keha etüleenglükooli, kui etanooli hulga suurenedes eelistab jälle etanooli.
Mittekonkurentne pöördumatu inhibeerimine - aspiriin atsetüleerib tsüklooksügenaasi pöördumatult.
Mittekonkurentne pöörduv inhibeerimine - inhibiitori seondudes muutub ensüümi aktsiivtsentri konformatsioon ning substraat enam sinna ei mahu. Nt merkaptopuriin, leukeemiaravim, mis inhibeerib puriinide biosünteesiahela esimese ensüümi ja sellega ka DNA sünteesi.
Ensüümide inhibiitorid ravimitena
Sildenafil - viagra toimeaine , kaitseb cGMP -d lagunemise eest, tagades NO initsieeritud regulatsiooni kestva toime.
Aspiriin - inhibeerib pöördumatult nii COX-1 kui COX-2, pole selektiivne.
Tselekoksiib, Celebrex inhibeerivad vaid COX-2 (ei mahu COX-1), millel on pikaajalise ravi korral väiksemad kõrvalmõjud.
Antibakteriaalsed agendid - eluvajalike ensüümide selektiivne inhibeerimine
Sulfoonamiidid - inhibeerivad foolhappe sünteesi, takistades raku kasvu ja pooldumist.
Penitsilliin - inhibeerivad pöördumatult glükopeptiid-transpeptidaasi, blokeerides raku seina sünteesi viimase astme. Rakk sureb .
Tsefalosporiinid - bakteritsiidne ravim koos penitsilliiniga.
Antiviraalsed agendid
Atsükloviir ja famtsükloviir - nukleosiiditüüpi ained mittetäieliku desoksüriboosiringiga. Fosforüleerides end aktiivsesse trifosfaati, inhibeerivad pöördtranskriptaasi ja on DNA sünteesi terminaatoriteks.
Zidovudin on esimene registreeritud AIDSi ravim, inhibeerides HIV pöördtranskriptaasi, blokeerides viiruse DNA sünteesi. Tänu asiidgrupile on DNA ahela sünteesi terminaator .
Loeng III
Geeni ekspressiooni kontrolli tasandid

• DNA lugemine, transkriptsiooniline kontroll
  
• mRNA modifitseerimine enne tuumast välja transportimist ja translatsiooni, RNA- processing
  
• kontroll mRNA transpordi tasemel
  
• kontroll mRNA translatsiooni tasemel
  
• kontroll mRNA degradatsiooni tasemel, juhul kui temast valku ei sünteestia
  
• peale mRNA translatsiooni valgu post-translatoorne kontroll -> inaktiivne valk
  

DNA struktuur ja selle tasandid
1. Primaarstruktuur – nukleotiididest moodustunud singletne ahel, moodustudes nukleosiidist, mis on omavahel ühendatud fosfaatrühmaga ning mis sisaldavad desoksüsuhkrut ning lämmastikalust ( guaniin , adeniin, tümiin , tsütidiin).
2. Sekundaarstruktuur – biheeliks, keeru kõrgus 34 A, keeru laius 20 A. Vasakukäeline. Biheeliksit hoiavad koos komplementaarsete lämmastikaluste vahelised vesiniksidemet; A=T ja G≡C.
3. Tertsiaarstruktuur – keerdumine (supercoiling). Enne replikatsiooni tuleb lahti harutada. Seda teostavad topoisomeraasid, ensüümid, mistõttu saab neid bakteritel inhibeerida nt tsiprofloksatsiiniga, mis on kinolooni tüüpi antibakteriaalsed ravimid, fluorokinoloonid.
4. Kvateraarstruktuur - kromosoom
DNA kui ravimi sihtmärk
Interkalaarsed agendid tungivad nukleiinhapete aluspaaride kihtide vahele, moonutades kaksikspiraali kuju, mis takistab DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni.
Alküleerivad agendid on tugevad elektrofiilid , mis nukleofiilidega moodustavad tugevaid kovalentseid sidemeid.
Ahelat lõikavad agendid on suured glükoproteiinid, mis lõikavad DNA ahelat ning oma mahukusega takistavad DNA ligaasil tekkinud katkestuskohti parandamast.
Antimetaboliidid blokivad normaalsed metaboolsed rajad .
Aminopteriin - blokeerib DNA sünteesi dihüdrofolaadi reduktaasi inhibeerides. Sellega on inhibeeritud tetrahüdrofolaadi süntees, mis on kofaktor puriinaluste sünteesil.
6-merkaptopuriin on eelühend 6-merkapto-guanosiinfosfaadi sünteesil, ning inhibeerib mitmeid radu puriin -nukleotiidide sünteesil.
Fluorouratsill - arvatakse, et inhibeerib mitmeid ensüüme DNA sünteesil.
Ensüümide inhibiitorid inhibeerivad otseselt DNA sünteesil osalevaid ensüüme.
Elliptitsiin
Amsakriin - topoisomeraaside inhibiitorid. Põhjustavad DNA replikatsiooni ja transkriptsiooni blokeerimist, kuna ei lase vastavatel ensüümidel DNA-d lõigata ja taasühendada, mille tagajärjel rakk sureb. Kemoteraapia .
Interkalaarsed agendid
Mahutavad end DNA biheeliksi vahele, muutes ahela kuju. Õhukesed ja planaarsed, harilikult aromaatsed või heteroaromaatsed polütsüklid.
Proflaviin, mahutub kahe paari vahele.
Hiniin ja klorokiin - malaariaravimid, hiniin on kiinapuust eraldatud alkaloid ning klorokiin on selle sünteetiline analoog . Toime põhineb malaariaparasiidi DNA transkriptsiooni blokeerimisel. Iseloomulik struktuur võimaldab interkaleeruda malaariaparasiidi DNA-ga.
Aktinomütsiin D ja Adriamütsiin on antibiootikumid, mis sisaldavad vastavaid rühmi, millega töötavad interkalaarsete agentidena.
Alküleerivad agendid
Tugevad elektrofiilid. DNA-s on mitmeid nukleofiilsed gruppe, millest olulisim on guaniini 7. lämmastik . Agendid on väga reaktiivsed ning kasutatakse vähiravimitena.
Ravimil peab olema kaks alküleerivat gruppi, mis reageerivad kahe lähestikku asetseva, kuid erinevates DNA ahelates paikneva G-ga, ristseovad kaks ahelat, blokeerides seega replikatsiooni ja transkriptsiooni.
Samuti võib ravim siduda kaks guaniini samast ahelast, mistõttu takistab ka selline klammerdumine ligipääsu DNA ahelale . Alküleeritud guaniini transkriptsioon võib põhjustada vigu nagu nt mittefunktsionaalse valgu sünteesi.
Metkloretamiin -> asiridiini ioon (endisest kahest alküülahelast moodustub kolmene heterotsükkel N-ga) -> guaniini 7.lämmastik ründab tsüklit (moodustub kovalentne side C-N ning teine alküülahel moodustab kolmese heterotsükli N-ga) -> teise ahela 7.lämmastik ründab tsüklit -> ristseotud DNA.
Kõrvalreaktsiooni vältimiseks saab reaktsioonivõimet alandada nt metüülrühma aromaatse ringiga asendades. Samuti aitab nukleiinhapete ehituskivide lülitamine ravimi struktuuri nagu
Uratsiil " mustard "il, kasutusel kroonilise lümfiteede leukeemia ravis. Teatud selektiivsus.
Tsisplatiin on testise ja munasarja vähkkasvaja vastu. Seondub DNA-le järjestuslõikudes, kus on palju guanosiinijääke, neid ristsidudes, ning transkriptsiooni takistades.
Mitomütsiin C - vähivastane ravim, mis kehas alküleerivaks reagendiks muudetakse. Toimub kinooniringi taandamine ensümaatiliselt hüdrokinooniks, misjärel metanool lahkub ning 3-liikmeline asiridiiniring avaneb . Järgneb alküleerimine.
DNA ahelat lõikavad agendid
Bleomütsiin A2, B2- arvatakse et tõmbab DNA molekulis H-aatomeid. Moodustunud radikaalid reageerivad hapnikuga, andes peroksüradikale, mis seejärel fragmenteeruvad.
RNA struktuur ja tüübid
tRNA transport-RNA. tRNA on adaptor, mis ühendab nukleiinhappe tripletset koodi vastava aminohappega. tRNA molekulil on kaks sidumisregiooni. Üks seob transporditava aminohappe kovalentselt terminaalse adenosüüljäägiga, teise otsa kolm nukleotiidi ( antikoodon ) seostuvad komplementaarselt mRNA tripletiga.
mRNA maatrits -RNA. Vahendab valku kodeerivat informatsiooni genoomselt DNA-lt valgu sünteesisaiti. DNA kaksikspiraal hargneb, eksponeeritav DNA lõik (geen) toimib matriitsina ( template ), millelt transkribeeritakse mRNA. Modimise tagajärjel saab see tuumast väljuda, misjärel toimub valgu süntees.
rRNA ribosoomne RNA. Ribosoomne RNA on valgu sünteesisaidiks. Ta seostub mRNA molekuli ühte otsa, liigub geneetilist koodi lugedes kuni mRNA teise otsani.
rRNA kaudu toimivad ravimid
Toimivad bakteri RNA molekulidele, mõjutades translatsiooni.
Aminoglükosiidid (gentamütsiin, kanamütsiin, neomütsiin) toime seisneb seondumises bakteri 16S rRNA-le, millega kaasnevad vead koodi lugemises mRNA-lt ning seeläbi bakteri eluliselt oluliste valkude sünteesi pärssimise või mutantsete valkude akkumulatsioonis bakteri membraanis. TUlemusena memrbaani barjäärifunktsioon häirub ning rakk lüüsub. EI seostu inimese 18S-rRNA-le, siis on toime selektiivne.
mRNA kaudu toimivad ravimid
Antisenss ravimid seisnevad oligonukleotiidide kasutamises mRNA translatsiooni takistamiseks.
Probleemiks on asjaolu, et mRNA on suur molekul , millel on sek ja terts struktuur - raske leida järjestuslõike, mis on eksponeeritud, lisaks sellele oligonukleotiidi viimine rakku. Potentsiaal on suur.
Esimene tuli turule 1992.a papilloomiviiruse põhjustatud genitaaltüügaste raviks.
Nukleosiiditüüpi ravimid
Ei ole algselt aktiivsed, kui peale fosforüleerimist trifosfaadiks võib inhibeerida pöördtranskriptaasi ning viiruse DNA sünteesi.
AZT e zidovudiin /retrovir pürimidiinipõhine, AIDS-le, liitub kasvava DNA ahelaga, omades suhkrujäägi OH asemel N3 rühma, katkestab DNA ahela edasise kasvu.
Atsükloviir/famtsüklovir - puriinipõhine, Herpes simplex, vöötohatis . Töötab sarnaselt tänu mittetäielikule suhkrujäägile.
Geenitehnoloogia ravimidisainis
Rekombinantsete valkude ja peptiidide tootmine - insuliin, kasvufaktorite geenid viiakse bakterirakku ning toodetakse neis eesmärkühendit farmaatsiatööstuse nõudlusele vastavalt.
Uute valguliste ravimisihtmärkide tuvastamine - eraldamine ja tuvastamine kloneerimisega. Isosüümide ja retseptorite alatüüpide tuvastamine, mis viivad selektiivsemate ravimite tegemiseni. Inimese geeniprojekt aitas kaasa sadade uute valkude avastamisele.
Sihtmärkvalkude molekulaarsete mehhanismide uurimine - valkude modimine üksikute AH-de vahetamise teel, mis aitab selgitada üksikute jääkide rolli ensüümkatalüüsis või retseptoriga seostumises.
Somaatiline geeniteraapia - transportviiruse kasutamine terve geeni sisse viimisel rakkudesse, kus antud geen on vigane . Viirusinfektsiooni järel ühineb terve geen peremeesraku DNA-ga ning allub seejärel loomulikele protsessidele. Suur perpektiiv .
Loeng IV
Neli signaalmolekulide rühma
Neutrotransmitterid
- närviimpulsi ülekandeks närviraku poolt toodetud signaalmolekulid, mis toimivad teise närvi-, lihas- või eritusrakule spetsiaalselt välja arenenud kontaktkohtades - sünapsides.
Atsetüülkoliin , noradrenaliin , adrenaliin , dopamiin , histamiin , serotoniin , glutaminhape
Hormoonid
- bioaktiivsed endogeensed ained, mida sünteesitakse endokriinnäärmetes ja mis vere vahendusel reguleerivad metaboolseid protsesse ja füsioloogilisi funktsioone.
Türoksiin, kortikosteroon
Hormonoidid e koehormoonid e lokaalsed hormoonid
- keemilised ained, mida toodavad mitmed kudede spetsialiseerunud rakud ja millel on regulatoorne mõju metaboolsetele protsessidele. Histamiin, prostaglandiinid
Neurohormoonid
- hormoonid, mis produtseeritakse spetsiaalsete närvirakkude poolt. Oxytocin
Kuidas tekib membraanipotentsiaal?
Ioonpumbad ja -kanalid tekitavad ioone sisse-välja pumbates potentsiaalierinevuse membraani kummagi poole vahel, mis on üldjuhul membraanist seespool negatiivne, eukarüootides -40 mV kuni -80 mV.
Puhkeseisundis on raku kaaliumkanalid avatud ning K+, mille konts rakust väljas on 30-40x seesmisest suurem, liigub raku sisse, kuni on saavutatud raku K+ tasakaalupotentsiaal vastavalt Nernsti seadusele. Lisaks K+-le osalevad ka Na+ ja Cl-.
Nernst’i võrrand
Aktsioonipotentsiaal ( närviimpulss )
Membraanipotentsiaali kiire tõus ja langus pidevat trajektoori mööda. Tekib lihas-, endokriin - ja närvirakkudes. Oluline roll neuronite rakk-rakk suhtlemises. Aktsioonipotentsiaal on tuntud ka kui närviimpulss.
Aktsioonipotentsiaal tekib pingetundlike ioonkanalite poolt. Puhkepotentsiaali ajal on kanalid kinni, kuid avanevad kiirelt kui membraanipotentsiaal suureneb teatud piirväärtuseni. Avanedes lasevad kanalid sisse Na+ ioone, mis muudavad elektrokeemilist gradienti, mis omakorda potentsiaalierinevust suurendavad. Selle tulemusena avaneb veelgi rohkem kanaleid , suurendades voolutugevust membraaniläbivas elektrivoolus.
Sünaps
Sünaps on närvisüsteemi struktuur, mis lubab neuronil saata teisele neuronile keemilist või elektrilist signaali. Sünapsis läheneb signaalisaatja neuroni membraan (presünaptiline neuron) vastuvõtja -neuronile (postsünaptiline neuron), millel mõlemil on molekulaarsed vahendid membraanide ühendamiseks ning signaliseerimiseks.
Närviimpulsi ülekanne sünapsis
Närviimpulss kutsub esile närvilõpme membraani depolarisatsiooni, avanevad Ca2+ kanalid ja rakuväline Ca2+ suundub närvilõpmesse. Selle tagajärjel vabanevad närvilõpmes vesiikulitest neurotransmitterid, mis satub sünaptilisse pilusse ning seostub vastuvõtja-neuroni retseptoritega. Kompleksi moodustamise tagajärjel avanevad retseptoriga seotud ioonkanalid ning tekib ioonide vool läbi ioonkanali, mis kutsub ka postsünaptilises rakus esile membraanipotentsiaalimuutuse - postsünaptilise potentsiaali.
Agonisti , antagonisti ja osalise agonisti toime retseptorile
Agonist - seostub ja aktiveerib
- peavad olema õiged keemilised rühmad
- rühmad peavad olema õiges kohas
- mõõtmed vastavad aktiivtsentri mõõtmetele
- dopamiini analoogid?
Optiline isomeer võib anda vähem või rohkem interaktsioone.
Antagonist - seostub aga ei aktiveeri
- võib toimida nii aktiivtsentrisse kui väljaspoole
- väljaspool aktiivtsentrit mõjub allosteeriliselt või vihmavarjuna.
Vastab aktiivtsentri konfiguratsioonile ja interakteerub selle funktsionaalsete rühmadega, kuid retseptori konformatsiooni ei muuda.
Allosteeriliselt seostub allosteerilise tsentri, mitte aktiivtsentriga ning muudab seostumise tulemusena retseptori aktiivtsentri konformatsiooni ning agonist ei saa seonduda.
Vihmavarju efekti näol seostub väljaspool aktiivtsentrit olevate aminohappe jääkidega ning katab tsentri osaliselt või täielikult.
Osaline agonist aktiveerib retspeotir kuid avab kanali väiksemal määral kui agonist. Kutsub esile ainult nõrga bioloogilise vastuse. Osalist agonisti võiks käsitleda ka antagonistina, kuna hõivad aktiivtsentri ja takistab neurotransmitteril või agonistil suuremat efekti esile kutsumast.
Signaalmolekuli ja retseptori vahelised interaktsioonid
X
Retseptori tundlikkuse muutumine
Tolerantsus võib olla seotud retseptorite sensibiliseerimisega, mistõttu läheb varasemast rohkem ravimit uute retseptorite inhibeerimiseks. Kui peatada ravimi võtmine järsku, on retseptoreid tavapärasest rohkem, mistõttu on rakk neurotransmitteri suhtes ülitundlik ning see kutsub esile normaalsest tugevama reaktsiooni. Sellel perioodil, kui retseptorid vähenevad, tekib patsiendil vajadus ravimi järele, et ebameeldivaid nähtusi leevendada - sõltuvus .
Desensibilisatsioon, sensibilisatsioon
Kui agonist toimib retseptorile pikemat aega, siis retseptor inaktiveerub e desensibiliseerub. Põhjuseks on retseptori fosforüülimine, mille tulemusel retseptor muutub konformatsioonilt inaktiivseks.
Kui agonist veelgi edasi toimib, siis retseptorid viiakse tsütoplasmasse ja hüdrolüüsitakse, kusjuures uute retseptorite süntees aeglustub.
Kui antagonist retseptorile pikaajaliselt mõjub, siis retseptori tundlikkus kasvab, see sensibiliseerub. Põhjuseks on kiirem retseptorite süntees, kompenseerimaks inhibeeritud retseptorite funktsioone.
Loeng V
Retseptorite klassifikatsioon
Ioonkanaliga seotud retseptorid - 2-, 3-, 4-TM
4-TM
mõlemad terminused on akust väljas. N-terminaalsel osal on signaalmolekuli aktiivtsenter. Suletud olekus on J nurgad sees koos, avatud olekus aga C kujuliselt, ning neist saab läbi minna ioonide voog . Avanemise põhjustab TM2 domeenide asendi muutus.
Nikotiini-, serotoniini-, glütsiini- ja gammaaminovõihappe retseptorid.
3-TM
N-terminus on rakust väljas, C-terminus on raku sees. Ligandi sidumise kohas on N-terminusel (A) ning teine (B) ekstratsellulaarsel domeenil TM3 ja TM4 vahel.
L-glutamaadi retseptori-Ca2+-kanali valgu subühik.
2-TM
Mõlemad terminused on rakus sees ning ioonkanal kosneb viiest subühikust. Kaks transmembraanset domeeni.
ATP aktiveerib.
G-valguga seotud retseptorid - 7-TM
7-TM
C- term on raku sees, N-väljas. Ei ole seotud ioonkanaliga. Signaaliülekanne toimub G-valgu kaudu, mis seostub C-terminaalse ahelaga pärast retseptori aktiveerimist. Seostumine toimub C-terminuse ja VI ning V subühikud ühendava ahela vahel.
Signaaliülekandjad: monoamiinid (dopamiin, histamiin, serotoniin, atsetüülkoliin, noradrenaliin), nukleotiidid, lipiidi, neuropeptiidid, peptidohormoonid, glükoproteiinhormoonid, glutamaat, Ca2+.
Ligand võib seonduda kas membraani sees (monoamiinid, nukleotiidid, atsetüülkoliin, lipiidid), membraani ääres (neuropeptiidid), eelpoolmainitud domeenide juures (glükoproteiinhormoonid) või N-terminusepoolsele (glutamaat, Ca).
N: Trombiini retseptor, 5-AH, ligand. Trombiin lõikab N-terminaalset osa, mis segab ligandi sidumist aktiivtsentriga. Seejärel saab ligand aktiveerida retseptorit.
Kinaasiga seotud retseptorid - 1-TM
1-TM
Inaktiivsetele EGF retseptori monomeeridele seondub EGF (bivalentne epidermaalne kasvufaktor ), tekib dimeerne retseptor ja kumbki retseptori türosiin - kinaas aktiveeritakse ning nad fosforüülivad teineteist. Mõlematele seotuakse kolm fosfaatrühma.
Insuliini retseptor.
Heterotetrameerne kompleks . Samamoodi.
Intratsellulaarsed retseptorid
Signaali ülekanne ioonikanaliga seotud retseptori kaudu
Signaali ülekanne G-valguga seotud retseptori kaudu

• Neurotransmitter seondub retseptorile, mille tagajärjel toimub konformatsioonimuutus;
  
• G-valk membraanis moodustab retseptoriga kompleksi.
  
• G-valgu α-subühiku aktiivtsentrist vabaneb GDP
  
• GDP asemel seondub GTP
  
• α-subühik eraldub G-valgust ja inaktiveerib või aktiveerib membraanivalgu, vastavalt subühikule.
  

Adenülaadi tsüklaasi rada

• Kõigepelat toimub signaali ülekanne G-valguga seotud retseptori kaudu (GDP vabaneb, GTP seondub, α-subühuk lahkub).
  
• αQ/αS – subühik aktiveerib adenülaadi tsüklaasi; adenülaadi tsüklaasi aktiivtsenter avaneb ja toimub cAMP katalüütiline süntees ATP-st.
  
• Kuna α-subühik on GTPaasse aktiivsusega, hüdrolüüsib see lõpuks oma GTP, fosfaatrühm vabaneb ning alles jääb GDP. Kompleks laguneb ja adenülaadi tsüklaas inaktiveerub.
  
• Saadud cAMP võib aktiveerida proteiinkinaase, mis katalüüsivad ensüümide ja valkude fosforüülimist.
  

Fospolipaasi C rada

• αq-subühik (vabanedes G- valgult seoses GDP vabanemise ja GTP sidumisega) aktiveerib fosfolipaas C; selle aktiivtsenter avaneb ja fosfatidüül-inositool-4,5-bisfosfaat (PIP-2) hüdrolüüsitakse.
  
• Hüdrolüüsi tulemuel tekib kaks sek. signaaliülekandjast inositooltrifosfaadist (IP3) ja diatsüülglütseroolist (DG)
  
• α-subühik hüdrolüüsib GTP GDP-ks ning vabaneb fosfolipaas C-lt.
  

Signaali ülekanne kinaasiga seotud retseptori kaudu

• DG – diatsüülglütserool jääb lipofiilsena membraani
  
• DG aktiveerib proteiinkinaas C-d
  
• PKC fosforüülib tsütoplasma ensüümide Ser ja Thr jääke
  
• Fosforüülitud ensüümid katalüüsivad aktiivses olekus spetsiifilisi keemilisi reaktsioone
  

1 TM
Üheaegselt retseptor ja ensüüm. C-terminuse lähedal on katalüütiline piirkond ja N-terminuse lähedal on ligandi sidumise piirkond.
Insuliini retseptor. Kasvofaktorite retseptorid, tsütokiinide retseptorid.

• IP3, inositooltrifosfaat toimib organellidele, mis seovad Ca+
  
• Ca vabaneb ja aktiveerib Ca-sõltuva proteiinkinaasi
  
• Proteiinkinaas fosforüülib spetsiifilisi ensüüme
  
• Vabanenud Ca2+ seondub kalmoduliiniga, mis aktiveerib Ca-kalmoduliin-sõltuvad proteiinkinaase
  
• Need proteiinkinaasid forsforüülivad edasi.
  

Signaali ülekanne intratsellulaarsete retseptorite kaudu
Aktiveeritud retseptor käivitab rakus rea keemilisi reaktsioone, millede abil signaal rakus liigub ja jõuab tsütoplasma valkudeni või tuuma.
Steroididele, kilpnäärme hormoonidele, retinoididele.
Steroidhormoonide retseptorid
Intratsellulaarsed. Steroidi sidumise koht ja DNA sidumisekoht. Tamoksüfeen on östrogeeni antagonist, rinnavähi ravim.
Signaalmolekul tuleb läbi membraani, moodustab retseptoriga ligand-retseptor kompleksi millele seondub valk-koaktivaator, ning kogu komplekt saab seonduda DNA-le.
Östrogeeni retseptor seostub DNA järjesusega 5'-AGGTCA-3'.
14