Alzheimeri tõve geneetikast ja patofüsioloogiast (0)

Tartu Ülikool

Farmakoloogia instituut

Alzheimeri tõve geneetikast ja patofüsioloogiast

Referaat Farmakoloogias

Koostaja : Eliys Tomson

III kursus , 12. Rühm

Tartu 2010

Sisukord

Sissejuhatus 3
Alzheimeri tõbi 4
Patofüsioloogia 5
Kolinergiline hüpotees 6
Atsetüülkoliin ja atsetüülkoliini esteraas 6
Kolinergilist süsteemi mõjutavad ained 6
Amüloid hüpotees 7
Beeta-amüloid 7
Tauhüpotees 8
Amüloid ja Tauhüpotees 10
Geneetika 11
Kromosomaalsed häired 11
Familiaalne Alzheimeri tõbi. 11
Sporaadiline Alzheimeri tõbi 12
Kokkuvõte 13
Kasutatud kirjandus 14

Sissejuhatus

Alzheimeri tõbi on raske neurodegeneratiivne haigus, mis vähendab tunduvalt selle haiguse alla kannatavate isikute elukvaliteeti ning mõjutab ka haige lähedasi. Hinnanguliselt põeb maailmas Alzheimeri tõve ligikaudu 18 miljonit inimest, mis tähendab omakorda väga suuri kulutusi tervishoius . Alzheimeri tõbi on haruldane sellepoolest, et ta on üks väheseid haigusi, mida pole võimalik hetkel täielikult ennetada, välja ravida või mille progressiooni peatada. Antud haigus on levinud eelkõige arenenud riikides. Üldjuhul on Alzheimeri tõbi vanemate inimeste ehk siis üle 65 aastaste haigus, kuid on ka erandeid . Mida pikemaks muutub keskmine eluiga ja mida rohkem vananeb rahvastik , seda suuremaks muutub Alzheimeri tõve all kannatvate inimeste arv. Nii humanitaarset aspektist, kui majanduslikkest kaalutlustest lähtudes on Alzheimeri tõve patofüsioloogia ja geneetika olulised. Patofüsioloogia mõistmine võimaldaks leida farmakoloogilisi ründepunkte, mis omakorda edendaks Alzheimeri tõve ravi. Ühesõnaga annaks Alzheimeri patogeneesi mõistmine võimaluse välja töötada erinevaid ravimismeetodeid haiguse raviks ja viise kuidas ennetada haiguse teket, mis tähendaks ka majandusliku kasu seeläbi, et väheneks rahaline kulu sotsiaalabi ja tervihoiu teenuste peale.

Alzheimeri tõbi

Alzheimeri tõbi on dementsust põhjustav degeneratiivne närvisüsteemi haigus, spetsiifiliste neuroloogiliste ja neurokeemiliste muutustega . Tegemist on hiiliva ja aeglaselt progreseeruva haigusega, mis põhjustab probleeme mälu, mõtlemise ja käitumisega. Dementsuse sümptomid, mis närvisüsteemi funktsiooni häirumise tagajärjel tekkivad , halvenevad järk järgult aastate jooksul. Varajases staadiumis on mälu häire kerge, kuid hilises staadiumis kaotavad isikud võime suhelda teiste isikutega ning võime kontakteeruda ennast ümbritseva keskkonnaga. Iseloomulikud sümptomid on segadus (tunne), halb otsusvõime, suhtlemishäired, ärritatavus, enesessetõmbumine ja hallutsinatsioonid. On täheldatud ka krampide, Parkinsoni tõvele iseloomulikud omaduste, lihastoonuse tõusu, müokloonuse, uriinipidamatuse ja mutismi esinemist . Alzheimer on dementsuse kõige levinum vorm ning üldine termin kirjeldamaks mälu ja teiste intellektuaalsete võimete nõrgenemist piisavalt, et põhjustada probleeme igapäevaelu toimetulekuga.
Peale diagnoosi saamist elab enamus alzheimeri tõvega patsiente keskmiselt kaheksa aastat. Haiguse kliiniline kestvus võib olla ka tunduvalt pikem. Alzheimerit põdev isik võib elada kuni kakskümmend viis aastat. Elulemus sõltub vanusest ja teistest tervist mõjutavatest tingimustest. 95 protsendil avaldub haigus alles peale 60ndat eluaastat1. Samas ei ole Alzheimeri tõvi normaalne osa vananemisest, kuigi kõrge iga on suurim riski faktor2. Ülejäänud 5 protsenti põevad preseniilse algusega alzheimeiri tõve. Varjase algusega Alzheimeri tõve põdevad isikud on 50ndates või isegi nooremad . Varajase algusega Alzheimeri tõve kulg on ägedam, kahjustuse tunnused avalduvad oimu- ja kiirusagaras ning haiguse suhteliselt varases staadiumi ilmnevad afaasia, agraafia , aleksia ja apraksia . Hilisema alguse Alzheimeri tõvele on iseloomulik kõrgemate kortikaalsete funktsioonide üldisem kahjustus, aeglasem kulg ning põhitunnuseks on mälu halvenemine. Ligikaudu 25 % kõikidest alzheimeri tõve juhtudest on perekondliku eelsoodumusega1. Eriti oluline on pärilikkuse roll kui dementsus algab enne 65ndat eluaastat . Praeguseni on Alzheimeri tõvest tingitud dementsus pöördumatu3.Surmapõhjuseks ei ole tihti haigus ise, vaid sellest tulenevad muutused, mis soodustavad sekundaasete haiguste kujunemist nagu kopsupõletik või mõni muu infektsioon .

Patofüsioloogia

Alzheimeri tõve diagnoosi püstitamine põhineb kliinilisel ja neuropatoloogilisel hinnangul.1 Peaaju muutused ja kliinilised ilmingud ei pruugi alati paralleelselt kulgeda: üks võib olla tunduvalt märgatavam, teine avalduda vaid minimaalselt. Ometi on Alzheimeri tõve esialgset diagnoosi võimalik püstitada ainult kliiniliste tunnuste alusel.3 Lisaks kliinilistele leidudele on Alzheimerile omased mitmesugused spetsiifilised neuroloogilised ja neurokeemilised muutused ajus. Mikroskoopilised muutused ajus algavad tihti enne, kui esinevad esimesed kliinilised nähud.
Iseloomulikuks neuroloogiliseks leiuks on aju kortikaalne atroofia, mis on nähtav närvisüsteemi vaatlemisel kompuutertomograafia või magnetresonantstomograafia abil ning PET- uuringuga kindlaks tehtav difuusne peaaju hüpometabolism. Peaajus väheneb närvirakkude hulk eriti hipokampuses, substantia innominata's ja locus coeruleus'es piirkonnas ning ajukoore oimu-, kiiru- ja otsmikupiirkonnas. Neurokeemilised muutused seisnevad koliinatsetüüli transferaasi, atsetüülkoliini ja teiste neurotransmitterite ning neuromodulaatorite hulga tunduvas vähenemises.
Alzheimeri tõvele iseloomulikeks neuropatoloogilisteks leidudeks ajus on mikroskoopilised beeta-amüloid neuriitilised (argentofiilsed) naastud , intraneuronaalsed neurofibrillaarsed tängud (mis sisaldavad valku tau) ja amüloid angiopaatia. Naastud on tihedad, enamjaolt lahustumatud valgu ja rakulise materjali kogumikud. Tängud on lahustumatud keerutatud kiud, mis kogunevad närviraku sees. Amüloid naastude ja neurofibrillaarsete tängude leidmine ajust ei tähenda veel tingimata Alzheimeri tõve esinemist, kuna need tekivad ka loomuliku vananemise käigus. Antud haigusele on iseloomulik eelkõige suuremal hulgal tängude ja naastude teke, nende kiirem areng ning paiknemine kindla mustri järgi. Samuti võib leida amügdala neuronites Lewy kehakeste kujul alfa-sünukleiini valkude aggregatsiooni.1
Närvirakude surm ja häving on see, mis põhjustab mälu nõrgenemist, isiksuse muutusi ja teisi Alzheimeri sümptomeid. Antud haiguse puhul on kirjeldatud mitmeid histoloogilisi muutusi ja püstitatud mitmeid hüpoteese haiguse tekke kohta, kuid püsima on jäänud ainult kolm peamist hüpoteesi. Vanima hüpoteesi kohaselt algatab haiguse progresseerumise kolinergilise signaali ülekandmise defitsiidi tõttu. Seda hüpoteesi nimetatakse kolinergiliseks hüpoteesiks. Kahe teise hüpoteesi kohaselt on süüdi valesti voltitud valgud , mis algatavad kaskaadi, mis viib haiguse tekeni. Sõltuvalt sellest, kas tegemist on beeta amüloid või tau valguga, nimetatakse neid hüpoteese vastavalt tauhüpoteesiks või amüloidhüpoteesiks.

Kolinergiline hüpotees

Eesaju kolinergiline süsteem omab olulist rolli mitmetes ajus aset leidvates protsessides eriti teadvustatud taju, tähelepanu ja mälu funktsioneerimises. Alates Alzheimeri tõve diagnoosimise algusaastatest on täheldatud, et kõrge vanuse ja ka Alzheimeri tõve korral on eesaju kolinergiline süsteem, eriti basaalse eesaju projektsioonis, kahjustustunud või leidub seal kõrvalekaldeid normist . Seejuures leitud kahjustuse ulatus üldjuhul korreleerub kognitiivse funktsiooni häire raskusastmega. Sellised leiud viisid kolinergilise hüpoteesi väljakujunemiseni. Kolinergilise hüpoteesi kohaselt on dementsia-laadse käitumise põhjuseks häire kolinergilise süsteemis, täpsemalt eesaju basaaltuuma degeneratsioon . Suurim kolinergilise aktiivsuse vähenemine leiab aset temporaalsagaras, kus paikneb ka hipokampus . Hipokampus on oluline uue informatsiooni talletamisel ja eelnevalt talletatud informatsiooni kasutamisel . Hipokampus on ka sellepärast üks Alzheimeri tõve primaarseid sihtmärke.

Atsetüülkoliin ja atsetüülkoliini esteraas

Eesaju basaaltuum atroofia ja degeneratsioon viivad atsetüülkoliini ja atsetüülkoliinesteraasi kontsentratsiooni vähenemiseni. Kolinergilise hüpoteesi kohaselt algab Alzheimer tõvi olulise neurotransmitteri atsetüülkoliini tootmise defitsiidi tõttu. Atsetüülkoliinesteraas on oluline atsetüülkoliini tegevuse regulaator , kuna ta lõhustab atsetüülkoliini sünapsides, mis omakorda mängib olulist rolli atsetüülkoliini agonistlike omaduste peatamises. Organismis esineb atsetüülkoliin esteraas kolmes erinevas variandis - sünaptilise, hüdrofoobse või siis nii nimetatud ``read- through `` atsetüülkoliin esteraasina. Atsetüülkoliin esteraasi ``read-through`` variant suureneb, kui imetaja aju on pidanud taluma stressirikkaid tingimusi.4 Arvatakse, et ``read-though`` variant takistab, samas kui sünaptiline suurendab, stressi järgset neurodegeneratsiooni. Kuna atsetüülkoliinesteraasi ``read-though`` variant võib takistada ägeda stressi arenemist neuroloogiliseks haiguseks, siis on sellel ensüümil arvatavasti tulevikus oluline roll mängida Alzheimeri tõve patoloogias , ravis ja ennetamises.

Kolinergilist süsteemi mõjutavad ained

Kolinergilise funktsiooni kadu kesknärvisüsteemis panustab märgatavalt kõrge vanusega ja Alzheimeriga seotud kognitiivsete võimete langusele kaasa. Kolinergilise süsteemi olulisus õppimisel ning mälu funktsioneerimisel tõusis päevakorda juba rohkem kui 30 aastat tagasi, kui leiti, et kolinergilise antagonistid täpsemalt antimuskariinsed ained halvendavad rottide mälu.5 Seda kinnitavad ka mitmed uuringud, kus mitte ainult muskariini vaid ka nikotiini antagonistid halvendavad mälu tulemuslikkust ahvidel ja inimestel. Samuti on leitud, et Alzheimeri tõve puhul mõjutavad kolinergilist aktiivsust suuremal määral presünaptilised kolinergilised struktuurid , kui postsünaptilised struktuurid. Seetõttu on ka peamine ravi meetod Alzheimeri tõve korral esineva kognitiivse funktsiooni kaotuse vastu olnud kolinergilise süsteemi mõjutamine. Enamus esimese põlvkonna ravimeid põhinevad kolinergilisel hüpoteesil ning nende toimemehhanismi eesmärk on säilitada atsetüülkoliini inhibeerides atsetüülkoliinesteraasi (ensüüm mis lõhub atsetüülkoliini). Raviks kasutatakse ka muskariini ja nikotiini kolinergilisi ligandeid. Antud ravimid kahjuks aitavad ainult ravida sümptomeid. Uuringute tulemusel on jõutud järeldusele, et kolinergilise süsteemi häired ei ole otseseks Alzheimeri tõve põhjuseks, vaid pigem on nad laiaulatusliku ajukoe kahjustuse tagajärgeks.

Amüloid hüpotees

Amüloid (amyloidum) on süsivesikuid sisaldav β-konformatsiooniga mikrofibrillaarne valgumass.6 Amüloid koosneb F- komponendist , P-komponendist ja heparaansulfaat-proteoglükaanidest. F- komponent moodustab 95% amüloidimassist ning selle põhjal tekib mitut erinevat tüüpi amüloidi. Põhilised amüloidi tüübid on AL-amüloid, AA-amüloid ja Aβ-amüloid. AL-amüloid (amyloid light chain ) on immuunglobuliinide kergete ahelate derivaat ning AA-amüloid on seerumamüloid, mis tekib põletiku korral ägeda faasi plasmavalgust seerumi amüloid assotsieeritud proteiinist SSA (serum amyloid associated).6 Aβ-amüloid on seotud lokaalsete amüloidoosidega nagu näiteks Alzheimeri tõbi. Alzheimeri tõve korral on iseloomulikuks patoloogiliseks leiuks amüloid naastud ajus. Seda leidu kasutatakse ka tihti antud haiguse diagnoosi kinnitamiseks.
Amüloid naastud koosnevad puntrast korrapäraselt paigutunud fibrillaarsetest agregaatidest, mida kutsutakse ka amüloid fibrillideks. Fibrillid on hargnematud, tihedalt omavahel seotud, paiknedes üksteise peal ning moodustavad lahustumatuid kiude amüloid naastudes. Amüloid naastude ladestused paiknevad väljaspool neuronit ning häirivad neuronite omavahelist interaktsiooni , mis viib neuronite hukkumiseni. Amüloid hüpoteesi kohaselt on Alzheimeri tõve patofüsioloogias olulisel kohal just beeta-amüloidid, mis aggregeerudes moodustavad amüloidi fibrille. Hävinevad eelkõige ajurakud , mis vastutavad informatsiooni töötlemise, salvestamise ja vastuvõtmise eest. Amüloidoosiprotsess ehk amüloidide ladestumine on pöördumatu protsess.

Beeta-amüloid

Lokaalsete amüloidoosidega seotud beeta-amüloid (Aβ) on peptiid, mis koosneb 36st kuni 43st aminohappest. Kuna beeta amüloidid aggregeerudes moodustavad amüloidi fibrille, siis on nad ühtlasi ka amüloid naastude peamisteks komponentideks. Beeta amüloidid on organismis ainevahetuse loomulikkeks produktideks . Aβ sekretsioon sünapsis kiireneb järsult neuronaalse aktivatsiooni korral, protsess, mis on seotud loomuliku neurotransmitterite vabastamisega vesiikulitest. Sünaptilise Aβ füsioloogiline tase võib nõrgendada erutuse ülekannet ja hoida ära neuronaalset hüperaktiivsus.7
Beeta-amüloid on transmembraanse glükoproteiini amüloid prekursor proteiini (APP) proteolüütiline vaheprodukt. Amüloid prekursor proteiini (APP) enda funktsioon pole selge, kuid arvatakse, et see on seotud neuronaalse arenguga. Beeta-amüloid tekib amüloid prekursori proteiini (APP) proteolüüsil järjestikuste BACE-1(beeta-piirkonna amüloid prekursor proteiini lõhestav ensüüm 1 ), β-sekretaasi ja γ-sekretaasi ensümaatiliste tegevuste toimel. Beeta-amüloidi monomeerid on lahustuvad ja loomuliku ainevahetusproduktina ka ohutud. Tasakaalu nihe amüloidide tootmise ja lagundamise vahel ning peptiidide aggregatsioon viivad Aβ akumuleerumise ning ladestumiseni. Suure kontsentratsiooni korral teevad aga beeta-amüloidid läbi ka muutusi, et moodustada beeta-amüloidi rikkaid tertsiaarseid struktuure, mis aggregeeruvad, et moodustada amüloidi fibrille. Seega amüloidide üleliigsus võib olla Alzheimeri tõve algatavaks teguriks .
Aβ püsikontsentratsiooni on võimalik alandada proteaas neprilüsiini ja insuliini-lõhustava (``insulin-degrading``) ensüümi abil. Neprilüsiin on membraan seotud endopeptidaas, mis lammutab Aβ monomeere ja oligomeere. Neprilüsiini taseme langus põhjustab tserebraalse Aβ akumulatsiooni. Insuliini-lõhustav (``insulin-degrading``) ensüüm on metalloendopepti- daas, mis lammutab väikseid peptiide nagu insuliin ja Aβ monomeer. Hiirtel, kellel puudub insuliini-lõhustav ensüüm geneetilise manipulatsiooni tagajärjel, on vähenenud Aβ lammutamine rohkem kui 50%.7 Vastupidiselt nende kahe ensüümi üle ekspresioon jällegi hoiab ära naastude teke.
Beeta-amüloidide puhul eristatakse ka erinevaid isoforme, millest kõige levinumad isoformid on Aβ 40 ja Aβ 42. Aβ40 monomeerid on suuremas ülekaalus kui aggregatsiooni aldis ja kahjustavamad Aβ42 tüüp. Aβ42 on fibrillogeensem, toksilisem rakkudele ning eelkõige seotud Alzheimeri tõve tekkega. Mutatsioonid amüloid prekursor proteiinis suurendavad Aβ42 produktsiooni ning on seostatud varajase-algusega Alzheimeriga. Üks võimalike Alzhemeri tõve ravi meetodeid oleks β-sekretaasi ja γ-sekretaasi aktiivsuse moduleerimine, et nad toodaks peamiselt Aβ 40.

Tauhüpotees

Alzheimeri tõve ja mitmete teiste vanusega seotud neurodegeneratiivsetse häirete, mida kutsutakse taupaatiateks (tauopathy), korral on täheldatud neurfibrillaarsete tängude esinemist. Neurofibrillarsed tängud on filmanetsed inklusioonid pürimidaalneuronites ning nende kontsentratsioon on patoloogiliseks markeriks Alzheimeri tõve raskusastme määramisel. Peamine tängude komponent on ebanormaalselt hüperfosforüleeritud ja aggregeeritud tau vorm.
Tau proteiin on mikrotuubulitega seostuv valk, mille füsioloogiline roll on mikrotuubulite stabiliseerimine raku tsütoskletis. Teda esineb rohkelt aksonites ning peale mikrotuubulite stabiliseerimise on ta oluline vesiikulite transportimisel, sest ta tagab mikrotuubulite võrgustiku, mis on vajalik aksonaalseks transpordiks neuronites. Normaalse täiskasvanud inimese ajus esineb kuus erinevat lahustuvat tau isovormi, mis on määratud kõik ühe geeni poolt, kuid tekivad erineva geeni splaisingu tulemusena. Tau seostumine mikrotuubulitega on reguleeritud fosforülatsiooniga. Alzheimeri tõve puhul esinev hüperfosforüliseeritud tau on lahustumatu ning tal puudub affiinsus mikrotuubulitele. Selle asemel hüperfosfosforüleeritud tau ühineb iseenesest paaris spiraalseteks filamentseteks struktuurideks. Spiraalsed filamendid aggregeeruvad omakorda massiks neuronis, mis on tuntud ka kui neurofibrillaarne täng.
Hüperfosforüleeritud tau teke tagajärjel muutuvad mikrotuubulid ebastabiilseks ja depolümeriseeruvad, häirides see läbi mikrotuubulitel põhinevat aksonaalset transporti.8 Aksonaalse transpordi mitte funktsioneerimise tõttu on raskendatud valkude eksport närviraku kehadest distaalsemale ning ka vajalike ainete nagu näiteks troofiliste faktorite liikumine vastupidises suunas aksoni terminaalidest. See viib omakorda neuronite enda funktsiooni häirumiseni või isegi hukkumiseni. Tekkinud neuronaalne düsfunktsioon ja degeneratsioon omakorda võivad viia Alzheimeri tõve tekeni või süvenemiseni.
Tau fosforüülimise ulatust reguleerivad ensüümid, mis siis lisavad või eemaldavad fosfaatjääke. Nagu Aβ oligomeerid, on ka ebanormaalse tau molekuli vaheproduktide aggregaadid tsütotoksilised ja kahjustavad kognitiivset funktsiooni.7 Parkinsoniga frontotemporaal dementsia puhul on leitud rohkem kui 30 tau mutatsiooni 17. kromosoomis. Alzheimeri tõve korral aga ei esine tau mutatsiooone ning neuronite kaotuse ulatus ei ole propotsioonis neurofibrillarsete tängude arvuga. Samas kognitiivsete võimete testimisel esinev tulemuste langus korreleerub fosforüülitud ja üldise tau hulga suurenemisega liikvoris.7 Seetõttu on ka fosfotau aminohaped T181 , T231 ning täielik tau kontsentratsioon liikvoris olulisteks biomarkeriks algava Alzheimeri prognoosimiseks patsientidel, kellel on kerge kognitiivne kahjustus.

Amüloid ja Tauhüpotees

Eksperimentaalsed tõendid viitavad sellele, et Aβ akumulatsioon eelneb ning viib tau aggregatsioonini.7 Samuti on leitud, et hiirtel kellel on alzheimeri tõvega sarnane haigus, on vaja endogeenset tau-d Aβ poolt indutseeritud kultuuris kasvatatud neuronite degeneratsiooniks ja kognitiivse defitsiidi tekeks.7 Vananemisega seotud protsessid, nagu suurenenud oksüdatiivne stress , häirunud valgude voltimise funktsioon endoplasmaatilise retiikulumis ning defitsiidne proteasoom-vahendatud ja autofaag-vahendatud kahjustunud valkude eemaldamine, kiirendavad amüloidi ja tau valkude akumulatsiooni Alzheimeri tõve korral. Faktorid , mis on võimelised vastutöötama neile muutustele ei ole veel kättesaadavad, kuid katsed väikesemolekuliste inhiibitorite jaoks on käimas, mis inhibeeriksid beeta amüloidi ja tau oksüdatsiooni ja aggregatsiooni. Palju lubavad terapeutilised agendid on näiteks polüfenoolsed ekstaktid viinamarja seemnetest (resveratrol), mis stimuleerivad vananemise supressorgeene.

Geneetika

Alzheimeri tõve põhjustavad tegurid jagunevad keskkonnast tulenevateks ja pärilikeks teguriteks . Alzheimeri tõve patogeneesiga otseselt seotud keskkonnast tulenevaid faktoreid, nagu viiruseid või toksiine, pole siiani suudetud leida. Kuid on spekuleeritud, et hilise algusega Alzheimeri tõvi võib tekkida teadmata keskkonna faktori toimel, kui on olemas eelnev soodustav geneetiline taust haiguse tekeks. Samuti on seostatud dementsuse puhul liigsete neurofibrillaarsete tängude teket korduva peatrauma esinemisega. Alzheimeri tõve pärilikke põhjuste puhul eristatakse üksiku geeni häireid ja kromosomaalseid häireid.

Kromosomaalsed häired

Kromosomaalsed häired on seotud eelkõige amüloid hüpoteesiga, täpsemalt liigse beeta-amüloidi tekega ajus. Liigne beeta-amüloid tekib amüloid prekursor proteiini (APP) geeni üleekspresiooni tõttu. APP geen paikneb 21. kromosoomis ning kodeerib amüloid prekursor proteiini, mille töötlemisel saadakse beeta-amüloid. Antud seos kerkis esile Down sündroomiga haigete uurimisel . Down sündroomi põhjustab 21. kromosoomi trisoomia, mis tähendab, et APP geen on üle ekspresseeritud oma asukoha tõttu 21. kromosoomil . APP geeni olulisust kinnitas ka asjaolu, et kõigil Downi sündroomiga isikutel tekib Alzheimeri tõvele omane neuropatoloogiline muutus peale 40ndat eluaastat. Hoolikad testimised näitavad, et pooltel Down sündroomiga isikutel esineb ka ajajooksul kognitiivsete võimete langus. APP geeni ja Alzheimeir tõve omavahelist seost kinnitab ka üks konkreetne juhtum. Antud juhtumi korral ei esinenud osalise 21 kromosoomi trisoomiaga 78-aastasel naisel, kellel puudus APP-geeni lisa koopia, alzheimeri tõve.9Antud isikul ei leitud kliinilisi ega ka patoloogilisi Alzheimeri tõvele omaseid näitajaid.

Familiaalne Alzheimeri tõbi.

Ligikaudu 25 % Alzheimeri juhtudest on pärilikud, mis tähendab, et vähemalt kahel perekonna liikmel esineb Alzheimeri tõvi. Esineb ka selliseid pärilike vorme, kus Alzheimeri tõvi pärandub autosomaalselt-dominantselt. See on iseloomulik eelkõige varajase-algusega Alzheimeri tõvele. Autosomaalselt dominantselt päranduva Alzheimeri tõve vormi korral eristatakse kolme eritüüpi vastavalt sellele, mis geen on põhjuslik faktor ja kus antud geen asub. Alzheimeri tõve põhjustavateks geenideks võivad olla APP (AD1 lookuses) , presenilin 1 (AD3 lookuses) või presenilin 2 (AD4 lookuses). Preseniliinid, mida kodeerivad vastavat presenilin-1 ja presenilin-2, kuuluvad proteolüütilise kompleksi koosseisu. Enamus mutatsioone suurendavad Aβ42 hulka või muudavad Aβ40 ja Aβ42 vahelist kontsentratsioonide suhte. See tähendab, et haigus võib tekkida ka siis, kui Aβ üldhulk väheneb.
Samuti on jõutud järeldusele, et hilise algusega pärilik Alzheimeri tõvi on kompleksne häire ning hõlmab mitmeid tundlikke geene. Rohkem kui 400 geeni on testitud seoses hilise algusega sporaadilise Alzheimeri tõvega, kuid enamus tulemuseta . Seoses Alzheimeri tõvega uuritakse järgnevaid geene: SORL1 , A2M, GST01 ja GST02, GAB2 (vastastik mõju ApoE e4 alleeliga), CALHM1 (seotud kaltsiumi homeostaasiga ja omab ainult ühte nukleotiidi polümorfismi, mida seostatakse Alzheimeriga), TOMM40, ``Clusterin``, CR1 ja PICALM. Peale geenide uuritakse ka kromosoomide lookusi.

Sporaadiline Alzheimeri tõbi

Samas on suurem osa Alzheimeri tõve juhte olnud juhuslikud, mis tähendab, et nad ei ole geneetiliselt määratletud, kuigi mõned geenid võivad osutuda riskifaktoriteks. Kõige tuntum geneetiline riskifaktor on päritav apolipoproteiin E ε4 alleel . Apolipoproteiin E (ApoE) on 299-aminohapest koosnev valk, mida kodeerib ApoE geen. ApoE peamine roll on normaalse triglütseriidide rikka lipoproteiinide komponentide katabolismi tagamine, kuid tal on ka teisi rolle bioloogilistes protsessides. ApoE on polümorfne ning kolm levinumat isovormi on ɛ2, ɛ3, and ɛ4 , mida tõlgendatakse ka kui ApoE geeni kolme alleelina. Antud alleelid määravad ära ühe aminohape vahetuse ApoE proteiinis. Normaalne on ApoE3 ning düsfunktsionaalsed on ApoE2 ja ApoE4. ApoE4 alleel on tugevalt seotud Alzheimeri tekega esinedes vähemalt 40 % Alzheimeri tõvega patsientidel.10 Antud alleeli esinemine suurendab tõenäosust haiguse teke riski kolm korda heterosügootidel ja viisteist korda homosügootidel.11 ApoE2 on see eest seotud Alzheimeri tõve riski vähenemisega, kuid ateroskleroosi teke riski suurenemisega.12

Kokkuvõte

Alzheimeri tõve kohta on teada, et tegemist on degeneratiivse närvisüsteemi haigusega, millele on iseloomulikuks amüloid naastud ja neurofibrillaarsed tängud. On teada haigusele omaste moodustiste struktuur ja koostis ning mingil määral ka nende tekkemehhanism. Kuid siiamaani pole suudetud jõuda ühisele otsusele, mis on Alzheimeri tõve põhjustav faktor ning mis on antud haiguse täpne patofüsioloogia. Alzheimeri tõve puhul võib öelda, et patogenees pole teada, kuigi levib mitmeid erinevaid hüpoteese. Hüpoteesidest tuntumad on amüloid, tau ja kolinergiline hüpotees. Alzheimeri tõve patofüsioloogia ja geneetika kindlaks määramist raskendab juba erinevate Alzheimeri tõve vormide esinemine. Üldjuhul satuvad Alzheimeri põdevad isikud meditsiini huviorbiiti alla alles siis, kui nende haigus avaldub kliiiniliste sümptomite. Kliiniliste sümptomite esinemine üldjuhul eeldab ka tugevate patoloogiliste muutuste olemasolu närvisüsteemis. See tähendab omakorda seda, et algse põhjusliku faktori selgeks tegemine on raskendatud. Alzheimeri tõve patogenees on tõenäoliselt multifaktoriaalne ning tekib mitme teguri koostoimel. Antud teguriteks on arvatavasti kõrge iga, geneetiline eelsoodumus ja kokkupuude haiguse teket soodustavate keskkonna teguritega.

Kasutatud kirjandus

1. Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K. 1993-2010. Alzheimer Disease Overview . In GeneReviews[ Internet ]. University of Washington, Seattle Kättesaadav: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1161
2. Kantor D,Zieve D. 2010. Alzheimer's disease.
Kättesaadav: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001767
3. F00-F09 Orgaanilised-k.a. sümptomaatilised- psüühikahäired
Kättesaadav: http://www.kliinikum.ee/psyhhiaatriakliinik/lisad/ravi/RHK/F0.ht m
4. Lahiri DK, Farlow MR, Sambamurti K, Greig NH, Giacobini E, Schneider LS. 2003. A critical analysis of new molecular targets and strategies for drug developments in Alzheimer's disease. Current Drug Targets 4, 97-112.
5. Terry AV, Buccafusco JJ. 2003. The cholinergic hypothesis of age and Alzheimer's disease- related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development .The journal of pharmacology and experimental therapeutics 306 (3), 821-827.
6. Ainetvahetushäired –Patoloogilise anatoomia ja kohtuarstiteaduse instituudi loengumaterjal .
Kättesaadav: http://biomedicum.ut.ee/arpa/pa/arstiteadused/loengumaterjale/3.%20AINEVAHETUSHAIRED.pdf
7. Querfurth HW, LaFerla FM. 2010. Alzheimer's disease. The New England journal of medicine 362 (4), 329-344.
8. Trojanowski JQ, Lee VM. 2005. Rous-Whipple Award Lecture. The Alzheimer's brain : finding out what's broken tells us how to fix it. The american journal of pathology 167 (5), 1183 -1188.
9. Prasher VP, Farrer MJ, Kessling AM, Fisher EM, West RJ, Barber PC, Butler AC.1998. Molecular mapping of Alzheimer-type dementia in Down's syndrome . Annals of neurology 43(3), 380-383.
10. Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y. 2006. Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 103(15):5644-5651.
11. Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. 2006. Alzheimer's disease. The Lancet 368(9533), 387-403.
12. Verghese PB, Castellano JM, Holtzman DM. 2011. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders . Lancet Neurology 10(3), 241-252.
14