Farmakokineetika (0)

FARMAKOKINEETIKA

Farmakokineetika on farmakoloogia osa, mis uurib ravimi saatust organismis. Selle eesmärgiks on kirjeldada

• imendumisprotsesse
  
• jaotumisprotsesse
  
• biotransformatsiooniprotsesse
  
• ekskretsiooniprotsesse
  

organismis tervikuna või selle osades.
Ravimi farmakokineetilised omadused määravad tema

• toime saabumise kiiruse
  
• toime tugevuse
  
• toime iseloomu
  
• toime kestuse
  

Seega sõltub farmakokineetilistest parameetritest

• ravimiannuse suurus
  
• manustamise viis ja sagedus
  
• ravikuuri kestus
  
• intervall üksikute ravikuuride vahel
  

Ravimite imendumine

Ravim saab toimet avaldada ainult juhul, kui ta jõuab toimimiskohta, selleks peab ta läbima bioloogilisi barjääre ehk imenduma . Imendumine on oluline kõikidel juhtudel, kus ravim ei ole manustatud vahetult vereringesse.

Imendumine erinevate manustamisviiside korral

Imendumine paikse manustamise korral. Ravim on toimivas kontsentratsioonis ainult manustamiskohal (nahal, limaskestadel) ja imendunud ravimi kontsentratsioon ei ületa enamasti ülejäänud kudede tundlikkuse läve.Terve nahk laseb ravimeid (ka vett) läbi vaid vähesel määral, imendumine toimub peamiselt rasu- ja higinäärmete avade ja karvanääpsude kaudu. Lipiidides lahustuvad ained imenduvad naha kaudu veidi paremini, eriti salvidena, kusjuures imendumine oleneb mõningal määral kasutatud salvialusest. Silma-, nina-, suu- jt limaskestadelt imendub ravim paremini kui nahalt, andes sügavama paikse ning sageli ka resorptiivse toime.
Imendumine seedekulglast. Ravimit võib seedekulgla kaudu ehk enteraalselt manustada kas suu kaudu (per os) või päraku kaudu (per rectum ).

Suu kaudu manustamine

• suu limaskestalt ei jõua ravim tavaliselt imenduda, eranditeks mõningad ravimid (nitroglütseriin, atropiin, kokaiin ), mis imenduvad kiiresti ja hästi.
  
• allaneelatud ravim imendub osaliselt maost, peamiselt aga peensoolest. Imendumiskiirus ja –maht on erinevad ja olenevad ravimist, seedetrakti täitumisastmest, samuti teiste ainete juuresolekust, seedeensüümide ja seedetrakti motoorika aktiivsusest. Tühjast maost ja soolest toimub imendumine paremini ja kiiremini, kuid samal ajal on ka ravimi lokaalne toime mao limaskestasse tugevam. Paljud ravimid alluvad seedeensüümide toimele, nad võivad suukaudsel manustamisel osaliselt või täielikult inaktiveeruda juba enne imendumist ja spetsiifilist toimet ei avalda. Mao- ja soolemotoorika kiirenemine lühendab ravimi viibimise aega seedekulglas ja vähendab imendumist, motoorika aeglustumine parandab imendumist. Paljud lisandid (näit.süsihappegaas, lahjendatud alkohol , saponiinid ) soodustavad ravimite imendumist seedetraktist, seevastu adsorbeerivad ained, limad ja adstringeerivad ained takistavad seda. Vastavate ainete lisamisega on suu kaudu sissevõetava ravimi imendumiskiirust võimalik teatud piires muuta. Imendumine sõltub ka ravimi ioniseerumisastmest – ioniseeritud aine imendub halvemini. Happelisest keskkonnast imenduvad happelised ained paremini kui leelised ja leelisest keskkonnas leelised paremini kui happelised. Mao pH vastava muutmisega on võimalik imendumist mõnevõrra mõjustada.
  

Peensoolest imendumine on komplitseeritum, soolesisu leelisus mõjustab imendumist vastupidiselt maosisuga. Paljude ainete imendumist peensoolest mõjustavad aktiivsed transpordimehhanismid (näiteks rauaiooni transpordist võtab osa spetsiifiline valk apoferritiin).
Oluline iseärasus maost ja peensoolest imendumisel seisneb selles, et imendunud ravim satub värativeeni kaudu maksa. Maks on peamine ravimeid inaktiveeriv elund , mis seob ja metaboliseerib ravimit osaliselt juba esimesel passaažil, seega osa imendunud ravimist läheb paratamatult kaduma.

• pärasoolde manustamisel toimub imendumine ühtlasemates tingimustes, aktiivsed ensüümid puuduvad, imendumine on parem ja kiirem, kuid suuremolekulilised ained praktiliselt ei imendu. Samas aga ravim ei läbi maksa, sest satub rektaalveenide kaudu alumisse õõnesveeni. Seega on rektaalse manustamise korral annustamine täpsem ja ravimi toime saabub kiiremini.
  

Ravimi mao-seedekulglast imendumist mõjustavad tegurid. Reeglina imendub 75% suu kaudu antavatest ravimitest umbes 1-3 tunni jooksul. Imendumist mõjustavad järgmised tegurid:

• mao-soolekulgla motoorika – paljud haiguslikud seisundid (migreen, diabeetiline neuropaatia) põhjustavad maostaasi. Ravimi jõudmine peensoolde , kus ta saaks imenduda, on takistatud ning imendumine aeglustub. Imendumist võib halvendada ka ülemääraselt kiire soolemotoorika. Peale sööki võetud ravimi imendumine aeglustub, sest tema liikumine peensoolde viibib, erandiks võivad olla mõned ravimid, mis tõenäoliselt toidust põhjustatud suurenenud verevarustusest sooleseinas imenduvad kiiremini peale sööki manustatuna.
  
• sooleseina verevarustus väheneb hüpovoleemilistes seisundites, selle tulemusena ravimid imenduvad aeglasemalt.
  
• ravimvorm mõjutab imendumist oluliselt. Lahustuvus ja imendumise ulatus olenevad kasutatud soolast, kristallitüübist, osakeste suurusest , tableti lagunemise kiirusest, kasutatud lisanditest. Leelises keskkonnas lahustuvate katetega kapslite kasutamisel ravim ei vabane mao happelises keskkonnas ja imendub ainult peensoolest. Mitmekihiliste kapslite kasutamisel vabaneb ravim järkjärgult, pikeneb imendumis- ja toimeaeg.
  
• füüsikalis-keemilised faktorid avaldavad toimet ravimi liikumisele sooles, näiteks tetratsükliinid seonduvad tugevalt kaltsiumi ioonidega ja kaltsiumirikas toit (eriti piim) takistab nende imendumist.
  

Imendumine nahaalusest koest ja lihastest Nahaalusest koest imendumine toimub üldiselt kiiremini kui seedetraktist, veel kiiremini toimub see lihaskoest. Imendumist mõjustavad:

• piirkonna verevarustus – parem kapillaarne verevarustus tagab parema ravimi imendumise. Verevarustuse parandamisega soodustatakse ravimi imendumist, verevarustuse vähendamisega aga on võimalik seda aeglustada (näiteks prokaiini toime aeglustamiseks ja toime kestuse pikendamiseks kasutatakse paikset veresoonte ahendamist adrenaliiniga).
  
• ravimi manustamine põletikukoldesse – imendumine on kiirem.
  
• manustatava aine omadused, eriti osakeste suurus ja rasvlahustuvus – väikesemolekulilised ained imenduvad kiiremini, samuti imenduvad kiiremini rasvlahustuvad ained, kiiresti imenduvad ka destilleeritud vesi ja ja hüpotoonilised lahused. Eriti aeglaselt imenduvad õlilahused ja ravimite vesi- või õlisuspensioonid, seda omadust kasutatakse ka näiteks nn prolongeeritud toimega preparaatide loomisel (näiteks bitsilliin).
  

Parenteraalse manustamise korral tuleb arvetada, et organismi ei viidaks infektsiooni, ei ärritataks ega kahjustataks kudesid süstimiskohal.
Imendumine kopsudest Kopsude kaudu imenduvad peamiselt gaasid, aurud ja aerosoolid. Imendumine sõltub:

• gaasi kontsentratsioonist ( gaas liigub suurema osarõhu poolt madalama osarõhu poole)
  
• gaasi lahustuvusest veres
  
• kopsuventilatsiooni mahust
  
• vereringe kiirusest
  

BIOSAADAVUS – on farmakokineetiline mõiste, mis näitab, kui suur osa manustatud ravimist (väljendatuna protsentides) jõuab vereringesse. Tavaliselt kasutatakse seda mõistet imendumise iseloomustamiseks suukaudsel manustamisel. Ravimi biosaadavus sõltub:

• toimeaine füüsikalis-keemilistest omadustest
  
• temaga koos manustatud toime- ja abiainetest
  
• ravimvormist
  
• manustamiskohast- ja viisist
  
• imendumistingimustest
  
• ja paljudest teistest asjaoludest
  

Eristatakse
¤ absoluutset biosaadavust, mille abil võrreldakse sama toimeaine jõudmist vereringesse veenisisese manustamisega (veenisisesi jõuab vereringesse 100% ravimit)
¤ suhtelist biosaadavust, mille abil hinnatakse kahe erineva ravimpreparaadi ühesuguse manustamisviisi kasutamisjärgselt vereringesse jõudnud toimeaine hulka
Biosaadavus on sobiv termin lihtsamate üldistuste tegemiseks. Biosaadavus võib olla mõjustatud väga paljudest individuaalsetest teguritest (sooleseina või maksaensüümide aktiivsus, mao pH, soolemotoorika intensiivsuse varieeruvus).
Seega võib sama ravimi biosaadavus erinevatel inimestel olla erinev.
Samuti võib erinevate ravimitootjate poolt valmistatud sama toimeainet sisaldavate preparaatide manustamisel olla erinev biosaadavus.
Ravimite jaotumine
Verre imendunud ravimid seotakse osaliselt vereplasma valkudega (peamiselt albumiinidega). Seega ringleb ravim veres nii seotud kui vabas vormis. Erinevatel ravimitel on erinev valkudega seondumise võime, see võib varieeruda 1-100%-ni, ka võib teatud tingimuste muutumisega seotuse aste muutuda, see sõltub:

• ravimi omadustest
  
• vere pH-st
  
• konkureerivatest ainetest (näiteks aspiriin seondub suurema osa plasmavalkudega ja võib teised ravimid seondunud vormist tõrjuda vabasse vormi suurendades nii nende terapeutilist toimet)
  

Vaba vormina on ravim võimeline difundeeruma kudedesse, jõudma efektorelundisse ja toimima .
Seotud vorm on depoovorm, seondunud ravim terapeutilist toimet ei avalda.
Vaba ja seondunud vormi vahel valitseb dünaamiline tasakaal (kui vaba vormina ringlev ravim difundeerub kudedesse, vabaneb uus kogus ravimit valguseosest).
Veres püsib ravim lühikest aega ja difundeerub sealt kudedesse.
Ravimi jaotumine kehavedelike ja kudede vahel võib toimuda ühtlaselt või valikuliselt.
NB! KEHAVEDELIKUD ( % inimese kehamassist)
eksatratsellulaarne vedelik 16%
vereplasma 5%
ülejäänud vesi 50%
Farmakokineetikas on kasutusel jaotusruumala mõiste. Selle all mõeldakse tinglikku ruumala, milles toimub ravimi jaotumine.
Ravimid võivad jaotuda kehavedelike ruumalade vahel erinevalt:
Valikuliselt

• ainult ekstratsellulaarses vedelikus ( kloriidid )
  
• ainult plasmas (värvaine Evansi sinine)
  

Ühtlaselt

• kehavedelikes, plasmas, ekstra- ja intratsellulaarses ruumis (alkohol ja üldanesteetikumid)
  

Ühekambrilised mudelid – aine jaotub organismis kui tervikus ühtlaselt
Kahe- või mitmekambrilised mudelid aine jaotub organismis ebaühtlaselt
Ravimite jaotumine organismis on dünaamiline protsess, aine hulk elundites või kudedes muutub pidevalt, pidevalt toimub ravimi ümberjaotumine.
Ravimi tungimine elunditesse ja väljumine sealt sõltub:

elundi verevarustusest. Mida suurem on kapillaaride üldpindala ja mida kiirem on verevool , seda kiiremini imendub aine elundi koesse. Imendumine toimub seni, kuni saabub kontsentratsioonide tasakaal vere ja koe vahel, seejärel hakkab ravim koest verre tagasi imenduma. Elundite verevarustus on erinev. Näiteks:
verevool 100 g koe kohta

• neerupealistes 500 ml/min
  
• kilpnäärmes 200 ml/min
  
• aju hallaines 80 ml/min
  
• maksas 40 ml/min
  
• lihastes 1-5 ml/min
  
• rasvkoes 2 ml/min
  

Parema verevarustusega koes saavutab ravimi kontsentratsioon kiiresti maksimumi ja ravim hakkab sealt väljuma juba siis, kui halvema verevarustusega koes tema kontsentratsioon alles tõuseb. Elundi verevarustus mõjustab ravimi jaotumist ainult teatud aja vältel. Kui kontsentratsioonid tasakaalustuvad, saabub jaotumise tasakaalu seisund.

aine lahustuvusest ja aineosakeste suurusest.
Rasvlahustuvad ravimid läbivad membraane kergemini kui vesilahustuvad ning tungivad seetõttu paremini rakkudesse. Väikesemolekulilised ained tungivad rakkudesse paremini. Kõrgmolekulaarsed ained, mis membraane ei läbi, jaotuvad peamiselt ekstratsellulaarses ruumis. Samuti võib jaotumine sõltuda aktiivsete transpordimehhanismide olemasolust.

koe omadustest. Sõltuvalt koe spetsiifikast ja sidumiskohtade hulgast seovad elundid ravimeid erinevalt (luukude seob kaltsiumit ja fosforit , luuüdi seob rauda depoovormina). Enamus ravimeid jaotub siiski ühtlaselt elundite vahel, kuid kuhjub maksas (biotransformatsioonielund) ja neerudes (peamine ekskretsioonielund). Aine kuhjumine mõnda elundisse ei tähenda veel tema toime lokalisatsiooni (aminasiin kuhjub kopsudes, toimib KNS-s, südameglükosiidid kuhjuvad neerupealistes, toimivad südame lihaskihis).

bioloogilistest barjääridest. Ravimite tungimist ühte või teise elundisse mõjustavad tunduvalt mitmed kaitsebarjäärid. Nendes elundites on kapillaaride sein vähem läbitav, see tagab elundite suurema sõltumatuse vere koostise muutustest.
Hematoentsefaalbarjäär (HEB) reguleerib ainete tungimist ajju. Tervikuna funktsioneerib HEB lipiidmembraanina ja see on praktiliselt läbimatu ioniseeritud molekulidele ja valikuliselt mõnedele teistele ainetele. Halvasti tungivad verest ajju
füsioloogilise pH juures olevad ained
mediatoorse toimega ained
mõned antibiootikumid (penitsilliinid, tsefalosporiinid)
HEB tähtsus:
süsteemsel manustamisel paljud ravimid närvisüsteemi ei tungi ja seal toimet ei avalda
pikeneb paljude ravimite tsentraalse toime latentsiperiood
vastsündinutel ja lastel on HEB läbilaskvam kui täiskasvanutel
teatud seisundid võivad muuta HEB läbilaskvamaks (ajukelmepõletikud, üldanesteesia, vere pH muutus), seetõttu võib mõnikord ilmneda ootamatu ravimi tsentraalne toime
Platsentaarbarjäär (PB) on samasugune valikuliselt ravimeid läbilaskev barjäär ema ja loote vere vahel. See kujuneb esimese rasedustrimestri lõpuks. PB on aga läbilaskvam kui HEB ja takistab ravimite sattumist loote verre suhteliselt vähe. Seega on raseduse korral oluline vältida PB läbivate ravimite tarvitamist, sest need võivad kahjustada loodet.
Barjääre on organismis veel vere ja kehaõõnevedelike ning vere ja silmavedeliku vahel.
Peale nimetatud tegurite sõltub ravimite jaotumine veel paljudest seni lõplikult selgitamata asjaoludest.
Ravimite eliminatsioon
Organismile on iga ravim kehavõõras aine, mis rikub tema funkstionaalset tasakaalu. Seetõttu on organismi arengu käigus kujunenud mitmesugused kaitsereaktsioonid, mille bioloogiliseks ülesandeks on kahjutustada organismi sattunud või organismis tekkinud võõraine ja vabastada organism sellest või selle toimest.
Reaktsiooni, mis on suunatud ravimi toime või ravimi enese organismist eemaldamiseks, nimetatakse eliminatsioonireaktsiooniks.
Eristatakse järgmisi reaktsioone:

• biotransformatsioon – selle all mõistetakse ravimi keemilist muutumist (metabolismi ehk ainevahetust) organismis ensüümisüsteemide osavõtul. Reaktsiooni käigus muutub aine kergemini erituvaks (rasvlahustuvad ained muudetakse vesilahustuvateks). Peamiseks biotransformatsiooni kohaks on kujunenud maks, vähesel määral võivad need reaktsioonid toimuda ka neerudes, kopsudes, soolestikus .
  

Biotransformatsioonis tehakse vahet I ja II faasi vahel:
I faasi reaktsioonid: lõhustavad (oksüdatsioon, reduktsioon, hüdrolüüs) – metaboliidi vesilahustuvus suureneb, kuid sellest ei piisa ravimi eritumise kergendamiseks
II faasi reaktsioonid: sünteesivad – selle käigus ühineb ravim või ta metaboliit mõne aktiveeritud endogeense substraadiga, metaboliidi vesilahustuvus suureneb ja ta eritub kiiremini uriini või sappi
Mittespetsiifiliste ensüümide kõrval on ka spetsiifilised ensüümid, mis lammutavad ainult kindlat substraati (atsetüülkoliini esteraas lammutab atsetüülkoliini).
Biotransformatsiooni tagajärjel muutuvad ravimi füüsikalis-keemilised omadused, molekuli polaarsus suureneb, rasvlahustuvus väheneb ja vesilahustuvus paraneb , väheneb metaboliitide rakkudesse tungimise võime ja kergeneb nende eritumine organismist.
Ravimite toimivusele võib biotransformatsioon avalda kahesugust mõju:

detoksikatsioon – ravimi toimivus väheneb

toksikatsioon – suhteliselt nõrga toimivusega aine muutub toimivaks (näiteks metanool muutub mürgiseks alles peale biotransformatsiooni organismis, kus tekivad metanaal ja metaanhape ehk sipelghape , just viimased kahjustavad nägemisnärvi.
Toimeta või suhteliselt nõrga toimega ainete muutumist biotransformatsiooni käigus toimivateks kasutatakse eelravimite (prodrugs) tootmisel. Kui aine aktiveerub alles toimimiskohas, saab tema toimet täpsemalt suunata ja vähendada kõrvaltoimeid.
Biotransformatsiooni käigus tekkinud metaboliitidel (neid nimetatakse ka aktiivseteks metaboliitideks) võib olla iseseisev toime, mis võib vahel olla tugevamgi kui manustatud ravimi toime ja mis võivad põhjustada kõrvaltoimeid. Metaboliidid võivad seonduda plasmavalkudega ja vallandada allergilisi reaktsioone.
Ravimite biotransformatsiooni on võimalik eeskätt spetsiifiliste ensüümide aktiivsuse mõjustamise kaudu pärssida või soodustada.
Mittespetsiifilisi ensüüme blokeerides pikeneb ja tugevneb maksas muunduvate ravimite (näiteks valuvaigistid ) toime.
Paljud ravimid suurendavad korduval mõjustamisel maksarakkude ensüümide aktiivsust stimuleerides nende sünteesi. Seda nimetatakse ensüümide induktsiooniks ja sellega ravimi toime nõrgeneb, tõuseb taluvus (näiteks uinutid, alkohol) – lüheneb aine toime kestus ja pideval manustamisel tuleb annust tõsta.
2) ekskretsioon – ravimite eritumine organismist toimub kas ravimi esialgsel kujul või metaboliitidena. Tähtsaim ravimite eritumistee on neerude kaudu uriini, kuid ka sapiga soolde ja edasi väljaheitesse. Vähem tähtsad on eritumine sülje kaudu, higinäärmete kaudu, kopsude kaudu. Ravimid võivad erituda ka rinnanäärmete kaudu rinnapiima , seda tuleb jälgida imetavatele emadele ravimeid manustades.

• eritumine neerude kaudu - kogu vaba valkudega sidumata ravim (vesilahustuv aine või selle vesilahustuvad metaboliidid) jõuab vereringega neerukoores asuvatesse glomerulitesse ja imendub esmasuriini, mida moodustub 120 –130 ml minutis , suurem osa sellest imendub tagasi. Sekundaaruriini moodustub vaid 1 ml minutis. Tagasiimendumisel imenduvad vereringesse tagasi kõik rasvlahustuvad ravimid, seetõttu on nende eritumine organismist aeglane. Mõningate ainete eritumist saab uriini pH muutmisega reguleerida – happelised ravimid erituvad paremini aluselisse uriini ja aluselised ained erituvad paremini happelisse uriini. Seda tõsiasja rakendatakse vahel mürkide kiiremaks elimineerimiseks organismist. Neerupuudulikkuse korral ravimite eritumine aeglustub, sellisel juhul tuleb ravimi kuhjumise ehk kumulatsiooni vältimiseks manustada väiksemaid ravimiannuseid või pikendada manustamise intervalle. Eritumine neerude kaudu sõltub suurel määral diureesi suurusest. Kõik faktorid, mis mõjustavad diureesi, mõjustavad ka ravimite eritumist.
  
• eritumine soolestiku kaudu – maksarakud sisaldavad transpordisüsteeme, mis viivad ravimeid sappi ja sealt edasi peensoolde. Soolest võivad need ained imenduda tagasi portaalveeni ja maksa kaudu uuesti vereringesse jõuda. Seda nimetatakse enterohepaatiliseks ringeks ja see võib mõningate ravimite toimeaega oluliselt pikendada.
  

Ravimid ja nende metaboliidid erituvad sappi juhul, kui nad on polaarsed ja nende molekulaarmass ületab 400. Nii erituvad paljud antibiootikumid ja see võimaldab neid kasutada sapiteede põletike ravis. Kõik faktorid, mis muudavad imendumist soolest või soolestiku motoorikat , muudavad ka sapiga erituvate rasvlahustuvate ainete tagasiimendumist ja sellega ravimi toime kestust. Eritumine võib toimuda ka läbi jämesoole limaskesta, sel teel erituvad näiteks metallide soolad ( raud, vask, elavhõbe, hõbe, plii, vismut).

• eritumine kopsude kaudu – erituvad gaasid või lenduvate vedelike aurud (süsihappegaas,, vähemal määral alkoholid ). See on difusiooniprotsess, mis nagu imenduminegi, sõltub vere ja alveolaarõhu gaasi osarõhkude vahest ja mis paraneb kopsuventilatsiooni ja südame minutimahu suurenemisega.
  
• eritumine naha ja limaskestade kaudu – eritub väike kogus ravimeid, mis võivad eritudes põhjustada ärritusnähte ja põletikku. Neil eritumisteedel on praktiline tähtsus vaid toksikoloogias. Silma-, nina- ja suulimaskesta, samuti naha kaudu võivad erituda halogeenid, jood , broom. Igemete kaudu võivad erituda metallid – plii ja elavhõbe, nad võivad eritudes põhjustada stomatiiti, kuid ka ladestuda igemetes, moodustades nn tinaviiru. Naha kaudu eritudes annab hõbe sellele hallika värvuse, seda nimetatakse argüroosiks.
  
• eritumine rinnanäärme kaudu – rinnapiimaga võivad erituda mitmed ravimid ja sellega põhjustada imikule mürgistusnähte. Ema veres leiduvad ravimid võivad üle minna rinnapiima olenevalt:
  

• aine iseloomust
  
• kontsentratsioonist ema veres
  
• piima hulgast ja omadustest
  

Rinnapiima hulk, koostis ja pH ei ole püsivad. Piimaproduktsioon ja rasvasisaldus on suuremad hommikuti . Imetamise ajal eritub enamik piimast esimese 10 minuti jooksul, järelpiim on suurema rasvasisaldusega. Rinnapiim on vereplasmast happelisem ja rasvarikkam. Leelised ravimid ja rasvlahustuvad ravimid lähevad piima üle vabamalt ja kuhjuvad seal. Seetõttu on ravimite sisaldus suurem hommikuses ja järelpiimas.
Laps imeb päevas 500 – 700 ml piima. Üldjuhul on ravimiannused selles koguses väikesed ega kujuta imikule erilist ohtu, kuid mõned aeglaselt erituvad ravimid võivad lapse organismis kuhjuda ja anda seal toimiva või isegi toksilise kontsentratsiooni, seda enam, et imikute eliminatsioonivõime on suhteliselt nõrk. Seda asjaolu on oluline arvestada ravimi määramisel rinnaga toitvale emale.
“Pharmaca Estica”-s

• I rühm - ravimid, mis ei eritu rinnapiima, ei ole imikule ohtlikud
  
• II rühm – ravimid, mis erituvad rinnapiima, kuid ei ole terapeutilises annuses ohtlikud
  
• III rühm – ei ole kindlaid andmeid, kas ravim satub rinnapiima
  
• IVa ja IVb rühm – on ohtlikud imikule
  

Rühma I ravimeid võib julgesti kasutada imetamise ajal, rühma II ja III ravimeid ettevaatlikumalt ja IV rühma ravimeid imetamise ajal manustada ei tohi.
Ravimi kontsentratsiooni dünaamika ja eliminatsiooni näitajad
Ravimi imendumisest, jaotumisest ja eliminatsioonist sõltub tema kontsentratsioon veres ja elundites.
Kontsentratsioon retseptori juures määrab aga toime tugevuse ja kestuse. Seda on raske jälgida, parem on jälgida ravimi kontsentratsiooni veres (plasmas).
Eliminatsiooni analüüsiks on kõige mugavam kasutada veres oleva ravimi kontsentratsioonikõverat peale ravimi veenisisesi manustamist. Maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse väga lühikese ajaga (so invasiooniperiood) ja kohe algab ka kontsentratsiooni langus (so evasiooniperiood). Kontsentratsioonikõvera langus toimub kahefaasiliselt – algul kiiresti, tingituna ravimi kudedesse tungimisest ja hiljem, peale peale dünaamilise tasakaalu saavutamist vere ja kudede vahel, aeglasemalt. Aeglasem kõvera langus sõltub juba eliminatsioonist.
Eliminatsiooni kujukamaks väljendamiseks on kasutusele võetud mõiste poolväärtusaeg, tähistatakse
T 1/2 või T 50%
period of half -life (inglise keeles)
halbwertzeit (saksa keeles)
Poolväärtusaeg on aeg, mille vältel ravimi kontsentratsioon vereplasmas langeb pooleni oma lähteväärtusest.
Kui ühe poolväärtusaja jooksul elimineerub 50% ravimist, siis umbes 3,3 poolväärtusaja jooksul elimineerub 90% ravimist ja praktiliselt 4,5–5 poolväärtusaja jooksul vabaneb organism kogu ravimiannusest.
Ravimi toime kestust see aga täielikult ei peegelda, sest toime kestus sõltub ajast, mille vältel ravimi kontsentratsioon ületab minimaalse toimeks vajaliku kontsentratsiooni.
Teisalt kestab mitmete ravimite toime kauem kui poolväärtusaja määratlus eeldaks. See on tingitud asjaolust, et ravimi toimeaeg ei sõltu ainult elimineerumisest, vaid ka ravimi toime kestusest. Näiteks aspiriini poolväärtusaeg vereringes on mõni tund, tema toime vere hüübimisele kestab mitmeid päevi, sest aspiriin takistab erütrotsüütide agregatsiooni (kokku kleepumist) kogu nende elutsükli vältel.
Reeglina ravimi eliminatsioon järgib reeglit – mida kõrgem on kontsentratsioon veres, seda rohkem elimineerub ühes ajaühikus. Vahel võib aga metabolisatsiooniprotsess küllastuda ja eliminatsioon püsib ühtlasel tasemel ning ei sõltu aine kontsentratsioonist veres. Näiteks alkohol elimineerub konstantse kiirusega sõltumata vereringes olevast alkoholi kogusest.
Farmakokineetika ravimi korduval manustamisel
Mõnikord piisab ravimi ühekordsest või lühiaegsest manustamisest (uinutid, valuvaigistid, astmahooravimid, lahtistid, kinnistid). Sagedamini on siiski vaja ravimi kestvamat toimet, kus ravimi toime tugevus püsiks ühesugusena tunde, päevi, nädalaid või ka kuid ja aastaid (suhkruhaiguse, kõrgvererõhutõve ravi).
Sellistel juhtudel on manustamissageduste ja annuste valikul vaja arvestada ravimi farmakokineetilisi omadusi. Oluline on teada ravimi

• minimaalset toimivat kontsentratsiooni
  
• minimaalset toksilist kontsentratsiooni
  
• T 50%
  

Ravim elimineerub 4,5-5 poolväärtusaja jooksul. Kui korduva manustamise korral on manustamiste intervall sellest lühem, algab ravimi kuhjumine organismi – kumulatsioon . Aine kontsentratsiooni suurenedes elimineeritav absoluutne kogus suureneb, sest ajaühiku vältel elimineerub 50% ravimist.
Kuhjumine kestab seni, kuni manustamise intervalli jooksul elimineeritav ravimi kogus võrdub manustatava annusega. Sellisel juhul on veres saavutatud ravimi tasakaalukontsentratsioon, see saavutatakse teoreetiliselt samuti umbes 4,5 T 50% jooksul.

• Järelikult kontsentratsiooni tasakaalu saabumise aeg sõltub ainuüksi ravimi poolväärtusajast. Annus, manustamise intervall (kui see on lühem kui 4,5 T 50%), manustamine üksikannustena (boolustena) või pidevinfusioonina ei oma sel juhul määravat tähtsust.
  
• Annusest ja/või intervallist sõltub tasakaalukontsentratsiooni suurus.
  
• Intervallist ja manustamisviisist sõltub kontsentratsiooni kõikumise amplituud .
  

Mida lühem on poolväärtusaeg, seda kiiremini saavutatakse tasakaalu- kontsentratsioon, kuid seda suuremas ulatuses kõigub kontsentratsioon üksikannusta manustamise vahel.
Lühema poolväärtusajaga ravimeid peab manustama lühema intervalli järel ja pikema poolväärtusajaga ravimeid pikema intervalli järel.
Intervall manustamiste vahel valitakse kontsentratsiooni kõikumise taluvuse piire arvestades ja selliselt , et

• ei tekiks mürgistusnähte
  
• et ei kaoks toime
  

Tavaliselt on intervall lühem või võrdne poolväärtusajaga. Pikem on intervall siis, kui on lubatud suuremad kõikumised või kui ravim imendub aeglaselt.
Sageli kasutatakse terapeutilise kontsentratsiooni kiiremaks saavutamiseks:

• ühekordset löökannust (boolust)
  
• lühema aja vältel suuremaid (küllastavaid) annuseid
  

Vajaliku kontsentratsiooni säilitamiseks minnakse üle väiksematele tasakaalustavatele annustele (säilitusannused).
Kui on tegemist ravimiga, mille manustamisel eliminatsioonimehhanismid küllastuvad juba terapeutilise kontsentratsiooni juures, elimineerub ajaühikus konstantne kogus ravimit ning kumulatsioonist suurenev kontsentratsioon ei tasakaalustu elimineeritava absoluutse koguse suurenemise arvel, vaid tõuseb pidevalt, tuleb säilitusannused sobitada elimineeritava kogusega. Taolistel juhtudel võib isegi minimaalsel annuse suurendamisel kergesti üleannustada ja vähendamisel alaannustada.
9
farmakokineetika