Farmakokineetika - teadus ravimi saatusest organismis (0)

 
 
Farmakokineetika  - teadus ravimi saatusest organismis 
2010 / 2011 
 
 
Ravimi farmakokineetika 
Ravimi  kineetikast  tulenevad  kliiniliselt  olulised  näitajad:  manustamisjärgselt  toime 
saabumise aeg, toime kestus, ravimi kontsentratsioon vereplasmas. 
Farmakokineetikast  sõltub  ravimi  annustamine:  1   tablett   3  korda  päevas  ei  sobi 
kõikidele ravimitele ja kõikidele patsientidele. 
 
Farmakokineetika uurib protsesse, mis on seotud  
 
- ravimite imendumisega, 
 
- jaotumisega, 
 
- biotransformatsiooniga, 
 
- eritumisega. 
 
Ravimite  imendumine  
Ravim   peab  toime  avaldamiseks  jõudma  toimekohta,  mis  on  tavaliselt  raskesti 
kättesaadav.  Ta  läbib  bioloogilisi  barjääre  ehk   imendub .  See  on  oluline  kõikidel 
juhtudel, kus ravim pole manustatud vahetult vereringesse. 
 
Toime avaldumine 
Ravim 
peab 
toime 
avaldamiseks 
olema  toimekohal 
(retseptoril) 
piisavas 
kontsentratsioonis. 
Kontsentratsioon retseptoril ja veres sõltub  
 
- doosist,  
 
- imendumise kiirusest ja ulatusest,  
 
- jaotumisest organismis,  
 
- seondumisest kudedega, 
 
- biotransformatsioonist,  
 
- eritumisest.  
 
Ravimite liikumine läbi  rakumembraanide  
On seotud imendumise,  jaotumise  biotransformatsiooni ja eritumisega. 
Sõltub 
 
- molekuli  kujust  ja  suurusest , 
 
- lahustuvusest, 
 
- ionisatsiooniastmest, 
 
- ioniseeritud ja mitteioniseeritud vormide lipiidlahustuvusest. 
 
Rakumembraan  
Koosneb kahest fosfolipiidide  kihist , milles asetsevad valgu molekulid. 
Valgu molekulid moodustavad  
 
-  kanaleid , mille kaudu liiguvad  ioonid  ja molekulid,  
 
- transportereid,  
 
- retseptoreid. 
 
Ravimite transport 
Molekulid läbivad rakumembraane 
- passiivse difusioonina läbi lipiidkihi või lipiidkihti läbistavate  kanalite  kaudu, 
 
- transportmolekule kasutades, mis asuvad rakumembraanis, 
 
- transtsütoosi teel 
 
Imendumisprotsessid  
Passiivne   difusioon   –  sõltub  kontsentratsioonist  ja  elektrokeemilisest  gradiendist, 
lipiidlahustuvusest  ja  ionisatsioonist.  Ei  nõua  energiat.   Ravimid   molekulmassiga 
100…200  liiguvad  koos  veega.  Ioonid  ja  ravimid  ioniseeritud  kujul  läbivad 
membraane  halvasti.  Aktiivne  transport  nõuab  teatavasti  energiat,  sest  liikumine 
toimub  vastu  kontsentratsiooni  gradienti.   Kandjad   on  selektiivsed,  nad  võivad 
küllastuda ja neid on võimalik inhibeerida (takistada). 
Transtsütoos  
Osa rakumembraanist sopistub sisse, moodustub rakuväliseid osiseid sisaldav põieke 
e.  vesiikul.  Vesiikuli  sisaldis  võib   vabaneda   raku  sisse  või  vastasmembraani  taga 
asuvasse  rakkude  vaheruumi.  Selline   mehhanism   töötab  mõnede  makromolekulide, 
näiteks insuliini puhul.  
 
Nõrgad elektrolüüdid 
Enamus  ravimeid  on  kas  nõrgad   happed   või  alused  ning  esinevad  ioniseeritud  ja 
mitteioniseeritud  vormis.  Mitteioniseeritud  ravimid  on  tavaliselt  lipiidlahustuvad  ja 
läbivad  rakumembraane  passiivse  difusiooni  teel.  Ioniseeritud  osakesed  lahustuvad 
lipiidides  halvasti  ja  saavad  membraane  läbida  spetsiaalse  transpordimehhanismi 
abil.  
 
Imendumine seedetraktist 
Nõrgad happed imenduvad paremini happelisest keskkonnast aluselisse keskkonda ja 
vastupidi.  Nõrgad  happed  esinevad  mao  happelises  keskkonnas  (pH  =  1,4) 
mitteioniseeritud  kujul  ja  vereplasmas  (pH  =  7,4)  valdavalt  ioniseeritud  kujul.  Kui 
uriin on aluselise reaktsiooniga, siis  erituvad paremini nõrgad happed.  Rinnapiim  on 
happelisem kui  vereplasma , seega erituvad sinna paremini  aluselised  ained.   
 
Imendumist mõjutavad  faktorid  
Lahustamisviis (vesi, õli,  suspensioon  jne.). 
Tingimused lahustamiskohal (pH). 
Kontsentratsioon (kõrgema kontsentratsiooni puhul on kiirem). 
Manustamiskoha  verevarustus ,  soojus , füüsiline töö, vasokonstriktorid. 
Manustamiskoha pindala ( peensool ,  kopsud ). 
 
Biosaadavus   
Retseptoriteni  (või  verre)  jõudnud  ja  manustatud  ravimi  koguste  suhe  %-des. 
Praktiseerivat  arsti   huvitab   see  rohkem  kui  imendumine.  Mõjustavad  imendumine, 
metabolism   ja   jaotumine .  Määratakse  kontsentratsioonikõvera  aluse  ala  põhjal. 
Intravenoossel manustamisel on biosaadavus 100%. 
 
Jaotumine  
Pärast  imendumist  jaotub  ravim  interstitsiaal-  ja  ekstratsellulaarvedelikes.  I  faasis 
koguneb ravim hea  verevarustusega  kudedesse  nagu  süda, maks,   neerud   ja aju. II 
faasis jaotub lihastesse, seedetrakti ja nahka, III faasis rasvkoesse. 
 
Jaotusruumala   
e.  Vd  on  näiline  ruumala,  milles  peaks  organismis  olev  imendunud  ravimikogus 
jaotuma,  selleks  et  saavutada  sama  kontsentratsioon  nagu  veres.  Jaotusruumala 
näitab ravimi võimet  tungida  kudedesse. 
 
Jaotusruumala arvutamine 
Arvestatakse 
ravimi 
kontsentratsiooni 
mõõtmiste 
seeriaid 
vereplasmas 
ajafunktsioonina.  Ühe-,  kahe-  ja  mitmekambriline  mudel.  Kahekambrilise  mudeli 
põhjal võib välja arvutada iga kambri jaotusruumala. Arvutatakse  kaudselt . 
 
Kehas  leiduv  vesi  
On  jaotunud  mitmesse  kambrisse:  vereplasma  jm.  rakusisene  vedelik  ning  
rakuvaheruumide  ning  rakuväline  vesi.  Kõigis  neis  esinevad  ravimid  nii  vabalt  kui 
seotult.  Ravimi  liikumine  kambrite  vahel  sõltub  koebarjääride  läbimisest, 
seondumisest kambrite see, keskkonna pH-st, lipiid-vee vahekorrast jpm. 
 
Ravimite jaotumist mõjutavad 
- südame väljutusmaht, 
- regionaalne verevarustus, 
- kudede maht, 
- bioloogilised barjäärid, 
- ravimite lipiidlahustuvus, 
- ravimite seonumine verevalkude ja kudedega jpm. 
 
Seondumine vereplasma valkudega 
Happelised  ravimid  seonduvad   plasma   albumiinidega,  aluselised  aga  happelise  α1-
glükoproteiiniga.  Seondumine  on  tavaliselt  pöörduv.  Ravimi  vabast  vormist  võib 
näiteks  olla  vaba  (vesilahuses)  vaid  1%  ning  ülejäänu  seotud  verevalkudega. 
Valkudega kergelt  seonduvaid  ravimeid on sidumiskohtadelt kerge tõrjuda. 
 
Bioloogilised barjäärid  
- hematoentsefaalbarjäär, 
- platsentaarbarjäär, 
- barjäär vere ja testiste vahel, 
- barjäär vere ja silma vahel.  
 
Hematoentsefaalbarjäär  
Piirab  ravimite  tungimist  kesknärvisüsteemi.  Barjääri  moodustavad  kapillaaride 
endoteeli  ja  gliia   rakud   (transtsellulaarne  transport).  Hästi   tungivad   läbi 
lipiidlahustuvad mitteioniseeritud ravimid. 
 
Platsentaarbarjäär  
Eraldab  loote  vere  ema  vereringest.  Hästi  läbivad  lipiidlahustuvad  mitteioniseeritud 
ravimid. Ei läbi ravimid molekulmassiga üle 1000. Alla 600 läbivad hästi. Kuna loote 
vereplasma on happelisem (7,0…7,2) kui emal (7,4), võivad aluselised ravimid loote 
veres peetuda. 
 
Ravimite  biotransformatsioon  e. metabolism e. muutmine 
Ravimi  füüsikalis-keemiliste  omaduste  muutmine  organismis.  Selle  käigus  suureneb 
ravimite  vesilahustuvus  ja   polaarsus ,  mis  omakorda suurendab  nende  ekskretsiooni 
ehk eritumist. 
 
Biotransformatsiooni ensüümsüsteemid 
Ensüümsüsteemid,  mis  osalevad  biotransformatsiooni-  ehk  muundumisprotsessides, 
paiknevad  peamiselt  maksarakkude  endoplasmaatilises  retiikulumis.  Tähtsuselt 
järgmised  organid  on  seedetrakt , neerud ja kops.  
 
Endoplasmaatiline  retiikulum  
Torukeste  ja  põiekeste  süsteem  tsütoplasmas,  kus  leidub  ensüüme,  mis  töötlevad 
vesilahustuvateks  ravimeid  ja  mitmesuguseid,  ka  kehaomaseid  aineid,  et  need 
erituksid  kiiremini  rakust  ja  kogu  organismist.  Endoplasmaatiline  retiikulum  osaleb 
samuti süsivesikute ja rasvade ainevahetuses.  
 
Biotransformatsioon  
I  faasi  reaktsioonid  on  lõhustavad:  toimub  ravimite  oksüdatsioon,  reduktsioon  või 
hüdrolüüs, st.  funktsionaalse  grupi muutus.  
II  faasi  reaktsioonid  on  sünteesivad:  konjugatsioon  aminohapete,  süsivesikute, 
orgaaniliste ja anorgaaniliste hapetega.  
 
Biotransformatsiooni teed 
Mittespetsiifilised  ensüümid:    tsütokroom  P-450  (CYP-450)  süsteem  on  nn. 
valvesüsteem,  mis  tabab  ja  kahjutustab  esimesena  paljusid  ksenobiootikume. 
Inimesel  on  neid  ensüüme  50,  looduses  teada  umbes  1000.   Spetsiifilised   ensüümid 
on näiteks koliini esteraas, monoamiini oksüdaas (MAO), alkoholi dehüdrogenaas jt. 
 
CYP-450 ensüümid 
Teades,  millised  ensüümid  osalevad  ravimi  metabolismis,  on  võimalik  vältida 
soovimatuid  ravimite  koos-  ja  kõrvaltoimeid.  Ravimite  metabolismi  uurimiseks  ja 
koostoimete ennetamiseks viiakse läbi  uuringuid : 
 
- in  vitro  maksa mikrosoomidel, 
 
- in vivo tervetel vabatahtlikel. 
 
Toksilised metaboliidid 
I  faasi  oksüdatsiooniprotsessides  võivad  tekkida  toksilisemad  ja/  või  allergiat 
tekitavad  metaboliidid.  Näiteks   metanool   on  suhteliselt  ohutu,  kuid  tema 
metabolismil  tekkivad  formaldehüüd ja  sipelghape  ülimalt toksilised.  
II faasi konjugatsioonireaktsioonides liitub ravim või selle I faasis tekkinud  metaboliit  
endogeensete  ainetega  –  tekivad  glükuroniidid,  sulfaadid  ja  atsetaadid.  II  faasi 
metaboliidid on enamasti inaktiivsed (väheste eranditega). 
 
Eelravim  (prodrug) 
Ravim,  mis  biotransformatsiooni  käigus   aktiveerub .  Eelravimit  sünteesitaksegi 
spetsiaalselt nii, et toime ilmneks alles pärast biotransformatsiooni. Näiteks L- DOPA  
muutub organismis dopamiiniks,  heroiin  muutub morfiiniks. 
 
Geneetilised faktorid 
Metabolismi  eripära  tõttu  võib  eelravim  mitte  aktiveeruda.  Näiteks   valuvaigisti  
kodeiin toimib alles pärast muutumist morfiiniks 
 
Idiosünkraasia  
Personaalne , geneetiline eripära. Geneetilistel eripäradel arvatakse põhinevat mõned 
harva esinevad ravimite kõrvaltoimed, mille teke pole selge.    
 
Esmane maksapassaaž ja  enterohepaatiline   ringe  
Esinevad  imendumisel  maost  ja  peensoolest  (maksa  läbimisel  ravim  laguneb). 
Esmane  (maksa)passaaž  -  protsessid,  mis  toimuvad  seedetraktis  ja   maksas   enne 
ravimi süsteemsesse vereringesse jõudmist.  
Esmast maksapassaaži on võimalik vältida  
 
- parenteraalse manustamisega, 
 
- sublingvaalse manustamisega,  
 
- rektaalse manustamisega (osaliselt). 
 
Sapiga  erituvad  konjugaadid  lagunevad  soole   mikrofloora   toimel  ja  ravim  imendub 
tagasi süsteemsesse vereringesse. See juhtub enamasti väikeste molekulidega. 
Enterohepaatiline  ringe  -  sapiga  erituvad  konjugaadid  lagunevad  soole  mikrofloora 
toimel ja ravim või selle metaboliit imendub tagasi süsteemsesse vereringesse. 
 
Eritumine   
Ravimid  erituvad  organismist  muutumatul  kujul  või  metaboliitidena.  Ekskreteerivad 
organid  eemaldavad  organismist  paremini  polaarseid,  lipiidides  halvasti  lahustuvaid 
ravimeid.  Peamised  ekskretsiooniteed  on  neerude,   sapi   ja  väljaheidete  kaudu. 
Neerude ja maksa rakkudel on ka aktiivsed transporterid. 
 
Eritumisel neerude kaudu on 3 olulist protsessi 
Glomerulaarfiltratsioon-  sõltub  ravimi  kontsentratsioonist   plasmas   ja  neerude 
verevarustusest. 
Aktiivne  sekretsioon  – toimub proksimaalsetes neerutorukestes. 
Reabsorptsioon  ehk   tagasiimendumine   toimub  proksimaalsetes  ja  distaalsetes 
torukestes ja sõltub pH-st. 
 
Eritumine sapi ja väljaheitega 
Sapiga  eritatud  metaboliidid  või  seedetraktist  imendumata  jäänud  ravimid  erituvad 
väljaheite kaudu  
Enamasti  imenduvad  metaboliidid  seedetraktist  tagasi  (enterohepaatiline  ringe)  ja 
erituvad neerude kaudu 
 
Muud eritumisteed 
Rinnapiimaga  eritumine  on  oluline  kahjustava  toime  tõttu  imikule.  Higi,   pisarate   ja 
süljega  eritumine  pole  eriti  märkimisväärne.  Eritumine  kopsude  kaudu  on  oluline 
peamiselt inhaleeritavate ravimite (anesteetikumide) puhul. 
 
Ekvivalentsus   
Ravimid  on  ekvivalentsed,  kui  nad  on  identsed  sama  ravimi  sisalduselt, 
kontsentratsioonilt,  manustamiselt  ja  ravimvormilt.  Kui  ravimid  annavad  sama 
kontsentratsiooni  toimekohal,  st.  nende  biosaadavus  on  võrdne,  on  nad  ka 
bioloogiliselt  ekvivalentsed.  Need  mõisted  on  olulised  kitsa  terapeutilise  laiusega 
ravimitele. 
 
Bioekvivalentsus  
Võrreldakse suukaudselt manustatavate ravimpreparaatide biosaadavusi:  
 
- suspensioon, tablett või kapsel, 
 
- toimeainet kiirelt või aeglaselt vabastav ravimvorm,  
 
- originaalravim või geneerik.  
Farmatseutiline ekvivalentsus – sama  toimeaine  samas annuses samas ravimvormis. 
 
Kliiniline farmakokineetika  
Aluseks on hüpotees, et esineb seos ravimi  toksilise  või terapeutilise toime ja ravimi 
kontsentratsiooni vahel veres. 
Olulisimad  parameetrid  on:  
 
- biosaadavus 
 
- jaotusruumala  
 
- poolväärtusaeg   
 
-  kliirens  
 
Poolväärtusaeg (T ½)   
On aeg, mille jooksul ravimi kontsentratsioon plasmas või organismis väheneb 50% 
võrra. Näitab vere vabanemise kiirust ravimist. Ei näita aga toime kestust, sest toime 
kestus  sõltub  ajast,  mille  vältel  ravimi  kontsentratsioon  ületab  minimaalset  toimeks 
vajalikku kontsentratsiooni. 
 
Arvestatakse, et organism vabaneb ravimist 4 poolväärtusaja (T ½) jooksul: 
50% + 25% + 12,5% + 6,25%  
See sõltub ka kliirensist ja jaotusruumalast. 
 
Kliirens (CL) ehk puhastumus 
Väljendab ravimi eliminatsiooni kiirust. Vereplasma või jaotusruumala osa (ml), mis 
ajaühikus  (min.)  vabaneb  ravimist  kõigi  eliminatsioonimehhanismide  abil.  Võidakse 
väljendada  ka  totaalset  kliirensit,  puhastumust  kehamassi  ühiku  (kg)  kohta  – 
(ml/min/kg).  Vere,  plasma  ja  vaba  ravimi  kliirens  (unbound).  Maksa  kliirens  – 
jaotusruumala  osa,  mis  vabaneb  ravimist  maksas.  Neerukliirensi  tagajärjeks  on 
ravimi või tema metaboliitide ilmumine uriini. 
 
Kliirensi arvutamine 
CL =  Dose  / AUC  
 
- Dose –  doos ,  annus   
 
- AUC – kontsentratsioonikõvera alune pindala  
 
Valemid ravimite doseerimiseks 
 
Dosing  rate  = target Cp x CL/F  
 
Dosing rate –  doseering   
 
target Cp –  soovitav  kontsentratsioon plasmas  
 
F – biosaadavus  
 
Css(measured) / Css(desired)= dose ( previous ) / dose(new) 
 
measured – mõõdetud,  
desired – soovitud,  
 
previous – eelnev,  
new - uus