Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogia (0)

Mittesteroidsete põletikuvastaste 
ravimite farmakoloogia
Katrin Sonn
2012
Loengu teemad
Eikosanoidid ja NSAIDide toimemehhanism
Mittesteroidsed  põletikuvastased ravimid  ( NSAIDid )
Jaotus
Farmakodünaamika
Farmakokineetika
Kõrvaltoimed
Ravimite eripärad
Eikosanoidid ja NSAIDide 
toimemehhanism
Eikosanoidide süntees
Erinevad kahjulikud tegurid stimuleerivad fosfolipaasi  rakumembraani fosfolipiididest moodustub arahhidoonhape
Arahhidoonhapet metaboliseerivad mitmed ensüümid
Tsüklooksügenaasid (COX-1 ja COX-2)
Lipoksügenaasid
CYP450 ensüümid
Arahhidoonhappest moodustuvad eikosanoidid on  lokaalsed   koehormoonid
Prostaglandi nid
Leukotrieenid
Tromboksaanid
Eikosanoidide süntees
Tsüklooksügenaasid
COX-1
COX-2
Konstitutiivne
Indutseeritav
Esineb enamikus kudedest
Indutseerivad põletikutsütokiinid
Sünteesib regulatsoorseid PG-e
Sünteesib valu, põletiku, palaviku PG-e
Oluline maolimaskestas
Oluline 
trombotsüütides, endoteelis
neerudes
neerudes (vasodilatatsioon)
ajus (valu,  palavik )
Eikosanoidide toimed
Prostaglandiinid
Vasodilatatsioon, neeru verevoolu tõus – PGA, PGE2, PGI
Vasokonstriktsioon – PGF2α
Põletiku sümptomid,  valutundlikkus  - PGE1 ja PGE2, leukotrieenid
Maolimaskesta limaproduktsioon, maohappe eritumise ↓ – PGE1, PGE2, PGA1
Sünnituse  induktsioon  - PGF2α ja PGE2
Palavik - PGE2
Leukotrieenid (leukotsüüdid,  nuumrakud , alveolaarsed makrofaagid)
Anafülaksia: bronhospasm, näärmete sekretsiooni ↑,  soonte  permeaabluse ↑  
Tromboksaanid (trombotsüüdid, aju,  kops )
Trombotsüütide agregatsioon, vasokonstriktsioon
Põletiku tunnused
• Piirdunud põletikku iseloomustavad
• Valu
• Punetus
•  Turse
• Temperatuuri tõus
•  Kahjustunud  kehaosa funktsiooni häire
• Põletikule vi tavad üldised tunnused on
• Nõrkus, väsimus
•  Isutus
• Peavalu
• Lihas- ja li gesvalud
NSAIDide põletikuvastane toime
NSAIDid seonduvad pöörduvalt COX-1 ja COX-2 aktiivtsentrisse ja pärsivad 
neid  väheneb prostaglandiinide ja tromboksaani süntees
Kõrgemates doosides on võimalikud ka teised toimed
Vabade radikaalide tekke pärssimine
Adhesioonimolekulide ekspressiooni pärssimine
Põletikurakkude aktiivsuse ja membraani funktsiooni moduleerimine
Aspiriin  ja  ibuprofeen pärsivad ka transkriptsioonifaktorit NF- κB
NSAIDid ei pärsi PLA2 toimet (see toime on glükokortikoididel) ega 
leukotrieenide moodustumist
Valu
Valu on ebameeldiv tunde- ja  ja emotsionaalne kogemus, mis on seotud tegeliku 
või võimaliku koekahjustusega
Notsitseptiivne valu - somaatiline, vistseraalne
Neuropaatiline valu –  perifeerne , tsentraalne
Psühhogeenne valu (emotsionaalne)
NSAIDide analgeetiline toime
NSAIDid on eriti kasulikud põletikulise valu korral 
Prostaglandiinid ja teised põletikumediaatorid muudavad  perifeersed valuretseptorid 
tundlikuks normaalselt mittevalulike stiimulite suhtes
NSAIDid vähendavad valuretseptorite tundlikkust 
Nõrgem toime kroonilise, postoperatiivse ja vistseraalse valu korral 
( erandiks on düsmenorröa)
Kasulik sünergistlik toime opioididega
Võrreldes opioididega on toime nõrgem ja esineb analgeetilise lae efekt; ei 
teki aga hingamisdepressiooni ja füüsilise sõltuvuse riski
Analgeetikumide toimekohad
Palavik
Pürogeenid stimuleerivad hüpotalamuse preoptilises tuumas PGE2 
sünteesi  termoregulatsioonikeskuses nihkub kehatemperatuuri 
seadistuspunkt normist  kõrgemale (> 37,5° C)
Eksogeensed  pürogeenid –  bakterid , viirused, seened, parasiidid, 
võõrvalgud, kemikaalid
Endogeensed  pürogeenid - IL-1α, IL- 1β; TNF-α; INF- α,β; MIP-1 
α,β; IL-8
Teised palaviku põhjused – ravimid, ajutrauma , entsefaliit,  status  
epilepticus, kudede nekroos, kasvaja , Fabry tõbi, perekondlik 
Vahemere palavik, tsükliline neutropeenia jne
NSAIDide palavikuvastane toime
NSAIDid vähendavad hüpotalamuses PGE2 produktsiooni ja normaliseerivad 
kehatemperatuuri seadistuspunkti
NSAIDid ei mõjuta füüsilise koormuse ega välistemperatuuri tõusust tingitud 
hüpertermiat
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid 
(NSAIDid)
Ajalugu
Paju- ja kiinapuu koor
Esmakordselt dokumenteeriti pajukoore palavikuvastane toime 1763 a
Salitsüülhape isoleeriti 1836 a ja sünteesiti 1859 a
1874  a hakati salitsüülhapet kommertsiaalselt tootma. Algselt kasutati 
seda palaviku,  podagra  ja reuma  ravis , kuid ebameeldiv maitse ja 
seedetrakti  kõrvaltoimed piirasid selle kasutamist
Atsetüülsalitsüülhape sünteesiti 1899 hakati turustama aspiri ni nime al
Paratsetamool  avastati 1893 a, kuid turule tuli see al es 1956 a, esialgu 
retseptiravimina
1998 tuli turule tselekoksi b, esimene COX-2 selekti vne NSAID 
NSAIDide ajalugu
NSAIDid
Keemiliselt  heterogeenne  ainete rühm (enamus neist on orgaanilised happed), 
mis on efektiivsed lokaalse põletiku ja valu ravis
Ei kõrvalda valu põhjust
Mitteselekti vsed COX-1 ja-2 inhibi torid
Salitsüülhappe  derivaadid  – aspiriin
Indoolid ja indeenäädikhapped–  indometatsiin , sulindak
Heteroarüüläädikhapped –  diklofenak , ketorolak
Fenüülkarboksüül
Propioonhapped – ibuprofeen, ketoprofeen,  naprokseen
hapete 
Alkanoonid -  nabumetoon
derivaadid
Pürasoloonid – metamisool ehk  analgiin
Enoolhappe derivaadid e oksikaamid – meloksikaam, piroksikaam
Fenamaadid – mefenamaat, tolfenamaat
Sulfoonaniliidid - nimesuliid
Para-aminofenoolid - paratsetamool
Salitsülaadid
Propioonhapete derivaadid
Indoolid
448  SECTION  IV Autacoids: Drug Therapy of Inflammation
Sulindac
CHEMISTRY
Sulindac is  related  closely to  indomethacin ; its structure is:
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Sulindac, which is less  than  half as potent as indomethacin, is a prodrug whose anti-inflammatory
activity resides in its sulfide metabolite. The  same  precautions that  apply  to  other  NSAIDs regard-
ing patients at risk for GI toxicity or renal impairment also apply to sulindac.
PHARMACOKINETICS AND  METABOLISM
About 90% of the drug is absorbed after oral administration (Table 26–1). Peak concentrations of
sulindac  in  plasma  are attained within 1–2 hours,  while  those of the sulfide metabolite   occur
 8 hours after the oral administration of sulindac.
Sulindac  is  oxidized  to  the  sulfone  and  then  reversibly  reduced  to  the   active   sulfide  by  the
action  of bowel microflora on sulindac excreted in the  bile .
The t
of sulindac is  7 hours, but the active sulfide has a t
as long as 18 hours. Sulindac
1/2
1/2
and its metabolites undergo extensive enterohepatic circulation, and all are bound extensively to
plasma protein.
Little  of the sulfide (or of its conjugates) is  found  in urine. The principal  components  excreted
in the urine are the sulfone and its conjugates, which account for  nearly  30% of an administered
dose; sulindac and its conjugates account for  20%. Up to 25% of an oral dose may appear as
metabolites in the feces.
THERAPEUTIC USES
Sulindac (CLINORIL) has been used mainly for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis,
ankylosing spondylitis, and acute gout. Its analgesic and anti-inflammatory  effects  are compara-
ble to those of aspirin. The most common dosage for adults is 150–200 mg twice a day. The drug
usually  is given with food to reduce gastric discomfort, although this may delay absorption and
reduce its concentration in plasma.
COMMON  ADVERSE  EFFECTS
Although the incidence of toxicity is lower than with indomethacin,  GI side effects (less severe
than indomethacin) are  seen  in nearly 20% of patients. CNS side effects as  described   above  for
indomethacin  are  seen  in  up  to  10%  of  patients.  Rash  and  pruritus  occur  in  5%  of  patients.
Transient elevations of hepatic transaminases in plasma are less common.
Etodolac
Etodolac is  another  acetic acid derivative  with some degree of COX-2 selectivity. Thus, at anti-
inflammatory doses, the frequency of gastric irritation may be less than with other tNSAIDs.
PHARMACOKINETICS AND METABOLISM
Etodolac is rapidly and well absorbed orally. It is highly bound to plasma protein and undergoes
hepatic metabolism and renal excretion (Table 26–1). The drug may undergo enterohepatic circu-
lation in humans; its t in plasma is ∼7 hours.
1/2
THERAPEUTIC USES
A  single  oral dose (200–400 mg) of etodolac (LODINE) provides postoperative analgesia that typically
lasts  for  6–8  hours.  Etodolac  also  is  effective  in  the  treatment  of  osteoarthritis  and  rheumatoid
450 SECTION IV Autacoids: Drug Therapy of Inflammation
milk , or antacids to lessen abdominal discomfort. Peak plasma concentrations and bioavailabil-
ity are reduced when the drug is taken with food.
COMMON ADVERSE EFFECTS
Side  effects  occur  in  25–40%  of patients  who take tolmetin,  and  5–10%  discontinue  use  of the
drug. Gastrointestinal  side effects are the most common (15%)  and  gastric  ulceration has been
observed. CNS side effects  similar  to those seen with indomethacin and aspirin occur, but they are
less common and less severe.
Ketorolac
Ketorolac is a potent analgesic but only a moderately effective anti-inflammatory drug. It is one
of the few NSAIDs approved for parenteral administration.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Ketorolac has greater systemic analgesic than anti-inflammatory activity. Like other tNSAIDs, it
inhibits platelet aggregation and promotes gastric ulceration. Ketorolac also has anti-inflammatory
activity when topically administered in the eye.
PHARMACOKINETICS AND METABOLISM
Ketorolac has a rapid  onset of action, extensive protein binding, and a short duration of action
(Table  26–1).  Oral  bioavailability  is  ∼80%.  Urinary  excretion  accounts  for  ∼90%  of  eliminated
drug, with ∼10% excreted unchanged and the remainder as a glucuronidated conjugate. The  rate
of elimination is reduced in the elderly and in patients with renal failure.
THERAPEUTIC USES
Ketorolac (TORADOL, ULTRAM) has been used as a short-term  alternative  (