Transplantatsiooniimmuunsus (0)

Transplantatsiooniimmuunsus
Siirdamine ehk transplantatsioon on elavalt inimeselt või surnud isikult elundi või loe eemaldamine ja selle raviotstarbeline ülekanne teisele isikule – retsipiendile.
Organism reageerib immuunreaktsiooniga igale elusrakule ja ainele, mis sisaldab geneetiliselt võõrast informatsiooni. See on aluseks transplantatsiooniimmuunsusele: kui doonor ja retsipient erinevad kasvõi ühe geeni osas, mis kontrollib koeantigeenide sünteesi, tekib retsipiendil immuunsusreaktsioon transplantaadi vastu ja viimane hukkub (toimub äratõuke- ehk hülgamisreaktsioon). Olenevalt geneetilisest erinevusest, võrreldes retsipiendiga, jaotatakse transplantaadid:
autogeenne transplantaat – ühe ja sama indiviidi kude kantakse keha ühest piirkonnast teise. Siin puudub võõrinformatsioon ja ei kutsu esile äratõuke reaktsiooni;

isogeenne transplantaat – sarnane eelmisele. Kude kantakse üle geneetiliselt identsete isendite vahel (ühemunakaksikute või loomade juures geneetiliselt puhta liini isendite vahel);

allogeenne transplantaat – kude kantakse üle sama liigi geneetiliselt erinevale indiviidile . On kõige tuntum kliiniline transplantaat. Siin retsipiendi immuunsussüsteem tunneb transplantaadi ära kui võõra ja püüab seda ära tõugata;

ksenogeenne transplantaat – kude kantakse üle teise liigi indiviidile. Selle transplantaadi korral on geneetiline erinevus kõige suurem ja toimub kiire äratõuke reaktsioon . Ksenogeensed transplantaadid, mis võivad olla elujõulised ja kanda üle inimesele, on näiteks sea nahk, veresooned või klapid . On teada mõningaid õnnestumisi transplantaadi ülekandmisel loomalt loomale.

Transplantatsiooniantigeenid

Kudede individuaalse erinevuse uurimine algas juba dr. Karl Landsteineri töödega veregruppidest 1901. aastal.
Inimesed võib jagada nelja rühma vastavalt A, B antigeenide sisaldusele nende erütrotsüütides. Tänapäeval tuntud A, B, 0 ja 1902 . aastal avastati AB grupp.
AB0-süsteemi antigeenid on proteiinid või lipiidide küljes olevad karbohüdraadid. AB0- süsteemi antigeene leidub veel ka trombotsüütidel, epiteelrakkudel ja lahustunud kujul ka erinevates kehavedelikes (sülg, maomahl).
Need alloantigeenid määratakse geneetiliselt AB0-geeni poolt, millel on kolm alleeli – A, B ja 0. A ja B on dominantsed geenid , 0 – retsessiivne.
Teiseks tähtsaks erütrotsüütide alloantigeenide süsteemiks on reesussüsteem. Avastati 1940. aastal.
Rh- antigeen identifitseeriti algul reesusahvi (Macaca mulatta) erütrotsüütides. Hiljem leiti, et enamiku inimeste erütrotsüüdid sisaldavad ka seda antigeeni (D), on Rh-positiivsed ja umbes 15% see antigeen puudub – Rh-negatiivsed.
Rh-süsteem on keeruline geneetiliselt polümorfne kompleks . Tänaseni on kirjeldatud 45 Rh-süsteemi antigeeni, millest määratakse põhiliselt viit antigeeni: D, C, E, c ja e.
Nende viie antigeeni kombinatsioonidest moodustuvad Rh-fenotüübid. Enamasti ei ole kõigi viie Rh-antigeeni määramine vajalik, vaid piisab ühe, D-antigeeni, neist kõige immunogeensema määramisest.
Umbes ühel protsendil inimestest on D-antigeeni erütrotsüütide pinnal vähe või väljendub nii nõrga reaktsioonina, et võib jääda avastamata. Nimetatakse s.o. Dweak (varem Du). D-antigeen on kõige immunogeensem, järgnevad c ja E.
Veregrupi antigeenid kuuluvad erütrotsüütide membraani koostisse. Iga inimese verd iseloomustab teatud kompleks spetsiifilisi erütrotsüüdi antigeene.
Tänapäevaks on avastatud juba üle 29 veregrupi süsteemi, mis omakorda koosnevad erinevatest antigeenidest (rohkem kui 300). Kliiniliselt olulisemad on erütrotsütaarsete veregruppide süsteemid rahvusvahelise numeratsiooni järgi:
number nimi sümbol
001 AB0 AB0

002 MNS MNS

003 P P
004 Rh RH
005 Lutheran LU
006 Kell KEL
007 Lewis LE
008 Duffy FY
009 Kidd JK
IgG – K-süsteem. Proua Kelli seerumis 1946.a avastati antigeen. Kelli vastsündinud lapsel avastati hemolüütiline tõbi. K-antigeen võib olla K+ või ei K–.
IgM – MNS-süsteem. Avastati 1947.a. MN- ja Ss-antigeenid päranduvad põlvest põlve (emalt-isalt lastele) muutumatult.
IgM – P-süsteem. 1927.a avastatud P-antigeen on Parvoviiruse B19 retseptor .
IgG – Lutheran. 1946.a.
IgG – Duffy. 1951.a (on Plasmodium – Vivax retseptor).
IgG – Kidd. 1951.a.
IgM – Lewis. 1946.a.
Kudede siirdamisel on erütrotsüütide antigeenide kõrval olulisema tähtsusega nn. transplantatsiooni - ehk koesobivusantigeenid.
Kudede individuaalset erinevust uuriti hiirte nahatransplantaatide abil, mis viis suure koesobivuskompleksi MHC (histocompatibility) molekulide avastamiseni. Need molekulid võtavad osa antigeeni esitlemisest T-lümfotsüütidele.
Koesobivusgeenid paiknevad pindmiselt rakumembraanidel, moodustades vähem kui ühe protsendi membraanist. Oma keemiliselt koostiselt on nad glükoproteiidid.
Koesobivus- ehk transplantatsiooniantigeene leidub organismi rakkudes erinevalt. Kõige enam on neid lümfoidses koes: põrnas, lümfisõlmedes, edasi maksas , kopsudes, siis soolestikus, neerudes, südamelihases, aordis ja ajus.
Suure praktilise tähtsusega on see, et transplantantsiooniantigeenid vastavad leukotsütaarsetele antigeenidele, so. lümfotsüütide pinnal paiknevatele kudede individuaalsust määravatele antigeenidele – HLA (Human Leukocyte Antigen). Sellel põhinebki transplantatsiooniantigeenide määramine praktikas.
Teistest perifeerse vere rakkudest on leitud transplantatsiooniantigeene ka trombotsüütidel, kuid need on vähem aktiivsed kui leukotsütaarsed antigeenid. Samas on lümfotsüütidel transplantatsiooniantigeene rohkem kui granulotsüütidel.
Põhilisi transplantatsiooniantigeene determineerib inimesel HLA-süsteem (ingl k human leukocyte antigens). Need geenid asuvad 6. kromosoomis lühikesel õlal mitmes (üle 30) kõrvutiasuvas lookuses. Tuntumad on lookused HLA-A, HLA-B, HLA-C.
Populatsioonis on palju ühe geeni erinevaid variante – alleele:
HLA-A antigeene on tuvastatud 506 alleeli
HLA-B antigeene on tuvastatud 851 alleeli
HLA-C antigeene on tuvastatud 276 alleeli
HLA-DR antigeene on tuvastatud 559 alleeli
Iga lookuse alleelid determineerivad kahte transplantatsiooniantigeeni, kusjuures üks neist on pärit emalt, teine isalt. Kuna lookused on tihedalt üksteisega seotud, siis tavaliselt kanduvad lookuste alleelid üle koos, moodustades haplotüübi.
Haplotüüp määratakse seega kahe alleeli poolt, kusjuures üks kuulub esimesele lookusele, teine teisele. Näiteks HLA–A1–HLA–B8.
Ühe haplotüübi pärib laps emalt, teise isalt. Seetõttu lapse transplantatsiooniantigeenid erinevad vanema antigeenidest ühe haplotüübi poolest. Kuna aga õdedel ja vendadel võivad transplantatsiooniantigeenid olla ka identsed, kui nad on pärinud vanematelt samad komplektid
Kõige enam on levinud tüüp HLA–A1 – HLA–B8–6,7%. Teised haplotüübid esinevad tunduvalt harvemini. HLA–A3 – HLA–B7–4%.
MHC molekulid ei ole võrdselt jaotunud organismi rakkude vahel.
I klassi molekulid: on tavaliselt tuumaga rakkudel (mõnedel liikidel on ka erütrotsüütidel ja trombotsüütidel).
II klassi molekulid: on piiratult antigeeni esitlevatel rakkudel, (APC) ehk dentriitrakkudel ja aktiveeritud makrofaagidel, B-lümfotsüütidel, mõnedel liikidel aktiveeritud T rakkudel ja veresoonte endoteeli rakkudel.
Iga lookuse mõni alleel põhjustab paljude allotüüpide polümorfismi, koodeerides III MHC klassi molekule – C2, C4a, C4b ja faktor B.
Kolm lookust HLA–A, B ja C determineerivad seroloogiliselt määratavaid transplantatsiooni ehk koesobivusantigeene, mis kuuluvad I klassi, teada on umbes 80. Põhjustavad T8 rakulise vastuse.
On olemas veel nn MLC lookused (ingl k mixed lymphocyte culture). Need on lookused, mis determineerivad lümfotsüütide segakultuuride abil kindlaks tehtavaid antigeene. Sellisteks lookusteks on HLA–DR, HLA–DQ, HLA–DP. Need lookused determineerivad koesobivusantigeene, mis kuuluvad II klassi, teada on umbes 35. Kutsuvad esile T4 rakulise vastuse.
Kudede sobivuse määramiseks doonori ja retsipiendi vahel kasutatakse mitmesuguseid uuringuid :
ABO-veregruppide määramine retsipiendil ja doonoril;

HLA-antigeenide määramine retsipiendil ja doonoril; (HLA I klassi antigeenide määramiseks kasutatakse T rakke, HLA II klassi antigeenide määramiseks B rakke)

Doonori koesobivusantigeenide vastaste antikehade määramine retsipiendil. Need antikehad võivad tekkida allogeense HLA vastu raseduste, vereülekannete korral. Antikehad seonduvad antigeeniga lümfotsüütide pinnal, seovad komplemendi ja vallandub lüüsireaktsioon tänu tekkinud MAC (membraani ründekompleks) s.o. II tüüpi allergiline reaktsioon = tsütotoksiline reaktsioon).
Antikehade määramiseks kasutatakse komplemendist sõltuvat lümfotsütotoksilisuse testi – CDC – (Comlement-Dependent Cytotoxic) ehk PRA (Panel Reactive Antibody) testi. Samuti kasutatakse ensüüm-immuunsorptsioonmeetodit – ELISA (Ensyme-Linked Immunosorbent Assay) testi ja voolutsütomeetria meetodit.

Doonori-retsipiendi crossmatch analüüsi läbiviimine.
Viiakse läbi vahetult enne siirdamist kõige värskema seerumiga, sensibiliseeritud patsientide korral ka eelnevate seerumitega, kus HLA vastaste antikehade tiiter on olnud eelnevalt kõige kõrgem. Nii on võimalik kindlaks teha neid antikehi, millede tase võib olla siirdamise hetkel madal, sest nad võivad immuunrakkude aktiveerumisel põhjustada kiire äratõuke.
Tänapäeval kasutatakse PCR-reaktsiooni koesobivuse määramiseks, nii doonoril kui ka retsipiendil, et teha kindlaks koesobivus molekulaarsel tasemel.

Transplantatsioonireaktsioon

Esimene neeru siirdamine oli 1968.a. Tartus, 2000.a. – 51, 2001.a. – 31.
Maksa siirdamine 2000.a. – 2, 2001.a. – 1.
Luuüdi siirdamine oli esimene 1993. a.
Transplantatsioonireaktsiooni uurimisel on kõige paremaks mudeliks naha siirdamine. Naha siirdamise järgselt hakkab 2.–3. päeval arenema verevarustus allpool asuvatest kudedest ja 6.–7. päevaks on transplantaat täielikult vaskulariseeritud. Allogeense ja ksenogeense transplantaadi puhul ilmuvad umbes ühe nädala jooksul esimesed hülgamisreaktsiooni tunnused: transplantaat tursub, verevarustus halveneb, veresoontest väljuvad mononukleaarid, peamiselt lümfotsüüdid, transplantaadi piirkonda. Degeneratiivsed muutused süvenevad kuni transplantaat hukkub 10.–11. päeval.
Immunoloogiliselt võime seda ette kujutada järgmiselt:
ag TNF-β
APCCC
IFN- γ
CD4mol+ lümfokiinid
samuti fagotsüteerib
transplantaadi rakke
IL-2 IL-2
IFN- γ IL-4
IL-5
IL-6 Komplement
transplantaadi
rakud C3A
C5A põletiku mediaatorid trombide teke veresoontes
antikehade poolt esile kutsutud tsütotoksilisus +
veresoonte kahjustus koos komplemendiga’
TH – aktivisatsiooni tagajärjel ta aktiviseerib otse T8 lümfotsüüte või siis kaudselt
lümfokiinide abil.
Lümfoidse koe süsteemne reaktsioon väljendub tavaliselt kõige enam regionaalsetes lümfisõlmedes. Need suurenevad, tekivad idutsentrid. Sekundaarse transplantaadi puhul on organism juba sensibiliseeritud (mälurakud) ja hülgamisreaktsioon tekib kiiremini ning nekroos tekib juba 4. või 5. päeval.
Ägeda sekundaarse reaktsiooni korral kulgeb reaktsioon nn. valgetransplantaadi tüüpi (ingl k white graft reaction): transplantaadis ei teki verevarustust ja destruktsioon algab kohe peale siirdamist. Rakkude infiltratsiooni ei tekigi. See on avaskulaarne transplantaat.
Selline äge äratõukamisreaktsioon tekib, kui teine transplantaat kantakse üle 10–14 päeva pärast esmast ja seletub immunoloogilise mäluga ning suure hulga antikehade esinemisega veres.
Elundite siirdamisel võib tekkida transplantatsioonireaktsioon veelgi kiiremini kui naha puhul, kuna siirdamisel tekib koheselt tihe kontakt transplantaadi ja retsipiendi vahel juba operatsioonil veresoonte anastomooside rajamisel.
Transplantaadid peavad olema elujõulised, sisaldama siirdamisel eluvõimelisi doonorirakke. Erandiks on ainult üksikud koed (luu, arterid , silma sarvkest ), mis ei pea sisaldama eluvõimelisi rakke, neid võib üle kanda ka konserveeritult. Nende elundite siirdamine on edukas, kuna nad on halvasti veresoontega varustatud ja niimoodi kaitstud retsipiendi rakkude sisenemise eest.
Kuid mitte alati antikehad ei aita kaasa transplantaadi hävimisele, vaid teatud tingimustel hoopis stimuleerivad transplantaadi kasvu. See oleneb antikehade liigist ja hulgast organismis. Oluliseks peetakse IgG klassi G1 alaklassi antikehasid, mis stimuleerivad kasvu.
Transplantaadi hülgamisreaktsioonid jaotatakse:
üliäge reaktsioon;

äge reaktsioon;

krooniline reaktsioon.
Reaktsiooni kulg oleneb eelkõige retsipiendi ja doonori koesobivusantigeenide erinevusest, ka retsipientide immuunreaktiivsusest ja immuunsuperssiivse ravi mõjust.
Üliäge reaktsioon e. hüperakuutne. Toimub kiiresti, mõne minuti kuni 48 tunni jooksul pärast transplantatsiooni. See esineb patsientidel, kellel on juba antikehad transplantaadi vastu (HLA alleelide vastased).
Anti-HLA antikehi on leitud patsientidel, kellele on korduvalt vereülekannet, naistel, kellel olnud mitu (3 ja enam) rasedust või tegemist on sekundaarse transplantaadiga. Lisaks võivad üliägedat reaktsiooni esile kutsuda AB0 veregrupi vastased antikehad (veregrupi sobimatus).
Antikehad seovad komplemendi, kahjustades veresoonte endoteeli, mis võimaldab rakkudel ja vedelikul väljuda veresoontest, kutsub esile tromotsüütide agregatsiooni – tekivad trombid, turse . Mikrosooned blokeeritakse, mis takistab transplantaadi varustamist verega.
Ksenogeensete transplantaatide korral – üliäge reaktsioon võib tekkida ka selle tõttu, et inimestel on normaalsed antikehad IgM ja IgG tüüpi teise liigi (looma) rakkude vastu.
Äge reaktsioon e. akuutne . Jaotatakse ka äge varajane ja äge hiline reaktsioon. Täheldatakse esimese 10 päeva kuni kahe kuu vältel pärast transplantatsiooni (võttes aega päevadest nädalateni). Selle põhjuseks on T-rakkude aktivatsioon ja mitmesuguste effektor -mehhanismide (mediaatorid, antikehad, makrofaagid jne) koostoime . Transplantaadi funktsioon häirub kiiresti. Kui transplantaat siirdatakse kellelegi, kes on juba sensibiliseeritud transplantaadi antigeenide vastu, tekib nn sekundaarne äratõukereaktsioon, mis võib kulgeda küllalt kiiresti (valge transplantaat).
Krooniline reaktsioon. Ilmneb sageli alles aastate pärast peale siirdamist, põhjuseks doonori ja retsipiendi HLA antigeenide sobimattus. Sõltub see immuun -supressiivsest ravist . Histoloogilistes preparaatides on leitud – transplantaadi veresoonte seinad on tihenenud ja veresooned blokeeritakse, esineb interstitsiaalne fibroos . Tegemist on nii rakuliste kui ka humoraalsete immuunmehhanismidega.
Transplantatsioonil on oluline, et kasutatakse näiteks valge rassi luuüdi, kuna negroidsetel, mongoliidsetel rassidel on HLA veidi erinevalt arenenud.
Transplantaati võivad kahjustada ka organismi teised haigused. Oluline on kontrollida ja juhtida transplantatsioonireaktsiooni, vajalikud oleksid uued ravimid , mis suudaksid ära hoida äratõukereaktsiooni.
Transplantaadi peremehe vastane reaktsioon.
Kudede siirdamisel transplantaat alati ei hukku, vaid reageerib mõnikord aktiivselt retsipiendi vastu ja võib põhjustada isegi viimase surma. Selline immuunfunktsiooni pidurdatus retsipiendil võib olla tingitud kas ealisest või kunstlikult tekitatud areaktiivsusest.
Kõige tugevamad reaktsioonid saab lümfoidsete rakkude poolest rikaste kudede ülekandmise korral. Reaktsiooni tugevus sõltub ka ülekantavate rakkude hulgast.
Esmalt avastati transplantaadi peremehevastane reaktsioon vastsündinutel ja nimetati kängushaiguseks., sest põhiliseks tunnuseks on mahajäämus arengust.
Iseloomulikud on muutused just lümfisüsteemis, kuhu transplantaadi rakud satuvad. Alul prolifereeruvad rakud, maks ja põrn suurenevad. Hiljem asenduvad proliferatiivsed muutused atroofia ja fibroosiga. Areneb hemolüütiline aneemia , dermatiit, diarröa.
Samasugust haiguspilti võib leida ka kiiritustõve haigetel pärast luuüdi transplantatsiooni. Sel puhul tekkivat sümptoomide kompleksi nimetatakse sekundaarseks haiguseks, kuivõrd haigus ei ole seotud põhihaigusega – kiiritustõvega.
Sisuliselt on see samuti transplantaadi peremehevastane reaktsioon.
On andmeid, et kiiritustõve puhul võib embrüonaalse koe rakkude ülekandmine anda head raviefekti. Arvatavasti immunoloogilise areaktiivsuse tõttu ei põhjusta embrüonaalne kude sekundaarset haigust.