Lipiididide metabolism (0)

Lipiidide põhieesmärgid inimkehas
Metaboolse energia suurim produktsioon ( 25-30% toitelisest energiast)
Rasvhapete ja regulaatormolekulide süntees
Keha- omaste triglütseriidide, liitlipiidide ja tsükliliste lipiidide süntees
Ketokehade süntees ja lõhustamine
Lipiidi-sarnaste biomolekulide süntees
Vere lipoproteiinide süntees lipiidide, lipiidi-sarnaste ühendite, vitamiinide transpordiks
Rasvhapete kasutamine
Pika-ahelalised rasvhapped kasutuvad peamiselt keha-spetsiifiliste TG-sünteesiks ja nende tagavarade loomiseks adipotsüütides.
Toiduga saadud asendamatud PUFA-d kasutuvad pikemaahelaliste PUFA-de sünteesiks.
Vereplasma rasvhapped kasutuvad energiasubstraatidena ja uute kehaspetsiifiliste lipiidide sünteesiks.
Imendunud lühikese ja keskmise ahelaga rasvhaped kasutuvad otseste energiasubstraatidena.
Lipiidide metabolismi põhirajad (vaata pilt)
Rasvhapete oksüdatsioon
Oksüdatsiooniks kasutatavad rasvhaped pärinevad varurasvade mobilisatsioonist, membraansete fosfolipiidide uuenemisprotsessist ja vere lipoproteiinides olevate TG-lipolüüsist lipoproteiini lipaasiga.
Lipiidide lõhustamine on intensiivne rasvkoes, maksas ja lihastes. Lipiidide lõhustamine koosneb kolmest etapist: TG-de hüdrolüüs, rasvhapete aktivatsioon ja transport mitokondritesse, rasvhapete beeta-oksüdatsioon mitokondrites.
Varurasvade mobilisatsioon
Protsessi algatab hormoon -sõltuv TG lipaas triglütseriidi lõhustumisega, tekinud diglütseriidi lõhustab DG lipaas. Saadud monoglütseriidi lõhustab MG lipaas rasvhappeks ja glütserooliks.
Lipolüüs
Söömisjärgne normaalseisund
Söömisjärgne veresuhkru taseme tõus tingib INS sekretsiooni. INS on antilipolüütilise toimega, sest tema mõjul inaktiveerub TG lipaas. Insuliin soodustab söömisjärgset TG-sünteesi.
Kestev aktiivne kehaline tegevus, paastumine ja nälgimine
Rasvhaped on peamiseks kütuseks ja glütserool läheb glükoneogeneesi. Adrenaliini, glükagooni, kortikotropiini ja lipotropiini tase tõuseb. Nende toime aktiveerib TG lipaasi ja lipolüüs on soodustatud.
B-OX biokeemiline ja meditsiiniline sisu
B-OX on rasvhapete oksüdatsiooni põhirada, mille üldaspektid on järgmised:
Atsetüül-CoA oksüdatsioon beeta-süsiniku tasemel mitokondrite maatriksis. Üks B-OX ring eraldab rasvhappe ahelast 2-süsinikulise aktiivse atsetüüljäägi, mis läheb atsetüül-CoA vormis TKT-sse lõplikuks lõhustumiseks. Iga B-OX ring toodab FADH2, NADH, mida reoksüdeeritakse mitokondriaalses hingamisahelas kuni 15 ATP-ks. B-OX funktsiooniks on atsetüül- CoA tootmine (eriti ketokehade tootmiseks) , ATP tootmine ( eriti glükoneogeneesi jaoks), metaboolse vee tootmine (0,3…0,4 liitrit päevas). B-OX intensiivistub paastumise, nälgimise ja diabetes mellitus puhul. B-OX vajab karnitiini, pantoteenhape, riboflaviini, nikotiinhape. B-OX-ga seotud haigused: atsüül-CoA DH defitsiit, keskmiseahelaga atsüül-CoA DH defitsiit (ohtlik hüpoketootiline hüpoglükeemia, letargia, oksendamine , hepatomegaalia, mõnikord närvisüsteemi häired, mis võivad lõpeda koomaga), väikelaste äkksurma sündroom, Reye sündroom.
Peroksüsomaalne B-OX
Funktsioonid:

Pikkade ahelatega rasvhapete lõhustamine lühemateks

Rasvhapete liigsuse likvideerimine ja samaaegne ATP tootmine

Kolesteriidi rasvhappeahelate lühendamine sapphapete formeerumiseks
Peroksüsomaalse B-OX ATP saagis on väiksem tekkiva FADH2 otsese reoksüdeerimise tõttu O2 abil.
Rasvhapete A-OX ja Refsum haigus
Rasvhapete oksüdatsiooni minoorne rada, mis lõhustab aktiveerimata rasvhapet ning esineb närvikoes ER ja mitokondrite koostööna.
Refsum haigus- pärilik mittekoordineeritud polüneuriit, mida põhjustab fütanaadi kuhjumine maksas ja veres A-OX-raja defektsuse tõttu. Sümptomiteks on neuroloogilised häired, võrkkestapõletik, naha ja luude anormaalsus.
Rasvhapete Oomega-oksüdatsioon
Toimub ER-s cytP450 ja NADPH ning hapniku toimel.
Rasvhapete de novo süntees
Palmitaadi süntees, mis toimub maksas ja lakteerivas piimanäärmes. Süntees toimub tsütoplasmas, sünteesi viib läbi multiensüümsüsteem rasvhappe süntaas Palmitaadi sünteesi võtmesündmus on atsetüül-CoA karboksüülimine malonüül-CoA-ks biotiini osalusel. Süntees vajab veel NADPH, bikarbonaati, mangaani, pantoteenhapet. Sünteesi aktiveerib tsitraat ja pärsib atsetüül-CoA ning soodustab kõrge INS/glükagooni tase, sest INS on antilipolüütilise toimega.
Üldised regulatsioonifaktorid: ATP, vitamiinide tase, nälgimine (stimuleerib rasvhapete oksüdatsiooni ensüümide stressi)
Rasvhapete oksüdatsiooni regulatsioon :

Lipolüüsi kontroll hormoonide poolt (TG lipaasi aktiveerimine ): adrenaliin , glükagoon, kortikotropiin, somatotropiin kiirenevad, insuliin pärsib

Karnitiini töö mõjutamine (CTP I inhibeerimine malonüül-CoA toimel toitumisjärgselt)

B-OX töö mõjutamine (beeta-hüdroksüatsüül-CoA-dehüdrogenaasi aktiveerimine NAD/NADH taseme tõusul, B-OX pärssimine kõrge NADH ja FADH korral, tiolaasi inhibeerimine kõrgenenud atsetüül-CoA korral)
Rasvhapete sünteesi regulatsioon:

Lipogeneesi kontroll hormoonide ja metaboliitide poolt (atsetüül-CoA karboksülaasi aktiveerumine INS ja tsitraadi toimel, inaktiveerumine adrenaliini ja glükagooni poolt)

Karnitiini töö mõjutamine ( CTPI inhibeerimine malonüül-CoA toimel söömisjärgselt)

B-OX töö mõjutamine: (beeta-hüdroksüatsüül-CoA-dehüdrogenaasi inaktiveerimine NADH/NAD taseme tõusul, B-OX pärssimine kõrge NADH ja FADH2 korral, tiolaasi inhibeerimine kõrgenenud atsetüül-CoA korral)
ROS- (reactive oxygen species )- hapniku vabad radikaalid ja hapniku reaktiivsed mitteradikaalsed osakesed)
RNS-(reactive nitrogen species)- lämmastiku vabad radikaalid ja lämmastiku mitteradikaalsed osakesed
Põhi-antioksüdandid:

Vesilahustuvad, mis ei paikne struktuurides (GSH, vitamiin C, SOD ,CAT, GPx)

Biomembraanides asuvad (vitamiin E, karotenoidid ja ubikinool)
Eikosanoidid
Väga lühike eluigaga võimsa bioaktiivsusega spetsiifiline bioregulaator, mis on 20-C-liste PUFA-de derivaadid : prostanoidid, leukotrieenid, hüdroperoksüeikosatetraienhape ja hüdroksüeikosatetraeenhape.
Arahhidoonhape on eikosanoidide põhiline eelühend, mida sünteesitakse toidu-linoolhapest.
Arahhidonaadi kaskaad (vaata pilti!)
Tsüklooksügenaas:
COX-1: PG ja tromboksaani süntees ( aktiveerub vähe põletiku puhul) põletikuvastased kortikosteroidid
COX-2: leidub makrofaagides, fibroblastides, endoteelirakkudes, sünoviaalvedelikus, kondrotsüütides (aktiveerub tsütokiinide toimel) NSAID, aspiriin, põletikuvastased kortikosteroidid
Paratsetamool pärsib PG-de sünteesi ajukoes
PG ja TX toimed:
Vererõhu regulatsioon
Hemostaasi ja verehüübimise regulatsioon
Põletikulise vastuse ja infektsioonide kulu moduleerimine
Mao sekretsiooni mõjustamine
Osalemine reproduktsioonprotsessis
Luukoe kasvu stimuleerimine (PG)
HETE ja LT-de füsioloogilised toimed:
Hüperreaktiivsuse ja põletiku mediaatorid
Bronhide, peensoole, veresoonte silelihaste kontraktsioon
Lüsosomaalsete ensüümide vabanemise stimuleerimine
Eosinofiilide ja neutrofiilide migratsioon
T-lümfotsüütide konversioon supressor-T-rakkudeks
Ketokehad
Ketokehad- atsetoatsetaat, 3-hüdroksübutüraat ja atsetoon. Atsetoatsetaat ja 3-hüdroksübutüraat sünteesitakse maksarakkude mitokondrites atsetüül-CoA baasil. Atsetoon sünteesitakse atsetoatsetaadi mitteensümaatilisel dekarboksüülimisel.
Ketogenees
Atsetüül-CoA molekuli kondenseerumine atsetoatsetüül-CoA-ks, mille reaktsioon atsüül-CoA-ga HMG-CoA süntaasi toimel annab 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA. HMG-CoA on maksarakkudes olev ketogeneesi kiirustlimiteeriv ensüüm, mis lõhustub atsetoatsetaadiks, millest tekib 3-hüdroksübutüraat.
Ketokehade kasutamine
Ekstrahepaatilised koed oksüdeerivad atsetoatsetaadi, atsetoatsetaat muutub sukstsinüül-CoA osalusel atsetoatsetüül-CoA-ks, mis lõhustub 2-ks atsetüül-CoA-ks. Atsetüül-CoA lõhustumine TKT-s annab ATP.
TG-de süntees ehk lipogenees (toimub maksas, rasvkoes, peensoole limaskestas , piimanäärmes ja neerudes)
Glütserooli aktiveerimine 3-glütserooliks, atsüül-CoA teke CoA-SH-st ATP toimel. 3-glütserooli ja atsüül-CoA baasil sünteesitakse triglütseriid.
Kolesterooli metabolism
Kolesterool on küllastamata tsükliline alkohol , mille metabolism toimub ajus, vere lipoproteiinides, maksas ja sapis (inimkehas 140…150 g).
Kolesterooli kasutamine
Ekstrahepaatiliste kudede tarve
Biomembraanide ehituskomponent
Steroidhormoonide sünteesi lähteühend+-*
Sapphapete sünteesi eelühend
Sapipõie rakkude membraanide kaitse sapphapete soolade ärritava ja kahjuliku toime eest
Kolesteriidi varu teke maksas
Vitamiin D3 süntees
Kolesterooli süntees
Kolesterooli süntees toimub maksas, peensoole limaskestas, neerupealistes, munasarjades, testistes, platsentas ja ajus.
Vereplasma lipoproteiinid
Triglütseriidide, fosfolipiidide, kolesteriidide, kolesterooli ja rasvlahustavate vitamiinide transport
Vere lipoproteiinide klassifikatsioon :
Külomikroonid (CM)
Väga madala tihedusega lipoproteiinid (VLDL)
Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL)
Kõrge tihedusega lipoproteiinid (HDL)
Lipoproteiinide ehitus
Koosneb fosfolipiididest, triglütseriididest, kolesteriididest, kolesteroolist, antioksüdantidest, apoproteinidest.
Hüdrofoobsed komponendid on paigutunud partikli sisemusse, hüdrofiilsed osad on paigutunud pinnale.
Lipoproteiinide formeerumine
apoB-48 süntees
apoB-48 ühinemine teiste komponentidega Golgi kompleksis
alg-CM-teke ning pakkimine vesiiklitesse
Vesiiklite eksotsütoos mukoosrakkudest lümfi ja sealt verre
apoC-2 ja apoE kandumine vesiiklitesse veres
CM teke ning transport koekapillaaridesse ning TG lammutamine LPL toimel
Ateroskleroos
Arteri krooniline haigus, mis väljendub OxLDL ja kolesteriini kuhjumisega intima ja media endoteelis, mis on põhjustatud lipiidse ainevahetuse häiretega.
Ateroskleroosi patogenees
Sõltuvalt veresoone sulgumiskohtadest võib tekkida akuutne müokardi infarkt , insult, gangreen ja seniilse dementsuse ilmingud.
Endoteliaalse barjääri kroonilised ilmingud
Endoteeli düsfunktsionaalsus
Väiksed ja tihedad LDL partiklid
ROS moodustumine makrofaagide poolt, mille tulemuseks oxLDL moodustumise soodustumine
Makrofaagid akumuleerivad oxLDL ja transformeeruvad vahtrakkudeks
Rasvatriipude moodustumine vahtrakkude ja silelihasrakkude proliferatsiooni baasil
Vahtrakkude nekroos , lipiidsete põhikarkaaside teke ja aterosklerootilised naastud
Naastu rebestumine ja tromboos
Kolesteroolirikkad sapikivid
Tekivad sapphapete konjugaatide, kolesterooli (75-80%) ja fosfolipiidide kuhjumisega. Sapikivide teke ohuallikad on vähene liikumine, rasvumine , krooniline kõhukinnisus, kestvalt valguvaene toit, kestvalt rasvavaba toit.
Kolesterool on steroidhormoonide sünteesi lähteühend
Sapphapete kaudu viiakse suur osa kolesterooli inimkehast välja
Küllastamata rasvhapete vajadus
Energeetiline funktsioon (100% laguneb)
Bioregulaatorite süntees (PG, LT, TX)
Lahusti (rasvlahustuvate vitamiinide, ksenobiootikumide ja liigse kolesterooli jaoks)
Küllastatud rasvhapete vajadus
Energeetiline funktsioon (25-30% laguneb)
Termoregulatsioon
Mehhaaniline kaitse
Membraani struktuurerimine
Elektriline isolatsioon
Surfaktantsuse toetus
Organismi veebilansi saavutamine endogeense vedeliku produtseerimisel
Lisaküsimus
n-3 rasvhapetest (LA) sünteesitakse pikemaid n-3 PUFA-sid (EPA, DPA,DHA)
n-6 rasvhapetest (ALA) sünteesitakse pikemaid n-6 PUFA-sid (GLA, ETA, AA)