orgaaniliste ja bioaktiivse toimega essentsiaalsete, valdavalt endogeensete biokeemiliste signaalmolekulide rühmad, ka bioregulaatorid, mille struktuur ja funktsioonid mõjutavad mikrokogustes igapäevaselt hulkraksete organismide pea kõikide füsioloogiliste protsesside normaalset toimimist. Taimehormoonid ehk fütohormoonid ehk kasvufaktorid Feromoonid Eikosanoidhormoonid : prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid Dokosanoidid Aminohappehormoonid Peptiidhormoonid Valkhormoonid Steroidhormoonid: androgeenid, östrogeenid, gestogeenid, glükokortikoidid, mineralokortikoidid Vitamiin D hormoonvormid Retinoidhormoonid Neurohormoonid Neurotransmitterid (jne) Hormoonide ülesanne Hormoonide ülesanne on reguleerida ainevahetusprotsesse, organismi kasvu ja arengut, sugulisest arengut ja käitumist, instinktide
Hingamiselunditesse toimivad ravimid Astmaravimid Astma patogenees. Põletikumediaatorite (histamiin, prostaglandiinid, leukotrieenid, proteaasid, kemotaktilised faktorid ja teised) roll bronhide hüperaktiivsuse arenemises. Astma raviprintsiibid. Bronhiaalastma… ... on hingamisteede krooniline põletikuline haigus, mida iseloomustavad bronhide hüperreaktiivsusja taaspöörduvadhingamisteede obstruktsiooniepisoodid Astma võib väljenduda pikaajalises köhas, koormusjärgses õhupuudustundes ja hingamisraskuses/füüsilise koormuse taluvuse vähenemises Lastel diagnoositakse astmat peale kolmandat obstruktiivse Astma
Farmakokineetika Kõrvaltoimed Ravimite eripärad Eikosanoidid ja NSAIDide toimemehhanism Eikosanoidide süntees Erinevad kahjulikud tegurid stimuleerivad fosfolipaasi rakumembraani fosfolipiididest moodustub arahhidoonhape Arahhidoonhapet metaboliseerivad mitmed ensüümid Tsüklooksügenaasid (COX-1 ja COX-2) Lipoksügenaasid CYP450 ensüümid Arahhidoonhappest moodustuvad eikosanoidid on lokaalsed koehormoonid Prostaglandiinid Leukotrieenid Tromboksaanid Eikosanoidide süntees Tsüklooksügenaasid COX-1 COX-2 Konstitutiivne Indutseeritav Esineb enamikus kudedest Indutseerivad põletikutsütokiinid Sünteesib regulatsoorseid PG-e Sünteesib valu, põletiku, palaviku PG-e Oluline maolimaskestas Oluline trombotsüütides, endoteelis neerudes
3. Monoküllastamata rasvhappeid sünteesi puhul viiakse esimemne cis-kaksikside palmitaadi või stearaadi molekuli eukarüootides ahela keskele. Polüküllastamata rasvhapped sünteesitakse monoküllastunud rasvhapetest; taimed lisavad uusi kaksiksidemeid 9 ja metüülotsa vahele; loomad lisavad uusikaksiksidemeid 8 või 9 ning karboksüülrühma vahele. 4. Eikosonoidide esindajate rühmadeks on prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid. Sünteesi lähteaineks on arahhidoonhape. Lokaalseteks hormoonideks nimetatakse eikosanoide, mis toimivad samale või naaberrakule, kus see on sünteesitud. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid toimivad eikosanididele inhibeerides COX'i. 5. Kolesterooli keskseks metaboliit spnteesil lähteaineks on atsetüül-CoA Kolesterooli sünteesi esimene etapp sarnaneb ketogenaasiga (ketoonkehade sünteesiga) esimeses etapis, kus
Lisaks sellele on lipiidid amortisaatoriks siseorganite ümber ning osalevad mitmete bioaktiivsete ühendite sünteesis. Asendamatud rasvhapped Asendamatud on linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende segu nimetatakse vitamiiniks F. Linoolhape on eelühendiks arahhidoonhappele, millest omakorda moodustuvad organismis bioloogiliselt aktiivsed ühendid, üldnimetusega eikosanoidid. Viimastest on tuntumad makrofaagides, neutrofiilides ja monotsüütides tekkivad leukotrieenid; trombotsüütides esinevad tromboksaanid ning paljudes kudedes leiduvad prostaglandiinid. Kõik need ühendid on enamasti lokaalse hormonaalse toimega. Näiteks trombotsüütide tromboksaanid ja epiteelkoe prostatsükliinid on vastandliku toimega vaskulaarsele lihastoonusele. Olulisus Rasvade õppimine on meile sellepärast oluline, et me teaksime millised rasvad on meile kahjulikud ja millised on vajalikud. Head rasvad on nt. küpsetusrasvad. Halvad rasvad on aga transrasvhapped.
Sfingomüeliinid- tseramiid+ fosfokoliin fosfoetanoolamiin PROSTAGLANDIINID Tserebrosiidid- tseramiid+ suhkur (galaktotserebrosiidid, Silelihaste kontraktsioon glükotserebrosiidid) Kehatemp. regulatsioon LEUKOTRIEENID Ärkveloleku-une tsükkel Kopsus bronhide Gangliosiidid- tseramiid+ oligosahhariid vähemalt ühe Põletikulised protsessid, kokkutõmbumine
4 18:2( 9,12) Linoolhape 5 18:3( 9,12,15) Linooleenhape 11 Rasvhapete näited C18 happed: Steariinhape Oleiinhape Linoolhape Linoleenhape Arahhidoonhappe derivaadid lokaalse toimega bioaktiivsed ühendid eikasonoidid PROSTAGLANDIINID Silelihaste kontraktsioon Kehatemp. regulatsioon LEUKOTRIEENID Ärkvelolekuune tsükkel Kopsus bronhide kokkutõmbumine Põletikulised protsessid, palavik Astmaatiline atakk cAMP süntees Anafülaktiline shokk, allergia Vererõhu regulatsioon põletikud TROMBOKSAANID Verehüübeprotsesside initseerimine Rasvhapete reaktsioonid
mitteradikaalsed osakesed) RNS-(reactive nitrogen species)- lämmastiku vabad radikaalid ja lämmastiku mitteradikaalsed osakesed Põhi-antioksüdandid: a) Vesilahustuvad, mis ei paikne struktuurides (GSH, vitamiin C, SOD ,CAT, GPx) b) Biomembraanides asuvad (vitamiin E, karotenoidid ja ubikinool) Eikosanoidid Väga lühike eluigaga võimsa bioaktiivsusega spetsiifiline bioregulaator, mis on 20-C-liste PUFA-de derivaadid: prostanoidid, leukotrieenid, hüdroperoksüeikosatetraienhape ja hüdroksüeikosatetraeenhape. Arahhidoonhape on eikosanoidide põhiline eelühend, mida sünteesitakse toidu-linoolhapest. Arahhidonaadi kaskaad (vaata pilti!) Tsüklooksügenaas: COX-1: PG ja tromboksaani süntees (aktiveerub vähe põletiku puhul) põletikuvastased kortikosteroidid COX-2: leidub makrofaagides, fibroblastides, endoteelirakkudes, sünoviaalvedelikus, kondrotsüütides (aktiveerub tsütokiinide toimel) NSAID, aspiriin, põletikuvastased
Ketoon taandatakse NADPH abil. Atsüleerimisele järgneb kaksiksideme lisamine. Eikosanoidid on lokaalsed rakuhormoonid, mis osalevad mediaatoritena reproduktiivses funktsioonis, vereliistakute agregatsioonis, vererõhu regulatsioonis, neerufunktsiooni tagamisel, maohappe sekretsiooni regulatsioonis, kuid ka põletikuprotsessides ja vähkkasvajate tekkes jne. Tsüklooksügenaas oksüdeerib ja vabastab arahhidoonhappe. Esindajaid: prostaglandiinid, tromboksaanid ja leukotrieenid. Kolesterool reguleerib loomarakkude membraanide voolavust. Oluline eellane mitmetele bioaktiivsetele ühenditele: steroidhormoonid, sapphapped, vitamiin D. Biosüntees toimub peamiselt maksas. Süntees algab tsütosoolis mevalonaadi sünteesiga atsetüül-CoA-st; esimene aste on tiolaasi katalüüsitud reaktsioon; teises astmes sünteesitakse HMG-CoA; kolmas aste on
Endokriinnäärmed · Hüpotalamus · Hüpofüüs · Käbinääre (epifüüs) · Kilpnääre ja kõrvalkilpnäärmed · Harknääre (tüümus) · Pankrease (endokriinosa) · Neerupealised · Munasarjad ja seemnesarjad Hormoonide klassifikatsioon · Aminohappehormoonid, peptiid- ja valkhormoonid (nt. angiotensiin II) · Steroidhormoonid (steraantuum), vitamiin D hormoonvormid · Eikosanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid), endokannabinoidid (sisuliselt rasvhapete derivaadid) · Retinoidhormoonid (vitamiin A) Aminohappe-, peptiid- ja valkhormoonid · Hüpotalamuse hormoonid o Liberiinid, statiinid (peptiidid) · Hüpofüüsi hormoonid o Somatotropiin, kasvuhormoon (STH, GH) (valk) o Adrenokortikotropiin (ACTH) (valk) o Melanotropiinid o Arg-vasopressiin (ADH), oksütotsiin (peptiidid) · Pankreas
suhtes Inimese jaoks eksisteerivad ka nn. asendamatud rasvhapped, mida organism peab normaalseks füsioloogiliseks talituseks tingimata toiduga saama. Asendamatuteks rasvhapeteks on linoolhape ja linoleenhape. Nende segu nimetatakse vitamiin F-ks. Linoolhape on eelühendiks arahhidoonhappele, millest omakorda moodustuvad organismis bioloogiliselt aktiivsed ühendid: makrofaagides, neutrofiilides ja monotsüütides tekkivad leukotrieenid; trombotsüütides esinevad tromboksaanid ning paljudes kudedes leiduvad prostaglandiinid. Kõik need ühendid on enamasti lokaalse hormonaalse toimega. Asendamatud RH-d on vajalikud ka biomembraanide integraalstruktuuride säilitamiseks ning lipiidide metbolismi häireteta kulgemiseks. Polüküllastamata rasvhappeid ((polynsaturated fatty acid ehk PUFA) jaotatakse: oomega-3 (n-3) ja oomega-6 (n-6) rasvhapeteks vastavalt mitmenda süsinikaatomi juures on esimene kaksikside.
allergilise reaktsiooni tekkeks olemas. Kui nüüd antigeen (allergeen) taas organismi satub ja teda küllalt kiiresti nii öelda „heatahtlike“ antikehade (IgA, IgG või IgM ) poolt ei blokeerita, siis seondub ta IgE- tüüpi antikehadega ja põhjustab nuumrakkudest histamiini vabanemise. Histamiin on bioloogiliselt väga aktiivne aine, mis toimib kiiresti ja tugevalt. Lisaks histamiinile vabanevad ka mitmed teised bioloogiliselt aktiivsed ained nagu prostaglandiinid ja leukotrieenid, mis tekitavad lokaalse (paikse) põletikulise reaktsiooni. Allergilise reaktsiooni iseloom sõltub sellest, millises kohas organismis toimub kombinatsiooni antigeen-IgE-nuumrakk teke. Kui see leiab aset näiteks hingamisteedes, on tagajärjeks lima sekretsioon, limaskestade turse, hingamisteede silelihaste kontraktsioon ja hingamise takistus. Nuumrakud võivad allergeeni mõjul minna ka vereringesse, sellisel juhul langeb järsult vererõhk kogu organismis,
IgE - FcεRI interaktsioon on teiste Fc retseptoritega võrreldes tugevaim. IgE seostumine FcεRI retseptoriIe pikendab IgE eluiga (poolestusaega) oluliselt. Kõrga afiinsusega retseptor koosneb kolmest ahelast. IgE antikehade ristsidumisel võib kasutada teisi molekule, samuti saame aktiveerida reaktsiooni tesite ühenditega või yesi pidi antikehaga. 15 sekundit pärast ristsidumist fosfolipiidide metüleerimine, Ca² kanalite teke 120 sek arahidoonhappe süntees, prostaglandinid, leukotrieenid mikrofilamentide kontraktsioon cAMP süntees (max 60sek) PIP-fofatidüülinositool- 4,5bifosfonaat DAG-diatsüülglütserool IP3-inositooltrifosfaat PC-fosfatidüülkoliin PS –fosfatidüülseriin PMT-fosfolipiid metüültransferaas I ja II Degranulatsioon Allergeeni poolt retseptorite ristsidumine Anafülotoksiinid (C3a,C4a,C5a) – võivad samuti nuumrakkduele basofiilidele mõjuda, et tekib degranulatsioon. Mürgid Fosforüleerimine – degranulatsiooni käigus toimuvad
3) PAF, 4) Adenosiin Põletiku mediaatorid: HISTAMIIN 1. vabanev mediaator põletiku protsessis Põhjustab: arterioolide dilatatsiooni, suurendab permeaabelsust, Prostaglandiinid: parakriinne ja autokriinne toime Süntees: vereliistakud, nuumrakud, endoteelrakud Toimed: - valu - Silelihasrakkude kontraktsioon - Põletiku regulatsioon - Ca liikumist - Reguleerib hormoonide aktiivsust - Rakkude kasvu kontroll Leuktorieenid: autokriine ja parakriinnne toime. Leukotrieenid on: LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 & LTF4 LTB4: neutrofiilide kemotaksis, veenulite vasokontriktsioon, bronhospasm. Leukotrieenid osalevad astma patofüsioloogias: sekreedi produktsioon, bronhide ahenemine, põletikurakkude voog hingamisteedesse. LTC4, LTD4 ja LTE4 on tsüstenüülleukotrieenid, mille retseptorid CysLT1 & CysLT2 esinevad nuumrakkudel, eosinofiilidel, endoteelrakkudel. Tsüstenüülleukotrieenid indutseerivad anafülaktilst sokki. Kemokiinid: on kemotaktilised tsütokiinid
· Steroidid sünteesitud kolesteroolist reguleerivad metaboolseid protsesse, soolade/vee tasakalu, põletikuprotsesse, seksuaalfunktsiooni · Aminohapete derivaadid - epinefriin, jt.- reguleerivad silelihase kontraktsioone, vererõhku, südametegevust, lipolüüsi, glükogeeni fosforolüüsi · Peptiidid (insuliin) reguleerivad mitmeid funktsioone kudedes, kaasaarvatud teiste hormoonide vabanemine · Eikosanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid) rakuhormoonid, oluline regulatoorne roll kudede homöostaasis ning põletiku ja vähkkasvajate tekkes. c) toimimise põhimõtted. (toimimise ja toimekoha järgi). · Endokriinne endokriinnäärme rakud sünteesivad hormooni ja sekreteerivad selle verre, kus transporditakse sihtmärk-rakuni. · Parakriinne hormoon sünteesitakse rakkudes ning toimib naaberraku retseptoritele
Sfingolipiidid jagunevad sfingomüeliinideks ja glükolipiidideks. Steroidid – steroidid on lipiidid, mille molekuli keskse struktuurse komponendi moodustab steraan- ehk tsütopentaanperhüdrofenantreentuum. Steroidid on kolesterool, steroidhormoonid ja sapihapped. Eikosanoidid – eikosanoidide ühiseks eellaseks on 20 C rasvhape – arahhidoonhape, mille derivaate nad endast kujutavad. Eikosanoidid on prostaglandiinid, tromboksaanid ja leukotrieenid. 2. Küllastunud ja küllastumata rasvhapped, mõned küllastumata rasvhapped kui asendamatud toitained: Küllastunud rasvhapped – küllastunud rasvhapete molekulides esinevad süsiniku aatomite vahel ainult üksiksidemed. Palmithape ja stearhape on küllastunud rasvhapped. Küllastumata rasvhapped – küllastumata rasvhapete süsinikuskeletis tuleb ette ka kasksiksidemeid, haruharva kolmiksidemeid. Vastavalt kaksiksidemete arvule küllastumata
N-aluste käive lõpeb kas asjaomaste N-ühendite või karbamiidi ja kusihappe moodustumisega. Steroidid hüdrolüüsuvad kudede kolesteriinesteraaside toimel, vabanedes kolesteriin ja kõrgmolekulaarsed rasvhapped. 41. Arahhidoonhape. Prostaglandiinid. Arahhidoonhape on polüküllastamata rasvhape, millel on 20 C'd ja 4 kaksiksidet. Inimkeha fosfolipiidides olev arahhidoonhape sünteesitakse linoolhappest. Arahhidoonhappe derivaatideks on lokaalse toimega bioaktiivsed ühendid eikasonoidid. Leukotrieenid kopsus bronhide kokkutõmbumine, astmaatiline atakk, anafülaktiline sokk, allergia, põletikud. Tromboksaanid verehüübeprotsesside initseerimine. Prostaglandiinid silelihaste kontraktsioon, kehatemp regulatsioon, ärkveloleku-une tsükkel, põletikulised protsessid, palavik, cAMP süntees, vererõhu regulatsioon. Prostaglandiinid on lokaalsed signaalmolekulid ja toimivad tavaliselt kudedes produtseeritud auto- ja/või parakriinsete signaalmolekulidena. 42
Seega on need notsitseptorid polümodaalsed. Unimodaalseid notsiseptoreid esineb inimesel harva. Histoloogiliselt on notsitseptorid vabad mittekorpuskulaarsed närvilõpmed. Notsiseptorite lokalisatsioon kudedes ja vahekord neid ümbritesevate struktuuridega on siiani peaaegu uurimata. Perifeerne sensitisatsioon ja aktivatsioon: Vabanevad rakkudest: histamiin, serotoniin, bradükiniin, prostaglandiinid, K ja H ioonid, leukotrieenid, noradrenaliin, närvikasvufaktor, tsütokiniinid. Notsitseptorid sensibiliseeruvad ja aktiveeruvad. Valuimpulsside perifeerne edastamine: · A kiud Müeliniseeritud, 2 5 m, 6 30 m/s ;hästi lokaliseeritud, terav valu. · C kiud Müeliniseerimata, 2 m, 0,5 2 m/s; halvasti lokaliseeritud, tuim valu -> seljaaju tagasarv. Seljaaju tagasarves II neuron, millest vabanevad neurotransmitterid: glutamaat, aspartaat, substants P, CGRP. Tsentraalne valu levik:
mediaatorite vabastamine graanulitest (eksotsütoos) Mediaatorid: histamiin - bronhide ahenemine, veresoonte dilatatsioon, lima eritus, veresoonte permeaabluse suurenemine (tänu plasmaproteiinide sattumisel interstitsiaalvedelikku tekib ka paistetus). Trüptaas - aktiveerib retseptorid endoteelirakul, mis valikuliselt “meelitavad” eosinofiile ja basofiile, C3 aktivatsioon Nuumraku aktiveerumisel vabanevad ka leukotrieenid (LTD4, LTC4 jt) (silelihaskoe kontraktsioon, veresoonte permeaabluse tõus) PGD2, PGE2, PGI2 – bronhilihaste kontraktsioon ja lõtvumine, vasodilatatsioon, trombotsüütide agregatsioon PAF(trombotsüüte aktiveeriv faktor)- trombotsüütide agregatsioon , vasoamiinide produktsioon Tsütokiinide tähtsus: nuumrakud ja basofiilid toodavad allergia hilises faasis, mis algab 6-24h peale Ag
..0,35 l ööpäevas. Inimese jaoks eksisteerivad ka nn. asendamatud rasvhapped, mida meie organism peab normaalseks füsioloogiliseks talitluseks tingimata toiduga saama. Asendamatud on linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende segu nimetatakse vitamiiniks F. Linoolhape on eelühendiks arahhidoonhappele, millest omakorda moodustuvad organismis bioloogiliselt aktiivsed ühendid, üldnimetusega eikosanoidid. Viimastest on tuntumad makrofaagides, neutrofiilides ja monotsüütides tekkivad leukotrieenid; trombotsüütides esinevad tromboksaanid ning paljudes kudedes leiduvad prostaglandiinid. Kõik need ühendid on enamasti lokaalse hormonaalse toimega. Näiteks trombotsüütide tromboksaanid ja epiteelkoe prostatsükliinid on vastandliku toimega vaskulaarsele lihastoonusele. LIPIIDID JA TERVIS Lipiidide metabolismi tasakaalustamatus, samuti nende ühendite kestev üle- või alatarbimine viib mitmete haiguste kujunemisele. Neist tuntumad on rasvumine, ketoatsidoos, lipiidide
annaabi.ee 
