Miller-Diekeri sündroomi (MDS). (0)

Külgnevate geenide sündroomi e. mikrodeletsioonisündroomi näiteks toon Miller -Diekeri sündroomi (MDS). MDS on harvaesinev haigus. Patsientidel on iseloomulik nägu; lühike nina, kõrge laup, esiletungiv ülahuul, väike alalõug ja teised näo ning pea defektid . Postnataalne areng on peetunud ja eluiga lühike. Oluliseks puudeks on vaimne alaareng, mille otseseks põhjuseks on ilma käärudeta ajukoor (lissenotsefaalia). Kaua aega arvati, et MDS on autosomaalne retsessiivne haigus, kuna ta kordus suguvõsas.Kui aga mitmetel MDS-i sündroomiga inimestel leiti väike deletsioon 17. kromosoomi lühikese õla p13 piirkonnas, siis liigitati haigus mikrodeletsioonisündroomiks. Vastavaid DNA markereid kasutades hakati analüüsima ka  MDS-i mittekromosomaalseid juhtumeid. Paljudel juhtudel leiti samas piirkonnas (17p13) DNA deletsioon. Siit edasi määratleti MDS-i kriitiline piirkond 17p13 regiooni sees, milleks osutus umbes 100 kb suurusega ala. 17p13 regioonis paiknevad müosiini raske ahela, p53 ja RNA polümeraas II geenid jäävad MDS-i kriitilisest piirkonnast välja ega oma ilmselt rolli Miller-Diekeri sündroomi patogeneesis. Eesmärgiks on aga identifitseerida 100 kb suuruses kriitilises piirkonnas paiknevad geenid, mille puudumine viib spetsiifiliste MDS-i sümptomite kujunemisele.
    MDS-i jt. taoliste sündroomide uuringud annavad ka seletuse , miks ühe ja sama mikrodeletsioonisündroomiga patsientide fenotüübid teatud määral erinevad. Suured deletsioonid, isegi kui nad pole tsütogeneetiliselt nähtavad, viivad üldjuhul raskema kliinilise pildini kui väikesed. Külgnevate geenide sündroomiga patsientide vanemate uurimine vastavate DNA proovidega annab võimaluse leida neil submikroskoopilisi tasakaalustatud translokatsioone. Ka ilmsed de novo juhtumid ei pruugi ilmtingimata olla uued deletsioonid, vaid võivad olla tekkinud tasakaalustatud translokatsiooni segregeerumise tulemusena.
    Juhul, kui mikrodeletsioonisündroom on juba seostatud kindla kromosoomipiirkonnaga, on molekulaargeneetilised meetodid HRB-ga võrreldes sündroomide diagnoosimisel kiiremad ja täpsemad. DNA-analüüsi kasutamine annab lisaks võimaluse kindlaks teha ka väga väikesi mikrodeletsioone, mis jäävad allapoole HRB ja valgusmikroskoobi lahutuse piire .
Sündroomi kriitilised geenid
    Vaatamata sellele, et autosoomsündroomide puhul on tegemist erinevate kromosoomide või kromosoomiosade anomaaliatega, on haiguste fenotüüpides üllatavalt palju sarnast. Nii põhjustab ühe või teise kromosoomi (segmendi) lisandumine või kadumine vaimset mahajäämust ning arengu ja kasvu peetust (sh. väike sünnikaal). Lisaks nendele tunnustele täheldatakse sageli defekte pea ja näo piirkonnas (pisipealisus, pisilõualisus, mittetäielik luustumine, ebanormaalne silmade lõige, madalal asetsevad ja ebanormaaalselt arenenud kõrvad ja düsmorfne nägu), aju arengu häireid ja krampe ning südame-veresoonkonna ja eritus -suguelundkonna häireid. Deletsioonide puhul on arenguanomaaliad reeglina palju tõsisemad kui samade kromosoomipiirkondade trisoomiate puhul ning sündroomi fenotüüp varieerub suuremal määral.
Tabel 24. Sündroomi kriitiline piirkond kromosoomis
 
http://en.wikipedia.org/wiki/Miller-Dieker_syndrome
Sündroom
Kromosoom
Piirkond kromosoomis
Seisund
Ala suurus
Wolf -Hirschorn
4p-
4p16.1
monosoomia
Kassikisa
5p-
5p15
monosoomia
Patau
+13
trisoomia
Edward
+18
18q11
trisoomia
DeGrouchy
18q-
18q22-q23
monosoomia
Down
+21  DCR
21q22.2-q22.3
trisoomia
0.4-3 Mb
    Peale ühiste tunnuste iseloomustavad kromosoomhaigusi ka spetsiifilised sümptomid. Nii näiteks loetakse kassikisa sündroomile (5p-) spetsiifiliseks varakult hallinevaid juukseid, Patau sündroomile (+13) aga sõrmede ja varvaste arvu suurenemist (polüdaktüüliat) ning eesaju defekte.
    Kõige sagedasemate kromosoomihaiguste fenotüübid on praeguseks ajaks hästi uuritud ja kirjeldatud. Kuna sündroomi kliiniline pilt varieerub erinevatel sama diagnoosiga haigetel ja samas esineb erinevatel sündroomidel palju ühiseid tunnuseid, on püütud kromosoomhaigusi seletada mittespetsiifilise kromosoomse tasakaalustamatusena (chromosomal imbalance). Teisalt arvatakse, et kromosoomhaigused on hoopis geeni doosi haigused. Näiteks Downi sündroomi puhul võiks 21. kromosoomi geenide (tegelikult ju normaalsete geenide) poolt kodeeritud valkude üleproduktsioon rikkuda raku biokeemilise tasakaalu, mistõttu häirub organsüsteemide areng ja funktsioon. Kromosoomianomaaliaga rakud jagunevad aeglasemalt ja sellest tingituna muutub kudede ja organite kasvutempo. Võimalik, et ka see aitab kaasa arenguhäirete tekkele.
    Kuigi kromosoomhaiguste puhul võib olla tegemist terve kromosoomi või selle osa trisoomia või monosoomiaga, taandub sündroomi kriitiline piirkond tegelikult väga väikesele kromosoomialale (vt. tabel 24). Nii näiteks on Downi sündroomi puhul tegemist terve 21. kromosoomi lisandumisega, sündroomi kriitiline piirkond piirdub aga 21q22.2-q22.3 regiooniga, milles arvatakse olevat 10-20 geeni. Need geenid vastutavadki Downi sündroomi fenotüübi eest. Kassikisasündroomi puhul võib olla kaduma läinud peaaegu kogu 5. kromosoomi lühike õlg, kuid oluline on deletsioon vaid väikeses 5p15 alas , mis sisaldab vähe geene. Millist rolli mängivad nende ja teiste sündroomide kriitiliste piirkondade geenid embrüonaalse arengu suunamisel ja mis võiks olla neis ühist, pole veel teada