Uus ajastu HCV ravis – mis on muutunud (0)

Referaat
Uus ajastu HCV ravis – mis on muutunud
Nimi 
Sõnade arv: 1759
2018
Lühikokkuvõte
Käesoleva referaadi eesmärk on anda ülevaade arengutest hepatiit C ravis ja selle käsitluses. Jagada infot eelnevates hepatiit C raviskeemides kasutatud ravimite kohta. Kirjutis sisaldab infot pegüleeritud interferoonravi, ribaviriin ravi, esimeste direct acting antiviral agents ´ide (DAA) telaprevir-i ja bockoprevir-i kohta. Järgnevalt infot DAA ründepunktidest ja toimetest, samuti ravimi nimedest . Käsitletud on ka HCV sõeluuringute ja ennetuse teemat, mis on seotud HCV ravitulemuslikkusega. Puudutatud on ka HCV uudset rakult rakule kandumise tõkestamise võimalust – niinimetatud lipoquad-e. Kõige enamkasutatavad ravimid on HCV ravis DAA-d. Kasutusel on kombinatsiooniravid koosnedes mitmest (eri)ründepunktiga DAA-st, kuna monoteraapia korral suureneb ravimresistentsuse tekke oht. HCV käsitlus nagu paljude teiste haiguste puhul liigub rohkem ennetuse ja sõelumise suunas – eriti kuna väga head ravimid (DAA) on leitud ja HCV on välja ravitav haigus tänapäeval.
Sissejuhatus
Hepatiit C viirus (HCV) on positiivse RNA-ga üheahelaline viirus.(1) Genoom kodeerib 3-me struktuur (core, E1, E2), ioonkanali (p7) ja 6-t mittestruktuurset valku (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A ja NS5B). Neil valkudel on roll HCV sisenemise/replikatsiooni/väljumise osas rakus ja seega on need potentsiaalsed antiviraalsete ravimite ründepunktid. HCV paikneb oma elutsüklis vaid tsütoplasmas seega latentsust ei esine ja haigus on välja ravitav. Viimane ei välista uuesti nakatumise võimalust.(6) Üle maailma sureb HCV tagajärjel igal aastal umbes 399000 inimest.(7) Peamised ülekandeteed on seotud verega. On võimalik ka vertikaalne ja seksuaalsel teel levik. Eristatakse 6 genotüüpi.(1)Umbes 60% nakatunud genotüüp ühega.(12)
60-70% juhtudest on asümptomaatilised.(1) Enamus nakatunutel areneb krooniline infektsioon , mis võib umbes 20.a möödudes üle minna tsirroosiks ja/või kartisnoomiks.(6)
Diagnoosimisel kasutatakse esmalt viirusvastaste antikehade tuvastamist ( ELISA ). Sekundaarseteks kinnitavateks testideks on viiruse RNA määramine, mida tehakse polümeraasse ahelreaktsiooni abil, või rekombinante immunoblot analüüs – viiruse proteiinide määramine vastavate antikehade abil.(1,2) HCV RNA tase ei korrelleeru maksakahjustuse tõsidusega. HCV RNA kasutatakse rohkem ravi kulgemise hindamiseks kui HCV diagnostikaks. Püsiv viroloogiline ravivastus (sustained viral response, SVR) on ravi efektiivsuse kriteeriumiks. SVR loetakse saavutatuks, kui HCV RNA puudub patsientide veres 6 kuud pärast ravi lõpetamist.(1,2)
Hepatiit C ravi on viimasel kümnendil väga palju muutunud. Preventiivselt puudub vaktsiin ning üle maailma on probleemiks HCV-ga nakatunute tõhusam skriinimine.(1)
2001-2011
Aastast 2001 kuni aastani 2011 oli ainsaks ravikombinatsioonks pegüleeritud interferoon (IFN) alfa ja ribaviriini kombinatsioon 24 või 48 nädalane ravikuur (olenevalt HCV genotüübist) ja 45-80% saavutati SVR.(2)
Alfa-2a-peginterferoon ja alfa2-b-peginterferoon on pegüleeritud interferoonid , mis on saadud polü-etüleenglükooli lisamisega interferoonile. Interferoonid seostudes spetsiifiliste retseptoritega raku pinnal algatavad rakusisese kaskaadi geeni transkriptsiooni aktiveerimiseks, mis inhibeerib viimaks viiruse replikatsiooni ja rakkude jagunemise.(2)
Ribaviriin on suukaudne guanosiini analoog. Tal on mitmete RNA ja DNA viiruste vastane replikatsiooni pidurdav toime, ta mõjutab raku GTP taset.(2)
Vähem kui pooled tervenesid. Paljud patsiendid olid võimetud seda ravi tolereerima.(6) Kõrvalnähte on neil ravimitel mitmeid alates gripi laadsetest sümptomitest kuni tugeva emotsionaalse stressini.(1)
Ravi määramisest
Ravi määramine põhineb HCV tüübil, sellel, kas inimene on eelnevalt saanud HCV ravi ja sellel, mis seisus on maks: tsirroos on või pole. Arvesse tuleb võtta ka patsiendi neerufunktsiooni terviklikust. Ravi määramine kroonilise HCV ja aneemia , neerupuudulikuse, hepatiidi jmt korral on raskendatud või olenevalt olukorrast mittesoovitatav. Genotüübi määramine annab võimaluse ennustada ravi mõju. Esimesel kuuel kuul tehtud ravi on võrdlemisi efektiivsem, kui krooniliseks muutunud hepatiidi ravi.(3)
Telaprevir ja boceprevir
Uute ravimite kasutusele võtuga 2011 paranenes ravi efektiivsus ja vähenes kõrvaltoimete esinemine. Esimesed direct-acting antiviral agents (DAAs) olid kaks selektiivset inhibiitorit HCV proteaasile NS3/4A. Nad peaaegu, et kahekordistasid ravitulemuslikkust, kui neid lisati peginterferoon-ribaviriin ravile . Need ravimid – boceprevir ja telaprevir – inhibeerivad viiruse replikatsiooni ja on spetsiifilised genotüüp 1 jaoks.(8) SVR genotüüp 1 korral muutus 45% pealt 75% peale. Kuid see teraapia tugines ikka veel ribaviriin-INF teraapiale ja on seostaud rohkemate kõrvalnähtudega, kui kaksikkombinatsioon ise.(10)
SVR saavutamine ravi suhtes naiivsete patsientide seas on suurem kui neil, kes olid varem HCV ravi saanud.(6) Nii telaprevir kui boceprevir saajad ei jätkanud suurema tõenäosusega ravi kõrvalnähtude ilmnemisel kui kontrollgrupp .(8)
Nad nõuavad karmi ja kontrollitud doseerimist, on limiteeritud genotüüp ühele ja on seostatud selektiivse resistentsuse tekkega.(10)
Kuigi esimesed DAA pakkusid suuremat SVR kui INF-ribaviriin üksinda, olid neil ka teatavad miinused: sage manustamise vajadus – 7-9 h tagant, ravi talutavus võrdlemisi väike, kõrge hind, teiste ravimitega interakteerumise oht ja tõestatud efektiivsus vaid HCV genotüüp 1 korral. Aastal 2012 oli vähemalt 30 erinevat DAA-d veel uuringute eri järgus.(6)
Maksa siidamine
Ravina võib käsitleda ka maksa siirdamist.(3) Kuigi viirus võib esineda taas ka siirdatud maksal. Transplantaadi infitseerumine viib 10-30% juhutdest maksatsirroosini 5 aasta jooksul.(9)
DAA
Interferooni (ja ribaviriini) vaba kombinatsioon on peamine suund viimastel aastatel.
DAA-d klassifitseeritakse:
RNA-st sõltuva RNA polümeraasi (RdRp) NS5B polümeraasi inhibiitorid ( nukleo (t/s)iidsed ehk NI ja mittenukleosiidsed ehk NNI): sofosbuvir ja dasbuvir.
Mittenukleotiidsed inhibiitorid seostuvad ensüümiga allosteeriliselt (väljaspool aktiivtsentrit) muutes nii polümeraasi konformatsiooni.(10) Nukleo(t/s)iidsed on aktiivtsentri blokeerijad ehk analoogsed substraadid polümeraasile.(5,6) NS5A fosfoproteiini inhibiitorid: ledipasvir, daclatasvir, elbasvir, ombitasvir ja velpatasvir.(5,6) NS3/4A proteaasi inhibiitorid: (telaprevir, bockeprevir,) glecaprevir, simeprevir, paritaprevir ja grazoprevir. Kombinatsiooni režiimid hõlmavad kahte või kolme DAA-d koos või ilma ribaviriinita, mis annab püsiva SVR väärtuse 95% ka neil, kellel on kas HIV koinfetksioon, tsirroos või eelnev INF ravile allumatus.(5,6) Vt lisaks Joonis 1 ja Joonis 2.
Joonis 1 Hepatitis C virus genome organization and the membrane topology of cleaved viral proteins (10)
Joonis 2 Antiviraalsed ravimid1(13)
1 #=WHO poolt parimaks peetud; ‡= Turult eemaldatud ; punktike=kliinilises katsetuses; †=III faas, §=ei jõudnud III faasi
NS5A fosfoproteiini inhibiitorid blokeerivad NS5A fosfoproteiini töö ja seega ei saa aktiveeruda RNA polümeraas (vajab kofaktorina seda fosfoproteiini). Mõju enamusele genotüüpidest.(6)
Proteaasi inhibiitorid (NS3/4A) blokeerivad ära proteiini lõikamise, seega ei saa moodustuda HCV valgud : struktuursed ja mitte-struktuursed. Seega ei saa moodustuda ka replikatsioonikompleks viraalse RNA tootmiseks. Kõik DAA-d inhibeerivad viiruse RNA sünteesi.(6)
RNA polümeraasi inhibiitorid (NS5B, RdRp) olles nukleo(t/s) iidi ja mittenuklesiidi analoogid termineerivad ahela sünteesi ehk replikatsioon katkeb.(6)
Eellugu
Iga aste HCV replikatsioonis on potentsiaalne ravimiründepunkt. Raskused HCV rakukultuuri loomisel olid probleemiks ravimite katsetamisel. Seega oli algselt peamiseks ravimite väljatöötamise suunaks proteaasi NS3/S4A inhibiitorite välja töötamine, mille nn eeskujuks oli HIV infektsiooni proteaasi inhibiitorite varasem avastamine. Kui rakukultuuri probleem lahendati, keskenduti rohkem RdRp vastaste ravimite uuringutele. (10)
Aastal 2013 oli möödunud esimesest HCV genoomi kloonimisest 25 ja esimese koekultuuri loomisest 15 aastat. Samas artiklis pandi lootusi ka katsetustes olevatele DAA-dele, mis pidid olema vähesemate kõrvalefektide, genotüüpidest sõltumatumad ja tulemuslikumad. (10)
IFN-st vaba(ma)ks
2013.a lõpus kiideti heaks nukleotiidi polümeraasi inhibiitor sofosbuvir ja proteaasi inhibiitor simeprevir. Sel ajal oli ainus INF vaba raviskeem 24 nädalat sofosbuviri ja ribaviriini patsientidele, kellele ei sobi INF sisaldab ravi.(12) Kliinilises katses, kus patsientidest 20% oli tsirroos ja 79% oli genotüüp 1 kandjad, saadi tulemuseks SVR: 12 nädalat ledipasvir-sofosbuvir 94%; 12 nädalat ledi- sofo +riba 96%; 24 nädalat ledi-sofo 99% ja 24 nädalat ledi-sofo+riba 99%.(12) Need SVR tulemused oli 2013-14 aastate kohta parimad. Koos ribaviriiniga skeemidel oli rohkem kõrvalefekte.(12) Hiljem on turule lisandunud veel DAA-sid.
DAA
Ravina on soovitatud kasutada DAA teraapiat, v.a mõned ravigrupid nagu genotüüp 5,6 või genotüüp 3 infektsiooniga patsiendid, kellel on ka tsirroos – neil puhkudel võib kasutada interferoonil põhinevaid kombinatsioone.(7)
Resistentsuse teke toimub suurema tõenäosusega kui kasutatakse monoteraapiat. Nagu ka HIV ravi nõuab ka HCV mitme antiviraalse ravimi kooskasutamist, et vältida resistentsuse teket.(6)
Ravida soovitatakse kõiki HCV nakatunud, välja arvatud juhud, kui oodatav eluaeg jääb alla 1.a. Ravi määramisel varasemalt väga oluline olnud – genotüpiseerimine – ei ole enam nii aktuaalne , kuna pangeneetilised DAA kombinatsioonid mõjuvad kõigile genotüüpidele tulemuslikult.
Kuigi DAA teraapiad on väga efektiivsed, lihtsad ja hästi talutavad jääb küsimus, miks HCV juba likvideeritud ei ole? Põhjusteks on näiteks genotüüp 3 ja laste HCV tsirroosi vähene vastus ravile. Nüüd on lahendus: SOF/velpatasvir mõjub genotüüp 3 puhul. Neerupuudulikusega patsientidel polnud varasemalt head ravi, nüüd on selleks daclatasvir ja EBR/GZR genotüüp 1 ja 4 puhul. Ravi limiteeritus on alles genotüüpide 2,3,5,6 korral.(5)
Juba 2013 aasta kandis ei tundunud enam võimatu leida ravi, mis toimiks laialt kõigi genotüüpide puhul, oleks ülimalt efektiivne, ainult oraalselt manustatav, hästi talutud ja ei hõlmaks ribaviriini kasutamist.(10)
Grazoprevir (MK-5172) aktiivsus on kõikidele genotüüpidele ühesugune (=pangenotüüpiline). Samal ajal kui esimese põlvkonna DAA (Telaprevir ja boceprevir) toimisid vaid genotüüp 1 korral.(6)
DAA puhul on ohuks koostoime teiste ravimitega. See võib: 1) tõsta DAA kontsentratsiooni ja seeläbi tugevdada kõrvaltoimeid 2)langetada kontsentraktsiooni ja seeläbi tekitada resistentsuse tekkeks võimalust ja kahandada SVR saavutamise võimalust.(6)
HIV koinfektsiooni korral on fibroos kiiremini progresseeruv . Kui kasutusel oli IFN põhine ravi, klassifitseeriti see ravigrupp raskesti ravitavaks. DAA abil allub HIV-HCV koinfektsioon ravile hästi ja soovitatakse sama kombinatsiooni, mis HCV monoinfektsiooni korralgi.(5)
Hepatiidihaigetel, kellel on B-heptatiit kunagi olnud võib C-hepatiidi ravimine reaktiveerida B-hepatiidi umbes 25% juhtudest.(4) HCV-HBV koosesinemine on madalam kui HIV-HCV, kuid globaalselt kõigist HCV juhtudest 10%-il see esineb. Seda, kas hepatiit C võib taastekkida pärast DAA ravi ja kas DAA ja maksa kartsinoomi tekke vahel on seos, tuleks veel uurida.(5)
Suvel 2017 heaks kiidetud glecaprevir-pibrentasvir ja sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir on pangenotüüpilise aktiivsusega ja kõrge barjääriga resistentsuse tekke suhtes - seega olulised patsientidele, kes eelnevalt on saanud DAA ravi kuid tulemuseta . Kuni 10% ravitutest ei allu siiski hetkel soovitatud DAA kombinatsioonidele, mis viib resistentsete tüvede selektsioonini. Soovituslik oleks skriinida NS5A RAS suhtes genotüüp 1 patsientide korral enne grazoprevir/elbasvir ravi, kuna seal esinev resistentsus kujutab ohtu selekteerimaks “ohtlikke” HCV tüvesid.(14)
Sõeltestimisest ja barjääridest välja ravimisel
Vaikseks epideemiaks nimetatav HCV on enamasti asümptomaatiline ja kuni 80% juhtudest persisteeriv. Seega paljud nakatunud pole oma infektsioonist teadlikud ja ei saa ravi. (10)
Esinevad barjäärid, mis ei lase lõplikult HCV lahti saada: vähene skriinimine riskigrupi hulgas, ravi kättesaadavus, kliiniline jälgimine komplikatsioonide tekke osas ning ravimite hind.(5)
Skriinimisvõimalused on erineva tasemega ( finantsi probleemid k.a) ja testitakse liiga vähe. HCV skriinimine tuleks kindlasti teha lapseootel naistele, 1945-1965 vahel sündinutele (vereülekandel leviku oht). Rohkem testida aitaks, kui ühendada erinevate teiste testidega HCV test: nt HIV.(5)
HCV välja ravimine on võimalik, kuid nõuab kõikide riikide pingutusi arstiabi kättesaadavuse, preventiivsete programmide korraldamise, ravi ja diagnostika maksumuse vähendamise ja kõrgkvaliteetse abi kättesaadavuse osas.(5)
Lipoquad-id
Lipoquad-id on G-guadrupleksi DNA struktuurid kinnitunud kolesteroolile, mis on efektiivsed HCV leviku tõkestamisel rakult-rakule. On pangenotüüpilised, lootust annavad geelide loomisel, mis takistaks rektaal-seksuaalset ülekannet. Lipoquad-id ei inhibeeri translatsiooni ega replikatsiooni. Veenvaid tõendeid lipoquadide täpse sihtmärgi kohta pole.(11)
DAA resistentsed tüvede peamine leviku tee on rakult-rakule koekultuuris. Seega lipoquad-id võiks olla hea inhibiitor eelmainitule.(11)
Järeldused
HCV raviskeemide märgatav edasiminek on lootustandev, et ühel heal päeval kui kõik riigid teevad koostööd ja omavad parimaid võimalusi nii ennetuse, ravi kui ka leviku tõkestamise osas, siis ravitakse hepatiit C n-ö välja. See ilus unistus on sammu võrra lähemal tänu direct acting antiviral agents-ide välja töötamisele, mis on oluliselt tõstnud SVR saavutamist.
Uute ravimite avastamine on andnud võimaluse kasutuselt eemaldada rohkem kõrvaltoimeid põhjustanud ravimid nagu seda on esimese põlvkonnna DAA-d: boceprevir ja telaprevir.
Interferoonivabad raviskeemid on oluliselt vähendanud raskete kõrvaltoimete esinemist patsientidel, mis viib vähema ravi katkestamisteni ja seega suurema SVR saavutamiseni.
DAA mitmikkombinatsioonide kasutamine annab pangenotüüpilise aktiivsuse ja kõrge barjääri resistentsuse tekke suhtes ja seega parandab patsientide, kes eelnevalt on saanud DAA ravi kuid tulemuseta, ravisoostumust.
Kuni 10% ravitutest ei allu siiski hetkel soovitatud DAA kombinatsioonidele, mis viib resistentsete tüvede selektsioonini.
Kasutatud materjalid

Hepatitis C: Diagnosis and Treatment THAD WILKINS , MD; JENNIFER K. MALCOLM , DO; DIMPLE RAINA , MD; and ROBERT R. SCHADE, MD Medical College of Georgia , Augusta, Georgia https://www.aafp.org/afp/2010/0601/p1351.pdf (01.05. 2018 )

RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT, Kroonilise C-hepatiidi ravi, Madli Pintson, Vadim Brjalin https://www.ravimiamet.ee/sites/default/files/ea1504lk236-241.pdf (03.05.2018)

Acute hepatitis C: prevention and treatment, Resat Ozaras, Veysel Tahan https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/eri.09.8?journalCode=ierz20 (02.05.2018)

Hepatitis B virus reactivation during direct-acting antiviral therapy for hepatitis C: a systematic review and meta - analysis Marcus M Mücke, MD, Lisa I Backus, MD, Victoria T Mücke, MD et.al https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(18) 30002-5/fulltext (03.05.2018)

Hepatitis C Treatment and Barriers to Eradication, Monica A. Konerman, Anna S. F. Lok http://www.nature.com.ezproxy.utlib.ut.ee/articles/ctg201650.pdf (07.05.2018)

Direct-Acting Antiviral Agents for Hepatitis C Virus Infection Jennifer J. Kiser and Charles Flexner https://www-annualreviews-org.ezproxy.utlib.ut.ee/doi/pdf/10.1146/annurev-pharmtox-011112-140254 (07.05.2018)

http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (07.05. 2018)

Review of boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C Kyle J Wilby, BSP ACPR, Nilufar Partovi, PharmD, Jo-Ann E Ford et.al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3354889/ (07.05.2018)

Strategies to reduce hepatitis C virus recurrence after liver transplantation Ruben Ciria, María Pleguezuelo, Shirin Elizabeth Khorsandi et.al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3664282/ (07.05.2018)

Joonis 1: The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection Ralf Bartenschlage, Volker Lohmann and Francois Penin http://www.nature.com.ezproxy.utlib.ut.ee/articles/nrmicro3046.pdf (07.05.2018)

Oligonucleotide- Lipid Conjugates Forming G-Quadruplex Structures Are Potent and Pangenotypic Hepatitis C Virus Entry Inhibitors In Vitro and Ex Vivo , George Koutsoudakis, Alexia Paris de León,  Carolina Herrera et.al https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5404530/ (07.05.2018)

Ledipasvir and Sofosbuvir for Previously Treated HCV Genotype 1 Infection, Nezam Afdhal, M.D., K. Rajender Reddy, M.D., David R. Nelson, M.D https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1316366 (07.05.2018)

Joonis 2: https://en.wikipedia.org/wiki/Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (11.05.2018)

Prevalence and impact of baseline resistance -associated substitutions on the efficacy of ledipasvir/sofosbuvir or simeprevir/sofosbuvir against GT1 HCV infection Gary P. Wang , Norah Terrault, Jacqueline D. Reeves et.al https://www.nature.com/articles/s41598-018-21303-2 (11.05.2018)