Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogia Katrin Sonn 2012 Loengu teemad Eikosanoidid ja NSAIDide toimemehhanism Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid) Jaotus Farmakodünaamika Farmakokineetika Kõrvaltoimed Ravimite eripärad Eikosanoidid ja NSAIDide toimemehhanism Eikosanoidide süntees Erinevad kahjulikud tegurid stimuleerivad fosfolipaasi rakumembraani fosfolipiididest moodustub arahhidoonhape Arahhidoonhapet metaboliseerivad mitmed ensüümid Tsüklooksügenaasid (COX-1 ja COX-2) Lipoksügenaasid CYP450 ensüümid Arahhidoonhappest moodustuvad eikosanoidid on lokaalsed koehormoonid Prostaglandiinid Leukotrieenid Tromboksaanid Eikosanoidide süntees Tsüklooksügenaasid
Tserebrosiidid Vahad Steroidid Terpeenid Rasvad Glükolipiidid Galaktolipiidid Letsitiin Kefaliinid Eikosanoidid Joonis 1. Lipiidide klassifitseerimine (McDonald 2002: 33) 4 Teine võimalus lipiidide klassifit-seerimiseks on toodud joonisel 1. Selle kohaselt jaotuvad algul lipiidid glütserooli sisaldavateks ja glütserooli mittesisaldavateks lipiidideks. Viimati nimetatute alla kuuluvad sfingomüeliinid, tserebrosiidid, vahad, steroidid, terpeenid ja eikosanoidid
3. Andke hormoonide klassifikatsioon a) keemilise ehituse järgi : *steroidid - sünteesitud kolesteroolist; reguleerivad soolade/vee tasakaalu, põletikuprotsesse, seksuaalfunktsiooni N. Testosteroon. *aminohapete derivaadid - reguleerivad silelihase kontraktsioone, vererõhku südametegevust, lipolüüsi, glükogeeni fosforolüüsi N. Epinefriin *peptiidid - reguleerivad mitmeid funktsioone kudedes, kaasaarvatud teiste hormoonide vabanemine N. Insuliin. *eikosanoidid - rakuhormoonid, oluline regulatoorne roll kudede homöostaasis ning põletiku vähkkasvajate tekkes N. Prostaglandiinid. b) sünteesi- ja toimimiskoha järgi: *endokriine - endokriinnäärme rakud sünteesivad hormooni ja sekreteerivad selle verre, kus transporditakse sihtmärk-rakuni *parakriinne - hormoon sünteesitakse rakkudes ning toimib naaberraku retseptoritele *autokriinne - hormoon sünteesitakse
Lipiidide oksüdeerumisel vabaneb kaks korda rohkem energiat (38.9kJ/g) kui sama koguse sahhariidide või valkude lagundamisel. Lisaks sellele on lipiidid amortisaatoriks siseorganite ümber ning osalevad mitmete bioaktiivsete ühendite sünteesis. Asendamatud rasvhapped Asendamatud on linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende segu nimetatakse vitamiiniks F. Linoolhape on eelühendiks arahhidoonhappele, millest omakorda moodustuvad organismis bioloogiliselt aktiivsed ühendid, üldnimetusega eikosanoidid. Viimastest on tuntumad makrofaagides, neutrofiilides ja monotsüütides tekkivad leukotrieenid; trombotsüütides esinevad tromboksaanid ning paljudes kudedes leiduvad prostaglandiinid. Kõik need ühendid on enamasti lokaalse hormonaalse toimega. Näiteks trombotsüütide tromboksaanid ja epiteelkoe prostatsükliinid on vastandliku toimega vaskulaarsele lihastoonusele. Olulisus Rasvade õppimine on meile sellepärast oluline, et me teaksime millised rasvad on meile
Endokriinnäärmed · Hüpotalamus · Hüpofüüs · Käbinääre (epifüüs) · Kilpnääre ja kõrvalkilpnäärmed · Harknääre (tüümus) · Pankrease (endokriinosa) · Neerupealised · Munasarjad ja seemnesarjad Hormoonide klassifikatsioon · Aminohappehormoonid, peptiid- ja valkhormoonid (nt. angiotensiin II) · Steroidhormoonid (steraantuum), vitamiin D hormoonvormid · Eikosanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid), endokannabinoidid (sisuliselt rasvhapete derivaadid) · Retinoidhormoonid (vitamiin A) Aminohappe-, peptiid- ja valkhormoonid · Hüpotalamuse hormoonid o Liberiinid, statiinid (peptiidid) · Hüpofüüsi hormoonid o Somatotropiin, kasvuhormoon (STH, GH) (valk) o Adrenokortikotropiin (ACTH) (valk) o Melanotropiinid o Arg-vasopressiin (ADH), oksütotsiin (peptiidid)
Pigmendid LIPIIDID Rasvhapped Steroidid Lipiidsed Terpeenid vitamiinid (polüprenoidsed ühendid) Eikosanoidid Triatsüül Vahad Sfingolipiidid glütseroolid Glütserofosfo Tseramiidid lipiidid Eeterfosfo Sfingomüeliinid Tserebrosiidid lipiidid
inhibeerimine kõrgenenud atsetüül-CoA korral) ROS- (reactive oxygen species)- hapniku vabad radikaalid ja hapniku reaktiivsed mitteradikaalsed osakesed) RNS-(reactive nitrogen species)- lämmastiku vabad radikaalid ja lämmastiku mitteradikaalsed osakesed Põhi-antioksüdandid: a) Vesilahustuvad, mis ei paikne struktuurides (GSH, vitamiin C, SOD ,CAT, GPx) b) Biomembraanides asuvad (vitamiin E, karotenoidid ja ubikinool) Eikosanoidid Väga lühike eluigaga võimsa bioaktiivsusega spetsiifiline bioregulaator, mis on 20-C-liste PUFA-de derivaadid: prostanoidid, leukotrieenid, hüdroperoksüeikosatetraienhape ja hüdroksüeikosatetraeenhape. Arahhidoonhape on eikosanoidide põhiline eelühend, mida sünteesitakse toidu-linoolhapest. Arahhidonaadi kaskaad (vaata pilti!) Tsüklooksügenaas: COX-1: PG ja tromboksaani süntees (aktiveerub vähe põletiku puhul) põletikuvastased kortikosteroidid
o B-OX mõjutamine + PUFA-de eriti DHA on B-OX stimuleeriad - Kõrge NADH/NAD tase inhibeerib B-OX-ni - Kõrge NADH ja FADH2 pärsivad B-OX ensüümide tööd - Kõrgenev atsetüül-CoA tase on signaaliks, et teda pole vaja rasvhapete lõhustamisega juurde toota, ehk kõrgtase inhibeerib B-OX ensüüm Eikosanoidid - 20 C PUFA-de derivaadid - Arahhidoonhappe derivaadid (eikosanotetraeenhape) linoolhappest sünteesitud - Võimsad lokaalsed regulaatorid - Regulaatorid (mediaatorid) paljudes raku funktsioonides o Põletikuvastus o Silelihaste kontraktsioon o Immuunvastus - Regulatoorsed signaalmolekulid , 20C PUFA-de derivaadid o Prostanoidid (prostaglandiin, trombaksaanid) o Leukotreenid
Toiduga omastatud rasvad hüdrolüüsitakse peensooles lipaaside poolt. Saadud 2-monoatsüülglütseroolid imenduvad ja peensoole mukoosas atsüleeritakse uuesti triatsüülglütserooliks. Glütserolipiidid sünteesitakse fosfatiidhappest Sfingolipiidide süntees. Tseramiid on prekursoriks kõikidele sfingolipiididele. Ser ja palmitüül-CoA kondensatsioon on esnimene reaktsioon. Ketoon taandatakse NADPH abil. Atsüleerimisele järgneb kaksiksideme lisamine. Eikosanoidid on lokaalsed rakuhormoonid, mis osalevad mediaatoritena reproduktiivses funktsioonis, vereliistakute agregatsioonis, vererõhu regulatsioonis, neerufunktsiooni tagamisel, maohappe sekretsiooni regulatsioonis, kuid ka põletikuprotsessides ja vähkkasvajate tekkes jne. Tsüklooksügenaas oksüdeerib ja vabastab arahhidoonhappe. Esindajaid: prostaglandiinid, tromboksaanid ja leukotrieenid. Kolesterool reguleerib loomarakkude membraanide voolavust. Oluline
Kui glükoos on veres otsas ja lihases ammendunud, siis hakkab veri maksast glükoosi lihastesse transportima. 10 Maris Kallus KKS 2010 Lipiidid 1. Lipiidide keemiline olemus, lipiidide klassifikatsioon: rasvhapped, vahad, triglütseriidid, fosfoglütseriidid, sfingolipiidid, steroidid, eikosanoidid: Lipiidid on orgaanilised ained, mis lahustuvad hästi mittepolaarsetes lahustites, näiteks kloroformis, metanoolis, etüüleetris, kuid on vees praktiliselt lahustumatu. Lipiidid on laialdaselt levinud nii taime- kui loomariigis. Inimese keha massist moodustavad nad normaalse keha koostise korral 17-30 aastastel naistel 22-28%, sama vanadel meestel aga 12-16%. Kuigi lipiide sisaldavad inimese organismi kõik rakud, on neid kõige enam
rakujagunemist. - Taimed – lõputu ühendirikkus, leidmistõenäosus on suur. Toksilisi ühendeid sisaldavatel taimedel on suurem tõenäosus ellu jääda – loodusepoolne skriining. - Mikroobid – antibakteriaalsed ühendid – penitsilliin, tetratsükliin, aminoglükosiidid jt - Mereelukad – korallid, käsnad, igasugused vetikad – erinevad metaboliidid, eikosanoidid, steroidid, terpenoidid – paljud pakuvad farmatseutilist huvi. - Loomad – Not a very good source. Mõnest mürgisest konnaliigist on saadud antibakteriaalseid agente ja valuvaigisteid. - Ussimürgid – toksilised polüpeptiidid; kõrge spetsiifilisus teatud retseptorite suhtes. - Puhastamine – enne TMR, IR spektroskoopiat ning MS-i oli üliülitülikas. Fragmenteerimine ja lähteühendi struktuuri pakkumine. Ainus kontroll oli
a) keemiline koostis ja struktuur · Steroidid sünteesitud kolesteroolist reguleerivad metaboolseid protsesse, soolade/vee tasakalu, põletikuprotsesse, seksuaalfunktsiooni · Aminohapete derivaadid - epinefriin, jt.- reguleerivad silelihase kontraktsioone, vererõhku, südametegevust, lipolüüsi, glükogeeni fosforolüüsi · Peptiidid (insuliin) reguleerivad mitmeid funktsioone kudedes, kaasaarvatud teiste hormoonide vabanemine · Eikosanoidid (prostaglandiinid, tromboksaanid, leukotrieenid) rakuhormoonid, oluline regulatoorne roll kudede homöostaasis ning põletiku ja vähkkasvajate tekkes. c) toimimise põhimõtted. (toimimise ja toimekoha järgi). · Endokriinne endokriinnäärme rakud sünteesivad hormooni ja sekreteerivad selle verre, kus transporditakse sihtmärk-rakuni. · Parakriinne hormoon sünteesitakse rakkudes ning toimib naaberraku retseptoritele
või lümfi ja transporditakse sihtmärk-raku, millele toimides avaldubki nende regulatoorne toime. Keemilise ehituse järgi: · Steroidid sünteesitud kolesteroolist, reguleerivad soolade/vee tasakaalu, põletikuprotsesse, seksuaalfunktsioone · Aminohapete derivaadid reguleerivad lhaste kontraktsioone, vererõhku · Peptiidid reguleerivad funktsioone kudedes, kaasaarvatud teiste hormoonide vabanemist · Eikosanoidid rakuhormoonid, reguleerivad kudude homoöstaasi, mängivad rolli põletike ja vähkkasvajate tekkes Sünteesi- ja toimekoha järgi: · endokriinne endokriinnäärmerakud sünteesivad hormooni ja sekreteerivad verre, kus transporditakse siht-rakuni. · parakriinne hormoon sünteesitakse rakkudes ja toimib naaberraku retseptoritele · autokriinne hormoon sünteesitakse rakkudes ning toimib sama raku retseptoritele
Toimub kõikide rakkude siledapinnalisel ER-l. Sünteesitud fosfolipiidid viiakse transportvalkudega Golgi kompleksi vahendusel plasmamembraani, rakuorganellide membraani või eksotsüteeritakse. Fosfolipiide lammutavad kudedes fosfolipaasid ja nii, et iga ensüüm lõhustab fosfolipiidi kindlat sidet. 46. Rasvhapete peroksiidne oksüdeerumine, arahhidoonhape, prostaglandiinid Arahhidoonhape on eikosanoidide põhiline eelühend. Eikosanoidid on spetsiifilised bioregulaatorid. 3 PUFA-t annavad tsüklooksügenaaside toikmel prostanoide ja lipooksügenaaside toimel leukotrieene. Inimkehas on primaarsed, kesksed ja domineerivad arahhoidoonhapetest tekkivad eikosainoidid. Prostaglandiinid on lokaalsed signaalmolekulid, osalevad paljude füsioloogiliste protsesside regulatsioonis. Nende biotoime erinevates organites on erinev. Füsioloogilised toimed: Vererõhu regulatsioon
Toimub kõikide rakkude siledapinnalisel ER-l. Sünteesitud fosfolipiidid viiakse transportvalkudega Golgi kompleksi vahendusel plasmamembraani, rakuorganellide membraani või eksotsüteeritakse. Fosfolipiide lammutavad kudedes fosfolipaasid ja nii, et iga ensüüm lõhustab fosfolipiidi kindlat sidet. 46. Rasvhapete peroksiidne oksüdeerumine, arahhidoonhape, prostaglandiinid Arahhidoonhape on eikosanoidide põhiline eelühend. Eikosanoidid on spetsiifilised bioregulaatorid. 3 PUFA-t annavad tsüklooksügenaaside toikmel prostanoide ja lipooksügenaaside toimel leukotrieene. Inimkehas on primaarsed, kesksed ja domineerivad arahhoidoonhapetest tekkivad eikosainoidid. Prostaglandiinid on lokaalsed signaalmolekulid, osalevad paljude füsioloogiliste protsesside regulatsioonis. Nende biotoime erinevates organites on erinev. Füsioloogilised toimed: Vererõhu regulatsioon
Hormoonide klassid keemilise ehituse järgi: · Steroidid sünteesitud kolesteroolist; reguleerivad metaboolseid protsesse, soolade/vee tasakalu, põletikuprotsesse, seksuaalfunktsiooni · Aminohapete derivaadid - epinefriin, jt.- reguleerivad silelihase kontraktsioone, vererõhku, südametegevust, lipolüüsi, glükogeeni fosforolüüsi · Peptiidid /valgud (insuliin) reguleerivad mitmeid funktsioone kudedes, kaasaarvatud teiste hormoonide vabanemine · Eikosanoidid - (prostaglandiinid, tromboksaanid, leuko-trieenid) rakuhormoonid, oluline regulatoorne roll kudede homöostaasis ning põletiku ja vähkkasvajate tekkes Klassid funktsiooni järgi: · Endokriinne endokriinnäärme rakud sünteesivad hormooni ja sekreteerivad selle verre, kus transporditakse sihtmärk-rakuni · Parakriinne hormoon sünteesitakse rakus ning toimib naaberraku retseptoritele
Kilo lipiide annab lõhustudes ligikaudu 1,1 kg vett. Inimesel tekib metaboolset vett organismis 0,3...0,35 l ööpäevas. Inimese jaoks eksisteerivad ka nn. asendamatud rasvhapped, mida meie organism peab normaalseks füsioloogiliseks talitluseks tingimata toiduga saama. Asendamatud on linoolhape ja alfa-linoleenhape. Nende segu nimetatakse vitamiiniks F. Linoolhape on eelühendiks arahhidoonhappele, millest omakorda moodustuvad organismis bioloogiliselt aktiivsed ühendid, üldnimetusega eikosanoidid. Viimastest on tuntumad makrofaagides, neutrofiilides ja monotsüütides tekkivad leukotrieenid; trombotsüütides esinevad tromboksaanid ning paljudes kudedes leiduvad prostaglandiinid. Kõik need ühendid on enamasti lokaalse hormonaalse toimega. Näiteks trombotsüütide tromboksaanid ja epiteelkoe prostatsükliinid on vastandliku toimega vaskulaarsele lihastoonusele. LIPIIDID JA TERVIS Lipiidide metabolismi tasakaalustamatus, samuti nende ühendite kestev üle- või alatarbimine
annaabi.ee 
