Müeloomtõbi Diagnoosimis- ja ravijuhis (0)

Müeloomtõbi



Müeloomtõbi  Diagnoosimis- ja ravijuhis  Sisukord:  1. Koostamise eesmärk .............................................................................................. 3  2. Eessõna .................................................................................................................. 3  3. Sissejuhatus ............................................................................................................ 3   4. Diagnostilised kriteeriumid, uuringud ................................................................... 4   4.1. Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (MGUS) ...................... 4  4.2.  Luu  üksikplasmatsütoom,  luuväline  üksikplasmatsütoom  ja  hulgi 
üksikplasmotsütoomid. .......................................................................................... 5  4.2.1. Luu üksikplasmatsütoom ......................................................................... 5  4.2.2. Luuväline üksikplasmatsütoom ............................................................... 6  4.2.3. Hulgi  üksikplasmotsütoomid .................................................................. 6  4.2.4.  Soovitavad  uuringud  luu  üksikplasmatsütoomiga  ja  luuvälise 
üksikplasmatsütoomiga patsientidel .................................................................. 7  4.3. Loiu kuluga ehk indolentne müeloom ............................................................ 7  4.4. Multiipelne ehk hulgimüeloom ....................................................................... 8  4.5. Harvaesinevad müeloomid.............................................................................. 9  5. Müeloomi staadiumid ja prognostilised faktorid ................................................. 10  I staadium (müeloomirakkude hulk <0,6 x 10 12/m2) ............................................... 10  6. Ravi ...................................................................................................................... 12   6.1. Ravi alustamise näidustused ......................................................................... 12  6.2. Ravivastuse hindamise kriteeriumid ............................................................. 13   6.3. Esmavaliku ravi ............................................................................................ 15   6.3.1. Luu üksikplasmatsütoomi ravi ............................................................... 15  6.3.2. Luuvälise üksikplasmatsütoomi ravi...................................................... 16  6.3.3. Hulgi üksikplasmotsütoomi ravi ............................................................ 17  6.3.4. Loiu kuluga müeloomi ravi .................................................................... 17  6.3.5. Hulgimüeloomi ravi ............................................................................... 17 


-2-    6.3.5.1.  Patsiendid,  kellele  on  planeeritud  autoloogne  vereloome 
tüvirakkude siirdamine osana induktsioonravist .......................................... 18  6.3.5.2.  Induktsioonravi  patsientidel,  kellele  ei  planeerita  autoloogset  siirdamist ...................................................................................................... 20   6.4. Kõrgdoosis keemiaravi ja vereloome tüvirakkude siirdamine...................... 22  6.4.1. Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine ..................................... 22  6.4.2. Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine ..................................... 24  6.4.3. Doonori lümfotsüütide infusioon ........................................................... 24  6.5. Säilitav ravi ................................................................................................... 24  6.6. Müeloomi ravi algoritm ................................................................................ 25  6.7. Teise valiku ravi ............................................................................................ 26   6.7.1. Refraktaarne haigus ............................................................................... 26   6.7.2. Retsidiivi ravi ......................................................................................... 27   6.8. Toetav ravi ja spetsiifiliste tüsistuste ravi ..................................................... 28   6.8.1. Luuhaigus ............................................................................................... 28   6.8.2. Aneemia ................................................................................................. 29   6.8.3. Infektsioonid .......................................................................................... 30   6.8.4. Hüperkaltseemia .................................................................................... 30  6.8.5. Neerupuudulikkus .................................................................................. 31   6.8.6. Seljaaju kompressioon ........................................................................... 32   6.8.7. Perifeerne neuropaatia ........................................................................... 33   6.8.8. Tromboosi profülaktika ......................................................................... 33  6.8.9. Hüperviskoossus .................................................................................... 33  6.8.10. Amüloidoos .......................................................................................... 34  7. Lisad ..................................................................................................................... 34   7.1. Keemiaravi skeemid...................................................................................... 34   7.2. Tabelid .......................................................................................................... 38   8. Kasutatud kirjandus ............................................................................................. 42    


-3-    1. Koostamise eesmärk  Müeloomtõbi (MM) on täiskasvanutel hematoloogiliste kasvajate seas esinemissage- duselt teisel kohal. Aastakümneid kasutusel olnud tavapärane keemiaravi ei vii tervis-
tumiseni ning on oma olemuselt palliatiivne. Viimasel ajal on välja töötatud mitmeid 
uusi ravimeid/ravivõtteid, mis võimaldavad MM haigetele oluliselt paremat prognoosi  ja elukvaliteeti.  Antud ravijuhise koostamise eesmärgiks on valida maailmas olemasolevate võimalus-
te seast teaduspõhisele meditsiinile ja heale kliinilisele tavale vastavad ning kohalikke 
võimalusi arvestavad müeloomtõvega ja sellega lähedalt seonduva patoloogiaga hai- gete uurimise ja ravi meetodid ning tagada nende ühtlustatud kasutamine Eestis.  2. Eessõna  Ravijuhise koostasid akadeemilise ja/või kliinilise taustaga arstid kahest hematoloogia 
osakonnast  Eestis  (prof.  Hele  Everaus,  Marju  Hein,  Tõnu  Jõgi,  Ain  Kaare,  Edward  Laane,  Diana  Loigom,  Katrin  Palk).  Ühisarutelud  toimusid  19.11.2004,  08.02.2005,  01.03.2005, 19.04.2005.a.  Ravijuhis  esitati  tutvumiseks  ja  täiendamiseks  Eesti  Hematoloogia  Seltsi  liikmetele,  teksti 
lõplik valmimine sai teoks interneti vahendusel.  Ravijuhis kinnitati seltsi koosolekul 17.06.2005  Ravijuhist täiendati novembris 2010 Katrin Palgi, Marju Heina, Diana Loigomi, Ed- ward Laane ja Ain Kaare poolt  ning kinnitati Eesti Hematoloogide Seltsi koosolekul  12.11.2010.  3. Sissejuhatus  Müeloomtõbi  on  B-rakuline  lümfoproliferatiivne  haigus,  mis  tekib  plasmarakkude 
klonaalse paljunemise tagajärjel.  Eesti Vähiregistri andmetel diagnoositi 2000. aastal Eestis 45 MM esmasjuhtu. Stan- darditud  haigestumuskordaja  100  000  inimese  kohta  meestel  oli  2,7  ja  naistel  3,8.  Seisuga 31.12.2000 oli Eestis arvel 128 MM diagnoosiga isikut, 55 meest ja 73 naist.  Müeloomi  haigestumisrisk  suureneb  vanusega.  Keskmine  vanus  diagnoosimisel  on  65-70 aastat.  Paljudes  riikides  on müeloomtõve esinemissagedus suurenemistendent- siga. Kui varasematel aastatel oli müeloomtõvega patsientide keskmine elulemus 30- 36  kuud,  siis  autoloogse  vereloome  tüvirakkude  siirdamise  ning  viimasel  dekaadil 
kasutuselevõetud uute ravimitega (talidomiid, bortesomiib, lenalidomiid) on patsien- tide  elulemus  oluliselt  paranenud.  Müeloomihaigete  keskmine  elulemus  on  praegu  5  aastat ja 20% patsientidest elab kauem kui 10 aastat. 


-4-    Siiani  ei  ole  täielikku  arusaama  müeloomi  korral  esinevatest  molekulaarsetest  ja 
tsütogeneetilistest muutustest, kuid haiguse arenguks peetakse oluliseks nii maliigset 
klooni kui ka luuüdi mikrokeskkonda.  Enamus müeloomtõve juhte diagnoositakse „de novo“, ent on kindlaks tehtud, et pea-
aegu  kõikidel  patsientidel  eelneb  ebaselge  tähndusega  monoklonaalse  gammopaatia  (MGUS) faas.  Peamised kliinilised haigustunnused on tingitud monoklonaalsest immuunglobuliinist 
–  paraproteiinist  ja  selle  kuhjumisest  seerumis  ja/või  uriinis,  aga  ka  osteolüütilisest 
aktiivsusest. Haiguse progresseerumisel väheneb süveneva immuunpuudulikkuse foo- nil  organismi  vastupanuvõime  infektsioonidele,  tekib  luude  destruktsioon  luuvalu, 
patoloogiliste murdude ja hüperkaltseemiaga, aneemia, neerupuudulikkus, aga ka neu-
roloogilised  komplikatsioonid.  Vaatamata  kõrgdoosis  tsütostaatilisele  ravile  ei  ole 
võimalik haigusest terveneda.  Diferentsiaaldiagnoos  Diferentsiaaldiagnostiliselt  tuleb  hulgimüeloomi  eristada  teistest  monoklonaalset 
gammopaatiat põhjustavatest seisunditest nagu ebaselge tähendusega monoklonaalne 
gammopaatia,  luu  üksikplasmatsütoom,  luuväline  üksikplasmatsütoom,  hulgi 
üksikplasmotsütoomid ja amüloidoos. Eristamine põhineb peamiselt luuüdi morfoloo- gilisel uuringul ning müeloomile iseloomulike kliiniliste haigustunnuste esinemisel.  Kuna  ebaselge  tähendusega  monoklonaalne  gammopaatia,  luu  üksikplasmatsütoom,  
luuväline  üksikplasmatsütoom  ja  hulgi  üksikplasmotsütoomid  võivad  aja  jooksul 
progresseeruda  agressiivsemaks  haiguseks,  sealhulgas  ka  hulgimüeloomiks,  käsitle- takse antud ravijuhises ka nende seisundite diagnostilisi kriteeriume, ravi ja jälgimis- taktikat.  4. Diagnostilised kriteeriumid, uuringud 
4.1. Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia 
(MGUS)    Ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (monoclonal gammopathy of  unknown  significance)  –  monoklonaalse  valgu  (M-komponendi)  esinemine  pat- siendil,  kellel  ei  saa  diagnoosida  hulgimüeloomi,  makroglobulineemiat, 
amüloidoosi või lümfoproliferatiivset haigust    Monoklonaalsete gammopaatiate sagedus tõuseb seoses eaga: >25 aastastel 1%-l,  >70 aastastel 3%-l, >80 aastastel 10%-l, >90 aastastel 14%-l    Ravi ei vaja; patsiente jälgitakse esialgu 3 kuulise vahega, et kindlaks teha, kas M-


-5-    komponent  püsib  stabiilsel  tasemel;  kui  selle  suurenemist  ei  esine,  kontroll  6-12 
kuu järel    Kulg: 25%-l haigus progresseerub ja areneb hulgimüeloom, makroglobulineemia,  amüloidoos või lümfoproliferatiivne haigus; keskmine aeg progressiooniks 10 aas-
tat ja see võib oluliselt varieeruda (2-29 aastat)  Ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia diagnostilised kriteeriumid  1)  M-proteiin seerumis < 30 g/l  2)  Luuüdi  aspiraadis  klonaalseid  plasmarakke  <  10%,  trepaanbiopsial  vähene  plas- marakuline infiltratsioon  3)  Teisi B-rakulisi lümfoproliferatiivseid haigusi ei esine  4)  Puudub müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon  Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsiooni väljendused  1)  Hüperkaltseemia: seerumi Ca  tõus > 0,25 mmol/l normi ülemisest piirist kõrge- male või > 2,75 mmol/l  2)  Neerupuudulikkus: kreatiniin > 173 mmol/l  3)  Aneemia: hemoglobiin 20 g/l allpool normi piiri või hgb < 100 g/l  4)  Lüütilised kolded või osteoporoos koos kompressioonfraktuuridega  5)  Muud: hüperviskoossuse sündroom, amüloidoos, korduvad bakteriaalsed infekt- sioonid ( > 2 episoodi 12 kuu jooksul)  4.2. Luu üksikplasmatsütoom, luuväline 
üksikplasmatsütoom ja hulgi üksikplasmotsütoomid.    Plasmarakulised kasvajad, mille puhul esineb üksik või mitu luulesiooni või peh- mekoelist massi, mis koosnevad monoklonaalsetest plasmarakkudest  4.2.1. Luu üksikplasmatsütoom    Keskmine vanus diagnoosimisel 55 aastat    Kahjustab põhiliselt teljelist skeletti, eriti lülisamba lülikehasid    Meeste : naiste suhe 2:1    60%-l  haigetest esineb diagnoosimisel M-komponent    >75%-l haigetest areneb keskmiselt 2-4 aasta jooksul hulgimüeloom    10 aasta elulemus 40-50% 


-6-    Luu üksikplasmatsütoomi diagnostilised kriteeriumid  1)  Üksik klonaalsetest plasmarakkude kasvust tingitud luudestruktsiooni kolle  2)  Luuüdi tsütoloogilisel ja histoloogilisel uuringul normaalne leid  3)  Skeleti röntgenleid (mis hõlmab ka pikad toruluud) väljaspool primaarkollet pato- loogiata  4)  Spetsiifilisest  protsessist  tingitud  aneemia,  hüperkaltseemia,  neerupuudulikkus  puuduvad  5)  Seerumis  või  uriinis  ei  esine  monoklonaalset  immuuunglobuliini  või  leidub  seda  vähesel hulgal ( IgG < 35 g/l, IgA < 20 g/l, monoklonaalne Ig kappa või lambda <  1,0 g/24 h uriinis)  4.2.2. Luuväline üksikplasmatsütoom    Esineb  harvemini  ja  on  parema  prognoosiga  kui  luu  üksikplasmatsütoom,  kuna  enamus juhte on ravitavad lokaalse kiiritusraviga    90% juhtudest diagnoositakse pea ja kaela piirkonnas (ninaõõs, siinused, suuneel,  süljenäärmed, kõri), ülejäänud juhtudel esineb gastrointestinaaltraktis, testises, ku-
sepõies,  ureetras,  rinnas,  munasarjas,  kopsus,  pleural,  kilpnäärmes,  silmakoopas,  ajus, nahas    Meeste : naiste suhe 3:1    Monoklonaalne paraproteiin leitakse vähem kui 25%-l haigetest    Hulgimüeloom areneb <30 %-l    10 aasta elulemus 70%  Luuvälise  üksikplasmatsütoomi diagnostilised kriteeriumid  1)  Üksik luuväline klonaalsetest plasmarakkudest koosnev mass  2)  Luuüdi tsütoloogilisel ja histoloogilisel uuringul normaalne leid  3)  Skeleti röntgenleid, mis hõlmab ka pikad toruluud, patoloogiata  4)  Aneemia, hüperkaltseemia või neerupuudulikkus puuduvad  5)  Seerumis  või  uriinis  ei  esine  monoklonaalset  immuuunglobuliini  või  on  see  <  20g/l  4.2.3. Hulgi  üksikplasmotsütoomid    Hulgi solitaarsed plasmotsütoomid, mis võivad olla retsidiveeruvad  esinevad  umbes 5% eelnevalt teadaoleva üksikplasmotsütoomiga patsientidest 


-7-    Hulgi üksikplasmotsütoomide diagnostilised kriteeriumid  1)  Seerumis või uriinis ei esine monoklonaalset immuuunglobuliini  2)  Üle ühe luus või luuväliselt asetsevat plasmarakkudest koosnevat massi  4.2.4. Soovitavad uuringud luu üksikplasmatsütoomiga ja luuvälise 
üksikplasmatsütoomiga patsientidel    Vereanalüüs  (leukotsüütide,  erütrotsüütide,  trombotsüütide  arv,  hemoglobiin;  äi- gepreparaadi mikroskoopiline uuring)    Biokeemilised analüüsid, sh. LDH, CRV, albumiin, kreatiniin, kaltsium    2-mikroglobuliin    Seerumi immunoglobuliinid    Seerumi ja uriini valkude elektroforees ja immunofiksatsioon     Luuüdi tsütoloogiline ja histoloogiline uuring    Lesioonist  /  koldest  võetud  bioptaadi  morfoloogiline/immuunhistokeemiline  uuring    Skeleti röntgenülesvõtted: lülisamba kaela-, rinna- ja lumbaalosa, kolju, rindkere,  vaagen, õlavarreluud ja reieluud    Luuvälise  üksikplasmatsütoomi  korral  lesiooni  ulatuse  hindamine  KT  või  MRT  uuringul  Lisauuringud:    Vaagna, reie- ja õlavarreluude proksimaalsete osade MRT    Luuüdi plasmarakkude immuunfenotüpeerimine ja molekulaarne hinnang    PET uuring 
4.3. Loiu kuluga ehk indolentne müeloom    Loiu  kuluga  müeloom  on  ebaselge  tähendusega  monoklonaalse  gammopaatia  ja  hulgimüeloomi vahevorm    Haigetel võib olla ilma ravita haiguse indolentne kulg kuid või aastaid    Keskmine aeg indolentse müeloomi progressiooniks hulgimüeloomiks on 1-2 aas- tat  Indolentse müeloomi diagnostilised kriteeriumid  1)  Monoklonaalne valk seerumis  30 g/l 


-8-    2)  Monoklonaalsed plasmarakud luuüdis  10% ja/või koe biopsial  3)  Müeloomist tingitud organite düsfunktsioon puudub  4)  Kriteeriumid ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia, hulgimüeloomi,  luu  üksikplasmatsütoomi  või  luuvälise  üksikplasmatsütoomi  diagnoosimiseks  puuduvad  4.4. Multiipelne ehk hulgimüeloom  Müeloomi diagnostilised kriteeriumid (I variant)  1)  Monoklonaalsed plasmarakud luuüdis  10% ja/või koe biopsial  plasmatsütoom  2)  Monoklonaalne valk seerumis ja/või uriinis  3)  Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon: hüperkaltseemia, neerupuudu- likkus, aneemia, lüütilised luulesioonid või osteoporoos  Müeloomi diagnostilised kriteeriumid (II variant)  Põhikriteeriumid  1)  Plasmatsütoom koe biopsial  2)  Luuüdis plasmarakke > 30%  3)  Monoklonaalne immuunoglobuliin seerumi ja/või uriini elektroforeesil    IgG > 35 g/l    IgA > 20 g/l    kappa  või  lambda  ahela  ekskretsioon  >1,0  g  /24  tunni  uriinis  amüloidoosi  puudumisel  Lisakriteeriumid  1)  Luuüdi plasmatsütoos 10-30%  2)  Monoklonaalse immuunoglobuliini kontsentratsioon on väiksem, kui põhikritee- riumite punktis 3  3)  Lüütilised luumuutused  4)  Normaalsete immunoglobuliinide kontsentratsioon on madal    IgM < 0,5 g/l    IgA < 1,0 g/l    IgG < 6 g/l  Plasmarakulise  müeloomi  diagnoos  leiab  kinnitust,  kui  haigusnähtudega  patsiendil 


-9-    esineb vähemalt üks põhi- ja üks lisakriteerium või kolm lisakriteeriumi.  Mittesekreteeriva müeloomi diagnostilised kriteeriumid  1)  M-komponenti seerumis ja/või uriinis immunofiksatsioonil ei esine  2)  Luuüdi klonaalne plasmatsütoos  10% või plasmatsütoom  3)  Müeloomist tingitud organi või koe düsfunktsioon  Soovitavad uuringud hulgimüeloomi puhul    Anamnees ja objektiivne leid    Vereanalüüs  (leukotsüütide,  erütrotsüütide,  trombotsüütide  arv,  hemoglobiin;  äi- gepreparaadi mikroskoopiline uuring)    Biokeemilised analüüsid, sh. kaltsium, kreatiniin, albumiin, CRV, LDH    β2-mikroglobuliin    Seerumi immunoglobuliinid    Seerumi ja uriini valkude elektroforees ja immunofiksatsioon     Seerumi vabad kerged ahelad (kappa/lambda)    Luuüdi tsütoloogiline ja  histoloogiline uuring,  tsütogeneetiline  uuring ning plas- marakkude  immuunfenotüpeerimine  läbivoolu-tsütomeetrial  ja/või  immunohistokeemia treapaanbioptaadil    Skeleti röntgenülesvõtted: lülisamba kaela-, rinna- ja lumbaalosa, kolju, rindkere,  vaagen, õlavarreluud ja reieluud  4.5. Harvaesinevad müeloomid    Siia  gruppi  kuuluvad  plasmarakuline  leukeemia,  IgD,  IgE,  IgM  ning  mittesekreteeriv  müeloom; moodustavad 7% kõikidest müeloomidest.    Plasmarakuline leukeemia  o  Perifeerses veres esineb ≥20% ja/või absoluutarvudes >2,0 x 10 9/l tsir- kuleerivaid plasmarakke  o  Plasmarakuline  leukeemia  võib  olla  nii  primaarne  kui  sekundaarne  hulgimüeloomile  o  Haigus on halva prognoosiga, keskmine elulemus 8-12 kuud; elulemus  on  parem  patsientidel,  kellel  teostatakse  autoloogne  vereloome  tüvi- rakkude siirdamine ja keda on ravitud bortesomiibiga    IgD, IgE, IgM müeloom 


-10-    o  IgD  müeloom  moodustab  1,8%  kõikidest  müeloomidest  ja  haiguse  kliinilised  tunnused  on  sarnased  teistele  müeloomidele,  ent  Bence-
Jones’i  proteinuuria,  ekstramedullaarne  haaratus  ja  lüütilised  luukah- justused esinevad sagedamini  o  IgE müeloome on vähe kirjeldatud, need juhud on kliiniliselt sarnased  IgD müeloomile ning mõlemat tüüpi müeloomid on halva prognoosiga  o  IgM  müeloomid  moodustavad  ainult  0,4%  kõikidest  müeloomidest,  oluline on diferentsiaaldiagnoos teistest IgM sekreteerivatest haigustest  nagu Waldenströmi makroglobulineemia; sageli esineb t(4;11) ja prog- noos on halb    Mittesekreteeriv müeloom  o  Võib põhjustada diagnostilisi probleeme, kuna seerumis ega uriinis ei  esine  paraproteiini  o  Seerumi vabade ahelate  määramine on informatiivne kahel kolmandi- kul patsientidel  o  Kliiniline pilt on sarnane tavalisele müeloomile, kuid aneemia ja lüüti- lised  lesioonid  esinevad  sagedamini,  samas  neerupuudulikkus  on  har- vaesinev  5. Müeloomi staadiumid ja prognostilised faktorid  Müeloomi staadiumid (Durie/Salmon)  I staadium (müeloomirakkude hulk <0,6 x 10 12/m2)  Kõik järgnevad    Hemoglobiin > 100 g/l    Seerumi kaltsium normaalne või < 2,6 mmol/L    Röntgenoloogilisel uuringul normaalne luustruktuur või üksik luu plasmatsütoom  ( 1 luulesioon)    Madal monoklonaalse paraproteiini sisaldus  IgG < 50 g/l  IgA < 30 g/l  Immuunglobuliini kergete ahelate hulk < 4 g/24 tunni uriinis  II staadium (müeloomirakkude hulk 0,6-1,2 x 1012/m2) 


-11-    Haigusjuhud, mida ei saa klassifitseerida ei I ega III staadiumi  III staadium (müeloomirakkude hulk >1,2 x 1012/m2)  Vähemalt üks järgnevatest    Hemoglobiin < 85 g/l    Seerumi kaltsium > 3,0 mmol/l    Röntgenoloogilisel uuringul väljendunud lüütilised luumuutused  (>3 luulesiooni)    Kõrge monoklonaalse paraproteiini sisaldus  IgG > 70 g/l  IgA > 50 g/l  Immuunglobuliini kergete ahelate hulk >12 g/24 tunni uriinis  Alaklassifikatsioon (A või B)  A: normaalne neerufunktsioon (seerumi kreatiniin < 200 mol/l)  B: häirunud neerufunktsioon  (seerumi kreatiniin > 200 mol/l)  Müeloomtõve  rahvusvaheline  staadiumite  süsteem  –  ISS  (International  Staging  System, Greipp et al)  Staadium  Kriteeriumid  Keskmine  elulemus (kuud)  I  2-mikroglobuliin  <  3500  mg/l; 
S-albumiin > 35 g/l  62 kuud  II  2-mikroglobuliin  <  3500  mg/l; 
S-albumiin < 35 g/l  või  2-mikroglobuliin  3500-5500  mg/l     45 kuud  III  2-mikroglobuliin > 5500 mg/l  29 kuud   


-12-    Prognostilised faktorid  Faktor            Tähendus          -----------------------------------------------------------------------------------------  Kliinilised  Vanus            Noorem - soodne  Üldseisund          Halb - ebasoodne  Rutiinsed laboratoorsed testid  2-mikroglobuliin        Kõrge - ebasoodne  Seerumi albumiin        Madal - ebasoodne  Seerumi kreatiniin        Kõrge - ebasoodne  LDH            Kõrge - ebasoodne  CRV            Kõrge - ebasoodne  Hemoglobiin          Madal - ebasoodne  Trombotsüütide arv        Madal - ebasoodne  Spetsiaalsed testid  Plasmarakkude morfoloogia      Plasmoblastne - ebasoodne  Luuüdi tsütogeneetika        Standardne tsütogeneetika  Hüpodiploidne/13 kromosoomi  deletsioon  FISH   t(4;14), t(14;16), del 17, del 13, – eba- soodne prognoos  6. Ravi 
6.1. Ravi alustamise näidustused    Keemiaravi on näidustatud sümptomaatilise müeloomi raviks    Keemiaravi võib kaaluda ka patsientidel, kellel tõuseb M-valgu kontsentratsioon,  ent puudub müeloomist tingitud organkahjustus    Keemiaravi ei ole näidustatud ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia  või loiu kuluga müeloomi korral; ravi ei alustata seni, kuni pole müeloomist tingi- tud organi või koe düsfunktsiooni 


-13-      Asümptomaatilise  müeloomiga  patsiente  võib  3  kuulise  intervalliga  jälgida  müeloomist  tingitud  organi  või  koe  düsfunktsiooni  suhtes,  määrates  seerumi  ja  uriini M-valku (ja näidustusel kergeid ahelaid); luuüdi ja skeleti uuringud on soo- vitav teostada enne ravi alustamist.    Patsientidel,  kellel  esinevad  röntgenoloogiliselt  luumuutused,  tuleb  ravi  alustada  koheselt (kõrge risk haiguse progressiooniks)  6.2. Ravivastuse hindamise kriteeriumid  IMWG  (International  Myeloma  Working  Group)  ravivastuse  hindamise  kritee- riumid (Durie, Rajkumari j)  Ravivastuse alakategooria  Ravivastus  Jäigem/täpsustatud/kõrgekvaliteetne 
täielik ravivastus  (Stringent complete response)  Täielik ravivastus +  -normaalne  seerumi  vabade  kergete  ahelate suhe  -immuunfenotüpiseerimisel  puuduvad  aberrantsed plasmarakud  Täielik ravivastus  -seerumi  ja  uriini  immuunfiksatsioon  negatiivne  Väga hea osaline ravivastus  -seerumi  ja  uriini  M-valk  on  detekteeritav  immuunfiksatsioonil,  ent  ei ole tuvastatav elektroforeesil  Või  -≥90%  seerumi  M-komponendi  vähe- nemine  ning  24  tunni  uriinis  M-valgu 
langus ≥90% või <100 mg/24 h  Osaline ravivastus  -≥50%  seerumi  M-komponendi  vähe- nemine  ning  24  tunni  uriinis  M-valgu 
langus ≥90% või <200 mg/24 h  Stabiilne haigus  -ei  vasta  täieliku,  väga  hea  osalise, 
osalise  ravivastuse  või  progresseeruva  haiguse kriteeriumitele   


-14-    IMWG  ravivastuse  hindamise  kriteeriumid  (Durie,  Rajkumari  j):  haiguse  progres- sioon ja retsidiiv  Retsidiivi alakategooria  Retsidiivi kriteeriumid  Progresseeruv haigus  Vähemalt üks järgnevatest:  -≥  25%  seerumi  M-valgu  tõus  3  kuu  jooksul (abs. tõus peab olema ≥ 5 g/l)  -≥ 25% uriini M-valgu tõus 3 kuu jook-
sul  (absoluutne  tõus  peab  olema  ≥  200  mg/24 tunni uriinis)  -≥25% vabade ahelate suhte suurenemi- ne  (ainult  pt-del,  kellel  ei  ole  mõõdeta- vat seerumi ja uriini M-valku, absoluut-
ne tõus peab olema 10 mg/dl)  -≥25%  plasmarakkude  hulga  suurene- mine  luuüdis  (  absoluutne    protsent 
peab olema ≥10% )  -uute luulesioonide või pehmete kudede 
plasmatsütoomi(de) teke  -hüperkaltseemia teke   Kliiniline retsidiiv  Vähemalt üks järgnevatest:  -uute luulesioonide või pehmete kudede 
plasmatsütoomi(de) teke  -olemasolevate  plasmatsütoomide  või  luulesioonide suurenemine  -üks  järgnevatest,  mis  on  seostatav 
müeloomiga:  *hüperkaltseemia teke  *aneemia teke (hemoglobiini langus ≥2  g/dl)  *seerumi kreatiniini tõus 


-15-    Retsidiivi alakategooria  Retsidiivi kriteeriumid  Retsidiiv täielikust ravivastusest  Vähemalt üks järgnevatest:  -seerumi  või  uriini  M-valgu  taasmäära-
tavus  immuunfiksatsioonil  või  elektro- foreesil  -plasmarakkude  hulga  suurenemine  luuüdis >5%  -progressiooni  tunnuste ilmnemine  (uus  plasmatsütoom, uus lüütiline luukolle)  6.3. Esmavaliku ravi  6.3.1. Luu üksikplasmatsütoomi ravi  Kiiritusravi    Põhiline ravimeetod, potentsiaalselt kuratiivne  Haiguskolle < 5 cm – 40 Gy fraktsioneeritult 20 x  Haiguskolle > 5 cm – suurem doos, kuni 45 - 50 Gy fraktsioneeritult 25 x    Kiiritusravi ebaefektiivsuse korral jätkatakse kemoteraapiaga (vt. allpool)    Patsiendid,  kellel  on  esmaselt  refraktaarne  haigus,  tuleb  uuesti  üle  vaadata  hulgimüeloomi  suhtes;  patsientidel,  kellel  algul  diagnoositakse  luu 
üksikplasmatsütoom,  ent  kellel  leitakse  MRT-l  haiguskolded  ka  mujal,  on  tege-
mist hulgimüeloomiga ja neid ravitakse vastavalt ravijuhisele    Risk hulgimüeloomi arenguks on suurem patsientidel, kellel peale kiiritusravi jääb  püsima paraproteiin  Kirurgiline ravi    Luu üksikplasmatsütoomi puhul on valikravimeetodiks kiiritusravi    Kirurgiline  ravi  on  näidustatud  patsientidel,  kellel  tekib  valusündroom,  mis  on  põhjustatud lülisamba lülikehade kompressioonist, vertebraalsest ebastabiilsusest, 
seljaaju kompressioonist või eelnevate kombinatsioonist    Spinaalse plasmatsütoomi puhul on soovitav ortopeedi ja/või neurokirurgi konsul- tatsioon  Keemiaravi     Adjuvantset kemoteraapiat võib pidada näidustatuks vaid patsientidele, kellel on 


-16-    kõrgem risk haiguse progressiooniks – esineb “masstuumor” (> 5 cm)  Luu üksikplasmatsütoomi jälgimine    Esimesed 6 kuud 4-8 nädala tagant, edaspidi 3-6 kuu järel (kliiniline veri, biokee- mia, immuunoglobuliinid, seerumi ja uriini paraproteiin)    Luude  röntgenuuring  tehakse  1x  aastas  või  vastavalt  sümptoomidele,  luuüdi  uuring vastavalt kliinilisele vajadusele  6.3.2. Luuvälise üksikplasmatsütoomi ravi  Kiiritusravi    Valikravimeetod  Haiguskolle < 5 cm – 40 Gy fraktsioneeritult 20 x  Haiguskolle > 5 cm (“masstuumor”) – 45 - 50 Gy fraktsioneeritult 25x    Kui on haaratud kaela lümfisõlmed, kiiritatakse ka neid; Waldeyeri ringi esimese  regionaalse levikutee lümfisõlmed peavad olema haaratud kiiritusvälja  Kirurgiline ravi    Radikaalne kirurgiline ravi pea ja kaela piirkonna puhul ei ole näidustatud, kuna  valikravimeetodiks  on  kiiritusravi;  teiste  lokalisatsioonide  puhul  võib  kaaluda 
plasmatsütoomi kirurgilist eemaldamist    Kui haigel on teostatud tuumori täielik kirurgiline eemaldamine (resektsioonipiirid  negatiivsed), siis adjuvantset kiiritusravi pole vaja teha    Kui tuumor ei ole eemaldatud täielikult, siis peab patsient saama adjuvantset kiiri- tusravi  Keemiaravi    Adjuvantset kemoteraapiat võib kasutada patsientidel, kellel on haiguskolle >5 cm    Kemoteraapia  on  näidustatud  refraktaarse  ja/või  retsidiveerunud  haigusega  pat- sientidele, ravi viiakse läbi vastavalt hulgimüeloomi ravijuhisele  Luuvälise üksikplasmatsütoomi jälgimine    4-8 nädala järel esimesed 6 kuud, seejärel 3-6 kuu järel esimese aasta vältel, edas- pidi  1 x  aastas  (kliiniline  veri,  biokeemia,  immuunoglobuliinid,  seerumi  ja  uriini  paraproteiin)    KT või MRT iga 6 kuu järel esimese aasta vältel, edaspidi kliinilisel näidustusel 


-17-    6.3.3. Hulgi üksikplasmotsütoomi ravi    Ravi  on  väga  varieeruv  sõltudes  patsiendi  vanusest,  kollete  asukohast  ja  arvust  ning eelnevast haigusvaba elulemuse pikkusest    Eelnevalt  kiiritusravi  saanud  patsiendi  retsidiivi  samas  asukohas  võib  ravida  täiendava kiiritusraviga    Hulgilesioonide puhul või varase retsidiivi puhul võivad kasu saada keemiaravist  ja autoloogsest vereloome tüvirakkude siirdamisest.    Siirdamiseelselt on häid ravitulemusi saadud bortezomiibi ja talidomiidiga.  6.3.4. Loiu kuluga müeloomi ravi    Ei  vaja  kemoteraapiat,  kuuluvad  jälgimisele  ja/või  toetavale  ravile    nagu  erütropoetiin ja/või bisfosfonaat ja/või muu ravi  Jälgimine    Vähemalt iga 3 kuu järel (kliiniline veri, biokeemia, immuunoglobuliinid, seerumi  ja uriini paraproteiin)    Luude röntgenuuring tehakse 1x aastas või vastavalt sümptomitele, luuüdi uuring  tehakse vastavalt kliinilisele vajadusele   Loiu kuluga müeloomi progressioon    Ravi vastavalt hulgimüeloomi ravijuhisele  6.3.5. Hulgimüeloomi ravi    Müeloomtõve  ravi  eesmärgiks  on  kontrollida  haigust,  parandada  elukvaliteeti,  pikendada patsientide elulemust    Paljud uuringud on näidanud, et pikaajalise elulemuse seisukohast on oluline saa- vutada võimalikult hea ravivastus esmase induktsioonraviga ja võimalikult palju- del  täielik  ravivastus  pärast  siirdamist;  selle  tulemusena  on  patsientidel  pikem 
progressioonivaba ja üldine elulemus    IA  staadiumi  müeloomtõbi  ei  vaja  keeemiaravi  ning  kuuluvad  jälgimisele  ja/või  toetavale ravile nagu erütropoetiin ja/või bisfosfonaat ja/või muu ravi    IB,  IIA,  IIB,  IIIA,  IIIB  st.  esmavaliku  ravi  valik  sõltub  edaspidi  planeeritavast  ravist, üldseisundist, kaasuvatest haigustest ja patsiendi east    Kõrg-doosis ravi koos autoloogsete vereloome tüvirakkude siirdamisega on efek- tiivne ravimeetod hulgimüelooomi korral, ent paljud patsiendid ei talu oma vanu-
se, kaasuvate haiguse või halva üldseisundi tõttu kõrg-doosi ravi 


-18-      Enne  esmavaliku  ravi  alustamist  on  vaja  otsustada,  kas  patsient  on  kandidaat  autoloogseks vereloome tüvirakkude siirdamiseks või ei; sellest tuleneb kaks eri- nevat ravi võimalust  6.3.5.1. Patsiendid, kellele on planeeritud autoloogne vereloome tüvirakkude  siirdamine osana induktsioonravist    Kaasaegsed  Euroopa  ja  USA  ravijuhised  soovitavad  kõrg-doosis  ravi  koos  autoloogse  vereloome  tüvirakkude  siirdamisega  osana  induktsioonravist 
esmasdiagnoositud noortel hulgimüeloomi patsientidel, kelle üldseisund on piisa-
valt hea, et siirdamist läbi viia    Neil patsientidel on induktsioonravi eesmärgiks saavutada kiiresti võimalikult hea  ravivastus minimaalse toksilisusega vereloome tüvirakkudele, et kindlustada edu-
kas perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimine    Varasematel aastatel oli ravi standardiks patsientidel, kellel planeeriti autoloogsete  tüvirakkude  kogumine,  kõrg-doosis  deksametasoonil  baseeruvad  skeemid  nagu  VAD, Cy-Dex; nendega saavutati üldine ravivastus 55-84% ning täielik ravivastus  8-28%    Kaasajal soovitatakse induktsioonravi skeemides kasutada vähemalt ühte kolmest  nn “uuest ravimist“ - talidomiidi, bortesomiibi või lenalidomiidi, et parandada ra- vivastust;  kõik  need  ravimid  on  näidanud  oma  efektiivsust  müeloomtõve  ravis 
ning on erinevate kõrvaltoimete profiiliga    Kuna need kombineeritud  raviskeemid (CTD, TAD, VD, PAD, CVD, CyBorDe  jne)  on  efektiivsemad  kui  VAD  ja  Cy-Dex,  siis  soovitatakse  VAD  ja  Cy-Dex  skeemi induktsioonravis enam mitte kasutada  Müeloomtõve ravis kasutatavate uute ravimite kõrvaltoimete võrdlus    Talidomiid  Bortesomiib  Lenalidomiid  Neutropeenia  Ei  Ei  Ja  Trombotsütopeenia  Ei  Ja  Ja  Neuropaatia  Ja  Ja  Ei  Kõhukinnisus  Ja  Madal risk  Madal risk  Kõhulahtisus  Ei  Ja  Ei  Unisus, uimasus  Ja  Ei  Ei  Väsimus  Ja  Ja  Ja 


-19-      Talidomiid  Bortesomiib  Lenalidomiid  Tromboosirisk  Ja  Ei  Ja  Manustamisviis  suukaudne  intravenoosne  suukaudne  Talidomiid    Talidomiidil põhinevad kombineeritud induktsioonravi skeemid (TD, TAD, CTD)  on näidanud oma efektiivsust võrreldes VADiga (RR 63-87% vs 54% ning CR 4- 25% vs 3-7 %).    Olulisemad  talidomiidi  kõrvaltoimed  on  venoosse  tromboosiriski  suurenemine,  sensoorne  perifeerne  neuropaatia,  kõhukinnisus,  somnolentsus,  lööve,  arütmiad, 
kilpnäärme düsfunktsioon, kaasasündinud väärarendid    Soovituslik  doos  talidomiidi  jaoks  kombinatsioonskeemides  on  200  mg,  kuigi  kasutatakse  ka  madalamat  doosi  50-100  mg,  mis  võib  olla  sama  efektiivne,  ent 
vähem toksiline  Bortesomiib    Bortesomiibil  baseeruvad  kombineeritud  ravi  skeemid:  VD,  PAD,  VCD,  CyBorDe, üldine ravivastus 66-95%, täielik ravivastus 5-39%    Põhilised kõrvaltoimed: perifeerne neuropaatia, kõhuvalu, kõhukinnisus, -lahtisus,  hüpotensioon, trombotsütopeenia, väsimus;  perifeerset  neuropaatiat  on käsitletud  eraldi alajaotuses 6.8.7    Trombotsüütide arv peaks olema > 30x 109/l enne ravi alustamist ning vajadusel  võib  doosi  redutseerida  1,0  mg/m2;  trombotsütopeenia  nadiir  tekib  tavaliselt  11 
päeval    Bortesomiibravi  vältel  soovitatakse  rakendada  atsikloviir  profülaktikat  varicella  zoster infektsiooni ohu tõttu.  Lenalidomiid    Lenalidomiid on suukaudselt manustatav talidomiidi analoog erineva kõrvaltoime- te profiiliga    II faasi uuringud on näidanud üldist ravivastust 76-91% ja täielikku remissiooni 2- 39% patsientidel    Lenalidomiidi kasutamisel soovitatakse koguda autoloogsed tüvirakud 6 kuu väl- tel lenalidomiid-ravi algusest    Sadedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon ja tromboos 


-20-      Lenalidomiidi annust tuleb kohaldada vastavalt müelosupressioonile ja neerupuu- dulikkusele – vt lisa tabel 2, 3    Eestis  on  ravi  lenalidomiidiga  näidustatud  teise  valiku  ravina,  kui  ravi  bortesomiibiga  on  vastunäidustatud  või  osutunud  ebaefektiivseks,  või  on  haigus 
pärast  bortesomiibravi  taastekkinud  ning  patsiendi  üldseisund  on  hea  (funktsio- naalne klass 0-2 ECOG järgi)  Induktsioonravi alustamisel tuleb arvestada individuaalseid riskifaktoreid nagu neeru- funktsioon, trombootiline risk ja perifeerne neuropaatia    Soovitused „uue ravimi“ valimiseks  o  Süvaveenitromboosi risk – bortesomiib  o  Perifeerne neuropaatia – lenalidomiid  o  Neerupuudulikkus – bortesomiib  o  Elab kaugel - talidomiid, lenalidomiid  o  Kui koostöö patsiendiga halb - bortesomiib    Lisaks  on  kliinilistes  uuringutes  kasutatud  ka  raviskeeme,  milles  rakendatakse  rohkem  kui  ühte  „uut  ravimit“,  näiteks  kombinatsioon  VTD  (bortesomiib, 
talidomiid,  deksametasoon)  annab  üldise  ravivastuse  82-92%  koos  täieliku  ravi- vastusega 18-29%; arvestades kõrvaltoimete profiili, on vajalik ära oodata uurin-
gute lõplikud tulemused, kas kõrgema ravivastusega kaasneb ka progressiooniva- ba ja üldise elulemuse paranemine  6.3.5.2. Induktsioonravi patsientidel, kellele ei planeerita autoloogset siirdamist    Enamasti  vanemad  patsiendid  ja  nende  ravi  eesmärk  on  saavutada  maksimaalne  kestev  ravivastus  minimaalse  ravist  tingitud  toksilisusega;  siia  kuuluvad  patsien- did, kelle ravi taluvus on erinev tingituna üldseisundist, kaasuvatest haigustest jm.    Varasematel  aastatel  oli  selliste  patsientide  esmaliini  ravis  laialdaselt  kasutusel  MP  (melfalaan,  prednisoloon)  või  CP  (tsüklofosfamiid,  prednisoloon)  kombinat-
sioonravi, sealjuures melfalaan ja tsüklofosfamiid olid võrdse efektiivsusega    Laialdaselt on kasutusel „uute ravimite“ kombineerimine eelpooltoodud ravimite- ga  Talidomiid     Kombinatsioonravi  MPT  vs  MP  on  uuritud  viies  randomiseeritud  kliinilises  uuringus esmaliini ravis 


-21-      Kõikides nendes uuringutes on MPT näidanud paremat ravivastust ja progressioo- nivaba  elulemust  võrreldes  MP-ga,  2  uuringut  näitasid  ka  elulemuse  paranemist  MPT-ga    Talidomiidi doos oli uuringutes erinev, olles keskmiselt 200 mg päevas; võimalik,  et piisavalt efektiivne on ka doos 100 mg päevas    MPT annab võrreldes MP-ga rohkem neuroloogilisi kõrvaltoimeid, infektsioone,  kardiaalset toksilisust ning tromboose     Soovituslikud talidomiidi doosi redutseerimised on toodud tabelis 5    Kasutusel on MPT-le alternatiivne raviskeem CTD, vanematel kehvemas üldsei- sundis patsientidel kasutatakse redutseeritud doosides CTDa; uuringute tulemused 
näitavad MPT-ga võrdset efektiivsust, kuigi puuduvad progressioonivaba ja üldise  elulemuse tulemused  Bortesomiib ja lenalidomiid    Efektiivsed,  kui  neid  kasutada  kombinatsioonravis  koos  steroidi  ja  alküleeriva  preparaadiga    MPV võrreldes   MP-ga  annab parema üldise ja täieliku ravivastuse – 30  vs 4%  täielik ravivastus, progressioonivaba elulemus 24 vs 16,6 kuud ning parema üldise  elulemuse    MPV  patsientidel  esines  rohkem  perifeerset  neuropaatiat,  gastrointestinaalseid  komplikatsioone ning herpes zoster infektsiooni    Perifeerse neuropaatia tõttu on viimastes uuringutes kasutatud ka 1 x nädalas ma- nustatavat bortesomiibi doosi, mis on paremini talutav ja efektiivsuselt võrdne (vt.  tabel 6)    MPR annab sarnase ravivastuse MPT-ga    Lenalidomiidi  kasutamisel  koos  madalas  doosis  deksametasooniga  on  üldine  elulemus  1  aasta  järel  96%  vs  86%  võrreldes  kõrg-doosi  deksametasooni  ja  lenalidomiidiga;  deksametasooni  doos  määratakse  individuaalselt  võttes  arvesse  kaasuvaid haigusi, ravi taluvust ja patsiendi üldseisundit. Lenalidomiidiga ravitak- se patsiente kuni haiguse progressioonini.    Üldiselt on soovituslik esmaliini ravi selles vanusegrupis MPT või VMP  Vanemad raviskeemid  Melfalaan / prednisoloon (MP)    Ravivastus - 50% (40-60%), täielik ravivastus 1-5%   


-22-      Neutrofiilide  hulk  peab  olema  >1,0  x109/l  ja  trombotsüütide  hulk  >50-75  x109/l  enne ravi alustamist; ravikuuri korratakse 4-6 nädala järel    Ravi  jätkatakse  kuni  platoofaasini  (paraproteiini  tase  stabiilne  3  kuud,  transfu- sioonsõltumatu, minimaalsete sümptomitega) ja seejärel lõpetatakse; kemoteraapia 
jätkamine platoofaasis ei pikenda ravivastuse püsimist    Melfalaani tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel esineb neerupuudulik- kus  Tsüklofosfamiid / prednisoloon (CP)    Tsüklofosfamiid on võrreldes melfalaaniga ravivastuse ja elulemuse poolest efek- tiivsuselt võrdne     Tsüklofosfamiidi  võib  kasutada  patsientidel,  kes  on  kandidaadid  MP  raviks,  ent  kellel  kliinilises  veres  esineva  tsütopeenia  (  neutrofiilide  hulk  <  1,0  x109/l  ja 
trombotsüütide hulk <50 x109/l ) tõttu on melfalaanravi vastunäidustatud; ravi jät-
katakse kuni platoofaasini  ja seejärel lõpetatakse    Tsüklofosfamiidi  tuleb  kasutada  ettevaatusega  patsientidel,  kellel  esineb  neeru- puudulikkus    Tsüklofosfamiid kahjustab vähem tüvirakke võrreldes melfalaaniga  Kõrgdoosis deksametasoon    Näidustatud  esmaseks  raviks  haigetele,  kellel  kemoteraapia  on  vastunäidustatud,  s.t. kellel esineb raske pantsütopeenia või kes vajavad ekstensiivset lokaalset kiiri- tusravi; sobib primaarseks raviks neerupuudulikkusega haigetel ja seljaaju komp- ressiooni korral    Ravivastus 40-50%    Kõrgdoosi deksametasooni kasutamise järel võib ravi jätkata autoloogse vereloo- me tüvirakkude siirdamisega  6.4. Kõrgdoosis keemiaravi ja vereloome tüvirakkude siir-
damine  6.4.1. Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine    Kõrgdoosis tsütostaatiline ravi koos autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamis- ega ei ole müeloomi puhul kuratiivne, > 90%-l patsientidest haigus retsidiveerub    Täielik  ravivastus  saadakse  24-75%-l  haigetest,  keskmine  aeg  progressiooni  või  retsidiivini on 18-24 kuud 


-23-      Keskmine elulemus on 4-5 aastat, mis on statistiliselt parem kui konventsionaalse  tsütostaatilise ravi puhul; protseduurist tulenev surevus on  <1%.    Vereloome tüvirakkude vahetul mobilisatsiooni eel tuleks hoiduda ravist alkülee- rivate  ravimitega;  kui  patsient  saab  induktsioonravis  lenalidomiidi  >4  tsükli,  tu- leks autoloogsed vereloome tüvirakud koguda hiljemalt 4 tsükli järel.    Enamuses  keskustes  kasutatakse  siirdamiseelseks  raviks  kõrgdoosis  melfalaani  200 mg/m 2, kogukeha kiirituse kasutamine on seotud suuremate kõrvalnähtudega  olemata sealjuures efektiivsem kõrgdoosis melfalaanist    Ülekantavate tüvirakkude puhastamine (purging) ei anna olulist kliinilist efekti    Eelistatult kasutada perifeerse vere vereloome tüvirakke väiksema kontaminatsi- ooniohu ning saadud suurema hulga vereloome tüvirakkude tõttu    Kõrgdoosis tsütostaatiline ravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega on näi- dustatud  patsientidele  vanuses  kuni  65  eluaastat,  vanuses  65-70  eluaastat  sõltub 
siirdamise läbiviimine patsiendi seisundist ja kaasnevatest haigustest, üle 70 elu-
aasta  reeglina  kõrgdoosis  ravi  ei  rakendata  seoses  suurenenud  ravist  tulenevate  riskidega    Halvenenud  neerufunktsioon  (kreatiniini  kliirens  <50ml/min  ja/või  kreatiniini  kontsenratsioon  seerumis  >265  μmol/l)  ei  ole  absoluutseks  vastunäidustuseks, 
kuid sellisel juhul peaks kõrgdoosis ravi läbi viidama keskuses, kus on kompen- tents selliste haigete raviks; peale siirdamist vabaneb dialüüsidest 24% dialüüssõl- tuvatest müeloomihaigetest    Ajaliselt  võib  kõrgdoosis  ravi  ja  vereloome  tüvirakkude  siirdamise  planeerida  koheselt peale esimese liini ravi või alternatiivse variandina alles haiguse retsidi- veerumisel/ progresseerumisel    Teistkordne kõrgdoosis ravi ja vereloome tüvirakkude siirdamine haiguse retsidi- veerumisel/progresseerumisel on arvestatav ravi variant, eriti juhtudel kui esimese 
kõrgdoosis ravijärgse remissiooni kestvus oli üle 1 aasta    Soovitus  on  koguda  ja  säilitada  piisaval  hulgal  tüvirakke  teistkordse  trans- plantatsiooni jaoks    Tandemtransplantatsioonide osa müeloomtõve ravis ei ole siiani selge, uuringud  on  näidanud  planeeritud  tandemtransplantatsioonide  puhust  pikemat  elulemust 
juhtudel, kus esimese siirdamise järgselt oli tegemist olulise residuaalse haigusega  (s.t. kellel ei saavutatud esimese siirdamise järgselt täielikku või väga head osalist  ravivastust) 


-24-      Tandemtransplantatsioonide  teostamine  on  näidustatud  kliiniliste  uuringute  raa- mes  Perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimine    Tüvirakud  mobiliseeritakse  peale  3-4  induktsioonravi  kuuri  (kui  M-valk  <10  g/l  või kui on tegemist vähemalt stabiilse haigusega)    Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks kasutatakse tsüklofosfamiidil 2-4 g/m2  või  ifosfamiidil  baseeruvaid  (kombinatsioonis  epirubitsiini  ja  deksametasooniga)  raviskeeme+G-CSF    Halb mobiliseerija: näidustatud Plerixafor  6.4.2. Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine    Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine müeloomi puhul on seotud suurte  riskidega, transplantatsioonist tulenev surevus ulatub 20-30%-ni    Vaatamata siirik müeloomi vastasele efektile on retsidiivide sagedus suur ulatudes  keskmiselt 7%-ni aastas    Konventsionaalset  allogeenset  vereloome  tüvirakkude  siirdamist  tuleb  kaaluda  noorematel  patsientidel,  kellel  on  perekonnast  pärinev  HLA  poolest  sobiv  CMV  negatiivne samast soost doonor    Redutseeritud  intensiivsusega  konditsioneerimisskeemiga  allogeenne  vereloome  tüvirakkude siirdamine on alternatiiviks konventsionaalsele allogeensele vereloo-
me tüvirakkude siirdamisele olles oluliselt väiksema  transplantatsioonist tuleneva  surevusega  6.4.3. Doonori lümfotsüütide infusioon    Doonori lümfotsüütide infusioon on üheks ravimeetodiks retsidiivide puhul peale  allogeenset vereloome tüvirakkude transplantatsiooni    Doonori  lümfotsüütide  infusiooni  kasutatakse  residuaalse  haiguse  puhul  peale  redutseeritud  intensiivsusega  konditsioneerimisskeemiga  allogeenset  vereloome 
tüvirakkude siirdamist  6.5. Säilitav ravi    Varasematel aastatel säilitatavat ravi tavaliselt ei kasutatud    Seoses „uute ravimite“ kasutuselevõtuga on järjest olulisemaks muutunud esma- liini ravi järel säilitusraviga remissiooni pikendamine    Säilitusravi  talidomiidiga  võib  parandada  haigusvaba  ning  üldist  elulemust  pat-


-25-    sientidel,  kellel  ei  saavutata  vähemalt  väga  head  osalist  ravivastust  peale  kõrg- doosis  ravi;  talidomiidi  doos  ei  tohiks  ületada  150  mg  päevas;  ei  ole  teada,  kui 
kaua peaks säilitusravi talidomiidiga jätkuma (12 kuud vs progressioonini)    Talidomiidiga säilitusravi ei soovitata patsientidele, kellel esineb 13q deletsioon.    Säilitusravi  talidomiidiga  eakatel  patsientidel,  kellel  ei  teostata  autoloogset  siir- damist, on kliiniliste uuringute objektiks    Kuigi esialgsete andmete kohaselt on säilitusravil lenalidomiidi ja bortesomiibiga  head  tulemused,  ei  soovitata  neid  ravimeid  praegu  säilitusravis  kasutada  väljas- pool kliinilisi uuringuid    Autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise järgselt varasematel aastatel kasuta- tud  konventsionaalset  -interferooni  enam  säilitusravis  ei  soovitata;  samuti  ei 
soovitata praegu säilitusravi  glükokortikoidiga. Käigus on uuringud pegüleeritud  interferooniga  6.6. Müeloomi ravi algoritm                                  Hulgimüeloomi esmasdiagnoos  Loiu kuluga müeloom –   ei vaja ravi  Hulgimüeloom  Ei ole kandidaat vereloome 
tüvirakkude siirdamiseks  Esimese valiku ravi:   MPT, MP, MPV  Vereloome tüvirakkude siir- damise kandidaat  Induktsioon: kombineeritud ravi  bortesomiibi või talidomiidiga?  Vereloome tüvirakkude mobi- liseerimine ja separeerimine  Konventsionaalsetes doosides tsütostaatiline ravi,  vereloome tüvirakkude siirdamine haiguse progres- siooni või retsidiivi tekkimisel  Varane vereloome tüvirakkude siir- damine 


-26-    6.7. Teise valiku ravi  6.7.1. Refraktaarne haigus    Primaarselt refraktaarne haigus defineeritakse kui haigus, mis ei reageeri ravile 6  nädala järel, s.t. ei saavutata vähemalt osalist ravivastust või kui haigus progres- seerub: tekib ≥ 25% M-komponendi suurenemine, organite düsfunktsioon või hal- veneb organite funktsioon    Primaarselt refraktaarse haiguse käsitlus erineb sõltuvalt sellest, kas patsient on/ei  ole kõrg-doosi ravi kandidaat  Patsiendid, kes on kõrg-doosi ravi kandidaadid  Induktsioonravile refraktaarsed patsiendid jagunevad kahte gruppi    Stabiilse ehk mitteprogresseeruva haigusega patsiendid   o  Uuringud  on  näidanud,  et  stabiilse  haiguse  puhul  võib  olla  efektiivne  kõrg-doosis  keemiaravi  koos  autoloogse  vereloome  tüvirakkude  siir- damisega  o  Otsus, kas minna edasi tüvirakkude mobiliseerimisega, sõltub kaasuva- test haigustest, eelneva ravi toksilisusest (taluvusest) ja luuüdi infiltrat- siooni ulatusest  o  Luuüdi ulatusliku infiltratsiooni korral on 2 võimalust    kasutada  mobilisatsiooni  skeemis  tsisplatiini  sisaldavat  ravi- skeemi,  mis  on  mitte-ristreageeriv  eelneva  raviga  ja  teoreetili-
selt võiks vähendada kasvajalist infiltratsiooni enne kõrg-doosi  ravi; eelduseks on normaalne neerufunktsioon    patsientidele,  kes  on  piisavalt  heas  üldseisundis  (piisav  luuüdi  reserv, ei esine olulist toksilisust eelneva ravi foonil), on soovi-
tav kasutada teise rea ravi enne tüvirakkude mobiliseerimist ja  siirdamist,  et  saavutada  parem  ravivastus,  mis  korreleerub  ka  parema elulemusega.    Progresseeruva haigusega patsiendid  o  Soovitav on kasutada bortesomiibi sisaldavat ravi, kui induktsioonravi  koosseisus oli talidomiid  o  Kui  induktsioonravis  ei  kasutatud  talidomiidi,  siis  võib  ka  talidomiid  olla valikuks, näiteks CTD või DT-PACE  o  Patsientidel,  kellel  eelneva  ravi  foonil  on  kujunenud  ≥2.  astme  peri-


-27-    feerne  neuropaatia,  võib  kasutada  ka  teisi  tsisplatiini  sisaldavaid  ravi- skeeme või lenalidomiidi  Patsiendid, kes ei ole kõrg-doosi ravi kandidaadid    Haigus, mis ei reageeri induktsioonravile, võib jääda kliiniliselt stabiilseks pikaks  ajaks  ja  seetõttu  need  patsiendid  ei  pruugi  vajada  kohest  ravi,  nad  vajavad  sage-
dast jälgimist    Need patsiendid, kes siiski vajavad ravi haiguse progressiooni tõttu, peaksid saa- ma  teise  liini  ravis  kindlasti  alternatiivse  „uue  ravimi“,  näiteks  VMP  kui  indukt- sioonravi oli CTDa  6.7.2. Retsidiivi ravi  •  Retsidiivi ravi peab olema individuaalne, mis võtab arvesse retsidiivi tekke aega,  vanust, eelnevat ravi, luuüdi funktsioon ja patsiendi eelistusi  •  Ekstensiivsed kliinilised uuringud soovitavad kasutada talidomiidil, bortesomiibil  ja  lenalidomiidil  baseeruvaid  raviskeeme  nii  esimese  kui  järgnevate  retsidiivide  korral  •  Talidomiidi,  bortesomiibi  ja  lenalidomiidi  kliiniline  efektiivsus  ei  sõltu  saadud  raviliinide arvust ega ravi tüübist, mida patsient  on eelnevalt saanud  •  Ravivastuse  parandamiseks  soovitatakse  kombineerida  talidomiidi,  bortesomiibi  või lenalidomiidi deksametasooni +/- kemoteraapiaga    Kui ravi lõpetamisest on möödunud üle 6 kuu, on näidustatud sama ravi taasalus- tamine; ka lühema perioodi korral võib kaaluda sama ravi taasalustamist, kui kaa-
suvate haiguste, vanuse jm. tõttu puuduvad alternatiivid; variandiks on ka prepa-
raadi vahetus toimerühma sees, nt. melfalaani asendamine tsüklofosfamiidiga või  vastupidi    Kui esmane ravi on lõppenud kõrgdoosis melfalaaniga ning saavutati täielik ravi- vastus ja haiguse retsidiiv tekkis ≥ 18 kuu järel, siis retsidiivi tekkel on võimalu-
seks teistkordne kõrgdoosis tsütostaatiline ravi autoloogsete tüvirakkude siirdami- sega    Kui  sama  ravi  ei  rakendata  või  sama  ravi  ei  osutu  enam  efektiivseks,  järgitakse  refraktaarse haiguse raviliine    Lisaks on uuringutes kasutatud retsidiivi ravis palju uusi ravimeid (pomalidomiid,  karlfilsomiib,  bendamustiin),  mis  on  näidanud  head  ravivastust  talutava  kõrval- toimete profiiliga; neid ravimeid soovitatakse esialgu kasutada kliiniliste uuringu- te raames 


-28-    6.8. Toetav ravi ja spetsiifiliste tüsistuste ravi  6.8.1. Luuhaigus    Ligikaudu  80%-l  müeloomihaigetel  esinevad  lüütilised  luu  lesioonid  ja/või  di- fuusne osteoporoos    Kõikide sümptomaatilise müeloomi patsientide (sõltumata luulesioonide esinemi- sest)  raviskeemi  peaksid  kuuluma  bisfosfonaadid,  mis  pidurdavad  uute  luudest-
ruktsioonide teket, väldivad luustikuga seotud tüsistusi (patoloogilised luumurrud, 
seljaaju kompressioon, hüperkaltseemia) ja vähendavad valu    UK MRC (Medical Reseach Council) IX trial - hiljuti avaldatud uuring demonst- reeris zoledroonhappe paremust klodronaadi ees, vähendades skeletiga seotud tü-
sistusi ning pikendades üldist  elulemust ja progresioonivaba elulemust, seega on 
zoledroonhappe  kasutamine  müeloomihaigetel  eelistatud;  zoledroonhapet  saavas  patsientide grupis esines aga rohkem bisfosfonaatide tüsistusena tekkivat alalõua- luu  osteonekroosi.  Seni  avaldatud  uuringutes  on  zolendroonhape  ainus 
bisfosfonaat, mis ona parandanud haigete üldist elulemust.    Tulenevalt eelmisest punktist on patsientidele, kellele on planeeritud autoloogne  vereloome tüvirakkude siirdamine osana induktsioonravist eelistatud bisfosfonaat  zoledroonhape – soovitav annus 4 mg i.v. iga 4 nädala järel.    Alternatiivsed bisfosfonaadid:  o  Pamidronaat - soovitatav annus 90 mg i.v. iga 4 nädala järel  o  Klodronaat - soovitatav annus1600-3200 mg p.o. päevas    Bisfosfonaatravi alustamise eel peaks kõiki patsiente konsulteerima hambaarst    Ei ole selget konsensust, kui kaua peaks bisfosfonaatravi kestma.; arvestades ala- lõualuu nekroosi ohtu, on soovitav patsientidel, kes saavutavad autoloogse siirda-
mise  või  „uue  ravimiga“  täieliku  ravivastuse  või  väga  hea  osalise  ravivastuse  ja  kellel ei ole aktiivset luuhaigust, lõpetada bisfosfonaatravi    Retsidiivi korral võib bisfosfonaatravi uuesti alustada    Bisfosfonaatravi  kestus  tuleb  määrata  individuaalselt,  võttes  arvesse  remissiooni  olemasolu, skeleti muutuste ulatust, neeru funktsiooni ja patsiendi eelistusi    Bisfosfonaatide  kasutamisel  tuleb  tähelepanu  pöörata  nende  nefrotoksilisusele,  mis suureneb, kui neid on manustatud pikemat aega (üle kahe aasta); pidevalt tu-
leb jälgida kreatiniini väärtust ja selle suurenemisel ravimi annust korrigeerida või  ravi katkestada; vajalik on ka 3 – 6 kuu tagant uriinis valgu määramine 


-29-      Neerukahjustuse vältimiseks on kõige parem pikendada bisfosfonaadi infusiooni- aega   o  Zoledroonhappe 4mg infusioon 30-45 minutit,  o  Pamidronaadi 90mg infusioon 4 tundi    Nefrotoksilisuse  vähendamise  teiste  meetmetena  võib  rakendada  täiendavat  hüdratatsiooni, bisfosfonaatide annuse redutseerimist     Soovitused  bisfosfonaatide  doosi  redutseerimiseks  neerupuudulikkuse  korral  on  toodud tabelis 1    Koos  zoledroonhappega  on  soovitav  manustada  suukaudset  kaltsiumi  ja  D  vita- miini    Bisfosfonaatravi ei ole vajalik ebaselge tähendusega monoklonaalse gammopaatia  korral  Üldised soovitused luukahjustuse vältimiseks:    Adekvaatne valu kontroll, et võimaldada ambulatoorset ravi ja kehalist liikumist    Kiiritusravi ja/või ortopeediline kirurgiline ravi, et taastada luude terviklikkus ja  täielik  liikuvus;  kiiritusravi  on  näidustatud  selgroolüli  kompressiooni,  ägeda  halvasti kupeeritava luuvalu ja patoloogiliste murdude raviks ja ennetamiseks    Kiiritusravi aitab vähendada valu ja soodustab luufraktuuride paranemist.    Kehaline  liikumine,  eriti  käimine  ja  ujumine  parandavad  luu  tugevust  ja  ülesehitust   6.8.2. Aneemia    Kahel kolmandikul müeloomiga patsientidel on haiguse diagnoosimisel aneemia;  kehvveresus esineb tüüpiliselt ka keemiaravi saavatel patsientidel    Erütropoetiin  (EPO)  on  näidustatud  aneemia  korral  hemoglobiiniga  alla  100g/l  ning progresseeruva või sümptomaatilise aneemiaga hemoglobiiniga 100 – 110 g/l    Edukas müeloomi ravi tavaliselt parandab ka hemoglobiini väärtust, mistõttu EPO  annust  tuleb hiljem korrigeerida    Enne  erütropoetiini  ordineerimist  tuleb  välistada  rauavaegus,  B12  vitamiini-,  foolhappevaegus    EPO annustamine: erütropoetiin 10 000 TÜ x3/ nädalas või 40 000 TÜ x1/ näda- las s.c.    Kui  oodatavat  hemoglobiinitaseme  tõusu  ei  saavutata,  s.t.  neli  nädalat  kestnud 


-30-    raviga  on  hemoglobiini  väärtus  suurenenud  vähem  kui  10g/l,  võib  EPO  annust  suurendada vastavalt  kas 20 000 TÜ x3/ nädalas või 60 000 TÜ x1/ nädalas    Erütropoetiin-ravi lõpetatakse, kui piisavat hemoglobiinitaseme tõusu ei esine ka  annuse  suurendamisel  või  Hgb  >130g/l;  viimati  nimetatud  juhul  jätkatakse  ravi 
väiksemate annustega hemoglobiini vähenedes alla 110 g/l  6.8.3. Infektsioonid    Müeloomihaiged  on  ohustatud  suurest  hulgast  viirustest,  bakteritest,  mükobakteritest, seentest ja teistest patogeenidest, kuna haigus kahjustab nii raku-
list kui humoraalset immuunsüsteemi; ka keemiaravi suurendab infektsiooniriski    Kõige  sagedasemad  infektsioonitekitajad  on  Streptococcus  pneumoniae,  Hemophilus influenzae ja Herpes zoster    Infektsioonirisk  on  suurim  kolme  esimese  ravikuu  ajal,  mil  haigus  on  aktiivne,  samuti  suurendab  tüsistuste  ohtu  neutropeenia,  steroidide  kasutamine,  tsentraal-
veenikateetrid, kaasuvad haigused, näiteks suhkruhaigus    Infektsioonide vältimisel on kasu kasvufaktoritest ning intravenoossest immuun- globuliinist    Intravenoosse  immuunglobuliini  (IVIg)  profülaktiline  manustamine  ei  paranda  elulemust, kuid vähendab bakteriaalsete infektsioonide esinemist müeloomiga pat- sientidel    IVIg kasutamine asendusravis on piiratud, kuna isegi väikeste annuste profülakti- line manustamine ei ole kulu-efektiivne    IVIg on näidustatud patsientidel, kellel on korduvad bakteriaalsed infektsioonid,  mis alluvad halvasti antibakteriaalsele ravile     IVIg annustamine: 0,2...0,4g/kg kehakaalu kohta 3 kuni 4 nädala järel    Flukonasool on näidustatud kõrgdoosis glükokortikoidravi saavatele patsientidele;  annustamine: 100 – 200 mg p.o. päevas    On kindlaks tehtud, et kõrg-doosis steroidid põhjustavad vanemaealistel või hal- vas üldseisundis patsientidel toksilisi kõrvaltoimeid ning suuremat surevust; see-
tõttu soovitatakse neil patsientidel vähendada steroidi doosi  6.8.4. Hüperkaltseemia  •  30%-l müeloomi haigetest esineb diagnoosimisel hüperkaltseemia  •  Kõrge kaltsiumi tase võib põhjustada tsentraalnärvisüsteemi düsfunktsiooni (kuni  koomani),  lihasnõrkust,  kõhukinnisust,  pankreatiiti,  janu,  polüuuriat,  Q-T 


-31-    intervalli lühenemist EKG-l ning ägedat neerupuudulikkust    Hüperkaltseemia  tüsistuste  esinemissagedus  on  vähenenud  seoses  müeloomtõve  parema diagnostika ja laialdasema bisfosfonaatide kasutamisega    Efektiivne  on  hüdratatsioon  ja  steroidide  rakendamine  (prednisoloon  või  deksametasoon) ning vajadusel diureetikumide kasutamine    Raske hüperkaltseemia ravis on zoledroonhape osutunud efektiivsemaks võrreldes  pamidronaadiga;  kui  kaltsiumi  tase  püsib  kõrgena  ka  72  tundi  peale  zoledroonhappe manustamist, võib zoledroonhappe infusiooni  korrata  6.8.5. Neerupuudulikkus    Neerufunktsiooni  häirumist  esineb  kuni  50%-l  müeloomihaigetest,  umbes  20%-l  esineb diagnoosmisel kliiniliselt väljendunud neerude puudulikkus    3-12% müeloomihaigetest vajab neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsi    Algava  neerufunktsiooni  häire  puhul  tuleb  tagada  infusiooniga  diurees  >3  l  ööpäevas lisades infusioonilahusele NaHCO 3 hoides uriini pH >7    Vältida  potensiaalselt  nefrotoksilisi  ravimeid  kaasa  arvatud  mittesteroidsed  põletikuvastased ravimid    Korrigeerida bisfosfonaatidega hüperkaltseemia vähendades bisfosfonaadi annust  vastavalt seerumi kreatiniinikontsentratsioonile    Identifitseerida  ja  ravida  infektsioone  aktiivselt,  vältida  aminoglükosiinide  kasutamist    Neerubiopsia  ei  ole  obligatoorne,  kuid  võimaldab  täpsustada  neerupuudulikkuse  tekkemehhanismi; esineda võib  o  äge tubulaarnekroos, mis ajaga paraneb  o  amüloidi ja kergete ahelate ladestumine, mille ainsaks raviks on müeloomi 
tsütostaatiline ravi  o  proteinuuria  ja  silinderuuriaga  kulgev  neerukahjustus  (”cast  nephropathy”), mis eeldab kiiret kergete ahelate hulga vähendamist    Plasmafereesi efektiivsus on küsitav    Kõik hemodialüüsi vajavad müeloomihaiged peavad saama hemodialüüsi    Neerupuudulikkuse  esinemisel  on  esimese  valiku  raviks  kõrg-doosis  deksameta- soon monoteraapiana (deksametasoon ei vaja neerupuudulikkuse puhul doosi kor- rigeerimist)  või  bortesomiib  kombinatsioonis  deksametasooniga+/-


-32-    kemoteraapiaga    Esimese 2 nädala jooksul on oluline jälgida ravi  foonil seerumis vabade  ahelate  hulka,  kuna  see  võimaldab  identifitseerida  patsiente,  kes  ei  reageeri  müeloomi  ravile    Melfalaan hüdrolüüsub ning eritatakse neerude kaudu, mistõttu täisdooside kasu- tamisel  võib  tekkida  pikaajaline  luuüdi  supressioon;  glomerulaarfiltratsiooni  langemisel  alla  40-50 ml/min  tuleb melfalaani  doosi  redutseerida 50%,  glomeru- laarfiltratsiooni langemisel alla 30 ml/min tuleks melfalaani kasutamisest loobuda    Tsüklofosfamiidi  metaboliidid  eritatakse  samuti  neerude  kaudu,  glomerulaarfil- tratsiooni langemisel 10-50 ml/min tuleks tsüklofosfamiidi annust langetada 25%  ja glomerulaarfiltratsiooni langemisel alla 10 ml/min 50%    Doksorubitsiini doos ei vaja vähendamist isegi raske neerupuudulikkuse korral    Idarubitsiini toksilisus neerupuudulikkuse korral tõuseb, kuna tema aktiivne meta- boliit  idarubitsinool  eritatakse  neerude  kaudu;  seerumi  kreatiniinikontsentratsi- oonil alla 200 μmol/l idarubitsiini doos modifitseerimist ei vaja    Bortesomiibi ja talidomiidi doos ei vaja neerupuudulikkuse puhul korrigeerimist    Lenalidomiidi doosi redutseeritakse neerupuudulikkuse korral (tabel 3), kuna suu- reneb tsütopeeniate tekke risk  6.8.6. Seljaaju kompressioon    Seljaaju  kompressioon  esineb  5%-l  müeloomi  patsientidest  haiguse  vältel  ja  on  prognoosi suhtes üheks oluliseimaks komplikatsiooniks    Kliiniliselt  esineb  sensoorse  tundlikkuse  langus,  paresteesiad,  jalgade  nõrkus,  kõndimisraskus ja sfinkterite talitluse häired    See  on  meditsiinililiselt  erakorraline  seisund,  mis  nõuab  kiiret  diagnoosimist  ja  ravi    Võimalikult  kiiresti  tuleb  teha  MRT  (või  KT)  uuring  ja  alustada  ravi  deksametasooniga  40  mg/päevas  4  päeva;  kui  tegu  on  pehmekoelise  müeloomi  massiga,  siis  tuleb  võimalikult  kiiresti,  24  tunni  jooksul  alustada  kiiritusravi,  soovitavalt fraktsioneeritult 10 korda kogudoosis 30 Gy    Kui tegu on strukturaalse lülisamba kompressiooniga, siis vajab patsient kirurgilist  sekkumist, et stabiliseerida lülisammas; postoperatiivselt rakendatakse kiiritusravi    Soovitav on alustada võimalikult kiiresti süsteemset müeloomivastast ravi 


-33-    6.8.7. Perifeerne neuropaatia    Perifeerne  neuropaatia  võib  esineda  haiguse  diagnoosimisel  või    tekkida  müeloomi ravi käigus    Kõikidel patsientidel, kellel tekib ravi käigus ≥ 2. astme neuropaatia, tuleb ravimi- te doose vähendada või  ära jätta ( vt tabel 4)    Ravida tuleb kaasuvaid haiguseid nagu diabeeti    Neuropaatiline valu reageerib halvasti mittesteroidsetele põletikuvastastele prepa- raatidele  ja  opioididele;  neuropaatilise  valu  raviks  kasutatakse  neuromodulatoorseid ravimeid  6.8.8. Tromboosi profülaktika    Kasvaja,  kasvaja  ravi,  infektsioon,  venoosne  tromboos  anamneesis,  liikumatus,  rasvumine, parapleegia, erütropoetiinravi, dehüdratatsioon ja neerupuudulikkus on 
hästi teadaolevad riskifaktorid venoosse trombemboolia tekkeks, eriti hospitalisee- ritud patsientidel    Kõiki patsiente, kes saavad talidomiidi või lenalidomiidi, peab hindama venoosse  trombemboolia tekke riski suhtes:    kui teisi tromboosi riskifaktoreid ei ole, siis on soovitav kasutada aspi- riini 75-150 mg päevas    kui  esineb  üks  või  rohkem  riskifaktor  tromboosi  tekkeks,  siis  kasuta- takse  profülaktikat  madalmolekulaarse  hepariiniga  või  ravidoosis  varfariini    kui patsiendil on anamneesis venoosne tromboos, siis peaks ta saama  ravidoosis varfariini või madalmolekulaarset hepariini    Tromboosi  profülaktika  kestus  ei  ole  selge,  kuid  see  sõltub  haiguse  aktiivsusest  (esimesed 4-6 kuud kuni saavutatakse haiguse kontroll) ja riskifaktoritest  6.8.9. Hüperviskoossus    Hüperviskoosusse sündroom võib areneda kõrge paraproteiini (eriti IgA ja IgG3)  tasemega müeloomi patsientidel    Sümptomiteks  on  nägemishäired,  peavalud,  limaskestade  veritsused  ja  düspnoe  tingituna südamepuudulikkusest    Hüperviskoossuse  sündroomi  raviks  rakendatakse  terapeutilist  plasmafereesi,  võimalikult kiiresti peaks alustama põhihaiguse ravi 


-34-    6.8.10. Amüloidoos    Ligi  kolmandikul  müeloomtõvega  patsientidel  leitakse  diagnoosimisel  amüloidoos, kui tehakse värving Kongo punasega kõhu eessseina rasvkoest    Patsientide, kellel esineb müeloomist tingitud sekundaarne amüloidoos, prognoos  on halvem    Kuigi  osadel  patsientidel  on  edukas  kõrg-doosis  keemiaravi  koos  autoloogsete  vereloome  tüvirakkude  siirdamisega,  ei  saa  südame  või  hulgiorgan-haaratusega 
amüloidoosiga patsientidel siirdamist läbi viia    Kuna „uued ravimid“ on näidanud oma efektiivsust hulgimüeloomi ja primaarse  amüloidoosi korral, siis  on lootus elulemuse paranemisele ka  müeloomist tingi-
tud amüloidoosi puhul  7. Lisad  7.1. Keemiaravi skeemid  MP  Melfalaan    0,25 mg/kg (9 mg/m 2)/päevas (maksimaalselt 25 mg) p.o.   1-4 päev  Prednisoloon     100 mg/päevas p.o.           1-4 päev  Ravikuuri korratakse 4-6 nädala järel  Melfalaan, keskmine doos intravenoosselt  Melfalaan         20-40 mg/m 2 i.v.          1 päev  Korratakse 3-4 nädala järel  CP  I variant  Tsüklofosfamiid    150-300 mg/m 2 (maksimaalselt 500 mg) p.o., i.v.   1 x nädalas  Prednisoloon         50-100 mg p.o.           iga päev/iga teine päev  Doosi modifitseeritakse vastavalt toksilisusele  II variant  Tsüklofosfamiid     1000 mg/m 2 i.v.           1 päev  Prednisoloon          100 mg             1-4 päev  Ravikuuri korratakse 3 nädala järel  Cy-Dex 


-35-    Tsüklofosfamiid  1 g/m 2 i.v.             1 päev  Deksametasoon       40 mg p.o. või i.v.         1-4, 9-12 päev  Ravikuuri korratakse 3 nädala järel    Intravenoosne tsüklofosfamiid pulssdoosis  Tsüklofosfamiid         750-1000 mg/m2           1 päev  Ravikuuri korratakse 3-4 nädala järel  Deksametasoon kõrgdoosis  I variant  Deksametasoon   40 mg p.o. (või 20 mg/m2/päevas)      1-4, 9-12, 17-20 päev  Ravikuuri korratakse 4-5 nädala järel  II variant  Deksametasoon   40 mg p.o.             1-4 päev  Ravikuuri  korratakse  iga  2  nädala  järel  kuni  ravivastuseni,  seejärel  korratakse  ravi-
kuuri 4 nädala järel  Talidomiid/deksametasoon  Talidomiid    200 mg p.o.             1-28 päev  Deksametasoon  40 mg p.o.         1-4, 9-12, 17-20 päev 1-2 ravitsüklit,   järgmistes ravitsüklites deksametasoon 40 mg p.o.    1-4 päev  Ravikuuri korratakse 4 nädala järel  Melfalaan/prednisoloon/talidomiid(MPT)  Melfalaan    4 mg/m 2 p.o.             1-7 päev  Prednisoloon    40 mg/m 2 p.o.           1-7 päev  Talidomiid    100 mg p.o.             1-28 päev  Ravikuuri korratakse 4 nädala järel  CTD  Tsüklofosfamiid  500 mg             1,8,15 päev  Talidomiid    100-200 mg p.o.           1-21 päev  Deksametasoon  40 mg p.o.             1-4, 9-12 p.  Ravikuuri korratakse 21 päeva järel 


-36-    CTDa  Tsüklofosfamiid  500 mg             1,8,15 päev  Talidomiid    50-200 mg p.o.           1-21 päev  Deksametasoon  40 mg p.o.             1-4,15-18 p.  Ravikuuri korratakse 28 päeva järel  TAD  Talidomiid     200-400 mg p.o.      Doksorubitsiin   9 mg/m 2 i.v.          1-4 päev  Deksametasoon   40 mg            1-4,9-12,17-20 p.  VD  Bortesomiib      1,3 mg/m 2 i.v.        1, 4, 8 ja 11 päev  Deksametasoon    20...40 mg  p.o.      40 mg 1,4,8,11 päev   või 20 mg 1,2,4,5,8,9,11,12 päev  Ravikuuri korratakse 3 nädala järel  VCD  Bortesomiib      1,3 mg/m 2 i.v.        1, 4, 8 ja 11 päev  Tsüklofosfamiid   900 mg/m 2i.v.         1 päev  Deksametasoon   40 mg p.o.         1,2,4,5,8,9,11,12 päev  Ravikuuri korratakse 22 päeva järel  CyBorD  Bortesomiib      1,3 mg/m 2 i.v.         1, 4, 8 ja 11 päev  Tsüklofosfamiid   300 mg/m 2i.v.        1,8,15,22  päev  Deksametasoon   40 mg p.o.           1 x nädalas  Või  Bortesomiib      1,3 mg/m 2 i.v.         1, 4, 8 ja 11 päev  Tsüklofosfamiid   300 mg/m 2i.v.        1,8,15,22  päev  Deksametasoon   40 mg p.o.           1-4, 9-12,17-20 p  Ravikuuri korratakse 28 päeva järel 


-37-    PAD  Bortesomiib      1,3 mg/m 2 i.v.        1, 4, 8 ja 11 päev  Doksorubitsiin   9 mg/m 2i.v.          1-4 päev  Deksametasoon   40 mg p.o.           1-4, 8-11 päev  Ravikuuri korratakse 3 nädala järel  MPV  Bortesomiib    1,3 mg/m 2 i.v.   1,4,8,11,22,25,29,32  päev (1-4 tsükkel)              1,8,22,29 päev (5-9 tsükkel)  Melfalaan     9 mg/m 2 p.o.             1-4 päev (1-9 tsükkel)  Prednisoloon     60 mg/m 2    1-4 päev (1-9 tsükkel)  Ravikuuri korratakse 6 nädala järel  MPR  Melfalaan     0,18 mg/kg p.o.           1-4 päev  Prednisoloon     2 mg/kg p.o.            1-4 päev  Lenalidomiid    10 mg p.o.            1-21 päev  Ravikuuri korratakse 28 päeva järel  Rd  Lenalidomiid    25 mg p.o.             1-21 päev  Madalas doosis deksametasoon 40 mg           1,8,15,22 p.  Ravikuuri korratakse 28 päeva järel  RD  Lenalidomiid    25 mg p.o.             1-21 päev  Kõrg- doosis deksametasoon 40 mg          1-4,9-12,17-20 p.  Ravikuuri korratakse 28 päeva järel  DT-PACE  Deksametasoon  40 mg p.o.             1-4 päev  Talidomiid    400 mg/päevas p.o.   Doksorubitsiin  10 mg/m 2 i.v.            1-4 päev 


-38-    Tsüklofosfamiid  400 mg/m 2             1-4 päev   Tsisplatiin*    10 mg/m 2             1-4 päev  Etoposiid    40 mg/m 2             1-4 päev  G-CSF kuni neutropeeniast taastumiseni  *ettevaatust neerupuudulikkuse korral  Kõrgdoosis melfalaan koos vereloome tüvirakkude ülekandega  Melfalaan       140 mg/m 2 i.v.          -3 ja -2 päev  Või  Melfalaan     200 mg/m 2 (neerupuudulikkusega 140 mg/m2)  -2 päev  Autoloogsete vereloome tüvirakkude ülekanne         0 päev  Madalas  doosis  tsüklofosfamiid  kombinatsioonis  prednisolooniga  (elukvaliteeti  
säilitav ravi)  Prednisoloon     30 mg päevas p.o.  Tsüklofosfamiid   50 mg päevas p.o.  7.2. Tabelid  TABEL 1   Bisfosfonaatide doosi reguleerimine neerupuudulikkuse korral.  Kreatiniini  kliirens  Klodronaat  Pamidronaat  Zoledronaat  30/35-60 ml/min  Doosi ei modifit- seerita  Doosi ei modifit- seerita;  infusioonikiirus  doosi 90 mg korral 
peab olema vähe- malt 4 tundi  Doosi ei modifit- seerita  10-30 ml/min  ½ doosi  30 mg manustatak- se  2-4 tunni jook- sul  Ei soovitata ma- nustada  <10 ml/min  Vastunäidustatud  30 mg manustatak- se  2-4 tunni jook- sul  Ei soovitata ma- nustada   


-39-    TABEL 2   Lenalidomiid ja müelosupressioon  TABEL 2A  Lenalidomiidi doosi reguleerimine  Algdoos  25 mg  Päevadoos tasemel -1  15 mg  Päevadoos tasemel -2  10 mg  Päevadoos tasemel -3  5 mg  TABEL 2B  Lenalidomiidi doosi reguleerimine vastavalt trombotsütopeenia astmele  Trombotsüüdid  Soovitus edasiseks tegevuseks  Esimest korda tr <30x10 9/l  Katkesta lenalidomiidravi  Tr arvu taastumine >30x10 9/l  Alusta uuesti ravi päevadoosi tasemel -1  Iga järgnev tr arvu langus <30x109/l  Katkesta lenalidomiid ravi  Tr arvu taastumine >30x10 9/l  Alusta järgmisel doosi tasemel;  ära vähenda doosi alla 5 mg päevas  TABEL 2C  Lenalidomiidi doosi reguleerimine vastavalt neutropeeniale  Neutrofiilid  Soovitus edasiseks tegevuseks  Esimest korda < 0,5x 10 9/l  Katkesta ravi lenalidomiidiga  Neutrofiilide arvu taastumine ≥0,5x109/l, 
kui neutropeenia on ainus toksiline kõr- valtoime  Alusta uuesti lenalidomiidi algdoosiga  Neutrofiilide arvu taastumine ≥0,5x109/l,  kui esinevad doosist-sõltuvad anee-
mia/trombotsütopeenia  Alusta uuesti ravi päevadoosi tasemel -1  Iga järgnev langus <0,5x109/l  Katkesta lenalidomiid ravi  Neutrofiilide arvu taastumine ≥0,5x109/l   Alusta uuesti lenalidomiidiga järgmisel  doosi tasemel (doosi tase 2 või 3) 1 x 
päevas;   ära vähenda doosi alla 5 mg päevas.   


-40-    TABEL 3   Lenalidomiid ja neerupuudulikkus  Neeru funktsioon (kreatiniini  kliirens)  Doosi kohandamine  Kerge neeru funktsiooni häire (kliirens 
≥50 ml/min)  25 mg 1 x päevas (täisdoos)  Mõõdukas neeru funktsiooni häire (klii-
rens < 50 ja ≥ 30 ml/min)  10 mg 1 x päevas  Raske neeru funktsiooni häire (kliirens  <30 ml/min, ei vaja dialüüsi)  15 mg üle päeva  Terminaalne neerupuudulikkus (kliirens 
<30 ml/min, vajab dialüüsi)  5 mg 1 x päevas (dialüüsi päevadel dia-
lüüsi järel)  TABEL 4   Juhised bortesomiibist ja talidomiidist tingitud polüneuropaatia käsitlemi- seks (vastavalt NCI kõrvaltoimete kriteeriumitele)  Neuropaatia aste  Bortesomiib  Talidomiid  1 aste (paresteesiad, 
nõrkus ja/või reflekside 
kadu ilma valuta või 
funktsioonihäireta  Ravimi doosi muuta ei ole  vaja  Ravimi doosi muuta ei ole  vaja  1 aste koos valuga või 2 
aste (mis häirib funkt-
siooni, ent mitte päevast  aktiivsust)  Redutseeri doosi kuni 1,0  mg/m 2  Redutseeri doosi 50% või  katkesta talidomiidravi  kuni toksilisuse kadumise-
ni, seejärel alusta uuesti  50% madalamas doosis   2 aste koos valuga või 3 
aste (mis seostub päevase  aktiviteediga)  Katkesta bortesomiib kuni  toksilisuse kadumiseni ja 
seejärel doos 0,7 mg/m2 ja 
manusta 1 x nädalas  Katkesta talidomiid kuni  toksilisuse kadumiseni, 
seejärel alusta madalas  doosis kui 1 astme 
polüneuropaatia  4 aste (püsiv sensoorne 
neuropaatia, mis häirib  funktsiooni)  Katkesta bortesomiibravi  Katkesta talidomiidravi   


-41-    TABEL 5   Soovitav doosi redutseerimine talidomiidil baseeruvates raviskeemides    65-75 a  >75 a  Edasine doosi  redutseerimine  Deksametasoon   40 mg  20 mg  10 mg  Melfalaan 1-4 
päev  0,25 mg/kg  0,18 mg/kg  0,13 mg/kg  Talidomiid  200 mg  100 mg  50 mg  TABEL 6   Doosi redutseerimine bortesomiibil baseeruvates raviskeemides sõltuvalt 
vanusest ja kaasuvatest haigustest (südame, kopsu, neeru, maksahaigus)    <65 a  65-75 a  >75 a  Bortesomiib  1,3 mg/m 2 2 x nä- dalas  1,3 mg/m 2   Üks tsükkel: 2 x 
nädalas  Edaspidi: 1 x näda- las  1,3 mg/m 2 1 x nä- dalas  Kui tekib bortesomiibraviga 3. või 4. astme toksilisus, siis:  1)  lõpeta ravi  2)  oota kuni toksilisus väheneb 1 astmeni  3)  alusta uuesti madalama doosiga  TABEL 7   Soovitused raviks erinevates vanusegruppides sõltuvalt kaasuvatest hai- gustest  Autoloogne siirdami- ne  Täisdoosis keemiara- vi  Redutseeritud doosis  keemiaravi  <65 a  65-75 a  >75 a  Heas üldseisundis,  normaalne südame, kopsu,  maksa, neeru funktsioon  Heas üldseisundis,  normaalne südame, kopsu,  maksa, neeru funktsioon  Heas üldseisundis,  normaalne südame, kopsu,  maksa, neeru funktsioon    <65 a  65-75 a    Kaasuvad südame, kopsu,  maksa, neeru haigused  Kaasuvad südame, kopsu,  maksa, neeru haigused 


-42-    8. Kasutatud kirjandus  1)  Vähihaigestumus Eestis 2000, Eesti Vähiregister (2003)  2)  Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and  related  disorders:  a  report  of  the  International  Myeloma  Working  Group,  British  Journal of Haematology (2003) 121: 749-757  3)  Guidelines  on  the  diagnosis  and  management  of  solitary  plasmacytoma  of  bone  and  solitary  extramedullary  plasmacytoma,  United  Kingdom  myeloma  Forum,  British Journal of Haematology (2004) 124: 717-726.  4)  Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors  of the International Myeloma Foundation, The Hematology Journal (2003) 4: 379- 398  5)  Clinical  Practice  Guidelines  in  Oncology,  National  Comprehensive  Cancer  Net- work  6)  The  UK  Myeloma  Forum,  Guideline:  Diagnosis  and  Management  of  Multiple  Myeloma, British Journal of Haematology (2001) 115: 522-540  7)  Medical Research Council’s Working Party on Leukaemia in adults. Report on the  second myelomatosis trial after five years follow-up. Br J Cancer (1980) 42: 813- 822  8)  Myeloma  Trialist’s  Collaborative  Group.  Combination  chemotherapy  versus  melphalan  plus  prednisone  as  treatment  for  multiple  myeloma:  an  overview  of  6633 patients from 27 randomized trials. J Clin Oncol (1998) 16: 3832-42  9)  Kyle R, Rajkumar V. Multiple Myeloma, N Engl J Med (2004) 351: 1860-73  10) Sirohi B, Powles R. Multiple myeloma. The Lancet (2004) vol 363  11) Harousseau  J-L.  Management  of  multiple  myeloma.  Rev  Clin  Exp  Hematol  (2002) vol 6.3  12) Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA, Dispenzieri A, Lacy MQ, Greipp PR et al.  Combination  therapy  with  thalidomide  plus  dexamethazone  for  newly  diagnosed  myeloma. J Clin Oncol (2002) 20: 4319-23  13) Weber D, Rankin K, Gavino M, Delasalle K, Alexanian R. Thalidomide alone or  with  dexamethazone  for  previously  untreated  multiple  myeloma.  J  clin  Oncol  (2003) 21: 16-19  14) Tricot  G.  Treatment  advances  in  multiple  myeloma,  British  Journal  of  Haematology, 125, 24-30. 


-43-    15) Barlogie B, Desican R, Eddelmon P. Extended survival in advanced and refractory  multiple  myeloma  after  single-agent  thalidomide:  identification  of  prognostic  factors in a phase 2 study of 169 patients, Blood (2001) 98: 492-494.  16) Heinz  L  et  al.  Management  of  disease-related  anemia  in  patients  with  multiple  myeloma  or  chronic  lymphocytic  leukemia:  epoetin  treatment  recommendations,  the Hematology Journal (2002) 3: 121-130  17) Richardson  P  et  al.  A  phase  2  study  of  bortezomib  in  relapsed,  refractory  myeloma, N Engl J Med (2003) 348: 2609-17  18) Jagannath  s.  et  al.  A  phase  2  study  of  two  doses  of  bortezomib  in  relapsed  or  refractory myeloma, British Journal of Haematology (2004) 127: 165-172  19) Harousseau  J-L.  Bortezomib  in  multiple  myeloma:  treatment  approach  and  outcomes, EJC Supplements (2004) vol 2.6, 12-17  20) BSCH  and  UKMF  Guidelines  on  the  Management  and  Diagnosis  of  Multiple  Myeloma Sept 2010  21) Engelhardt M et al. Consensus statement from European experts on the diagnoo- sis,  management,  and  treatment  of  multiple  myeloma:  from  standard  therapy  to  novel approaches. Leukemia&Lymphoma, 2010