Sel ajal oli ta juba kogenud väejuht, 18-aastasena oli ta 338 eKr Chaironeia lahingus juhtinud edukalt Makedoonia ratsaväge ning samuti oli isa usaldanud talle vastutavaid riigiameteid. Pärsia sõjaretk Kuningaks saanuna jätkas Aleksander oma isa alustatud ettevalmistusi Pärsia-vastaseks sõjaretkeks. Sõja algne eesmärk oli kättemaks pärslastele Kreeka-Pärsia sõdade ning Ateena purustamise eest rohkem kui sada aastat varem. Aastal 334 eKr ületas ta 48 000 jalamehe ja 6000 ratsamehega Dardanellid ning tungis seega Pärsia valdustesse. Esimene tõsine kokkupõrge pärslastega toimus Granikose lahingus, kus Aleksander purustas Pärsia Väike-Aasia provintside väed. Seejärel liikus ta Gordioni (kus tal legendi järgi õnnestus avada Gordioni sõlm) ja jätkas liikumist piki Väike-Aasia rannikut. Kiliikias astus tema vastu Pärsia suurkuningas Dareios III koos Aleksandri omadest tunduvalt suuremate vägedega, kuid sellele vaatamata saavutas
Aleksander vallutas Pärsia nelja aastaga. Aleksander sai tollase maailma parima hariduse Aristoteleselt. Ta jõudis sõjategevusega suhteliselt kiirelt Indiasse. Ta ise sai kultuuriliselt pärslaseks. Kuningaks saanuna jätkas Aleksander oma isa alustatud ettevalmistusi Pärsia-vastaseks sõjaretkeks. Sõja algne eesmärk oli kättemaks pärslastele Kreeka-Pärsia sõdade ning Ateena purustamise eest rohkem kui sada aastat varem. Aastal 334 eKr ületas ta 48 000 jalamehe ja 6000 ratsamehega Dardanellid ning tungis seega Pärsia valdustesse. Esimene tõsine kokkupõrge pärslastega toimus Granikose lahingus, kus Aleksander purustas Pärsia Väike-Aasia provintside väed. Seejärel liikus ta Gordioni (kus tal legendi järgi õnnestus avada Gordioni sõlm) ja jätkas liikumist piki Väike-Aasia rannikut. Kiliikias astus tema vastu Pärsia suurkuningas Dareios III koos Aleksandri omadest tunduvalt suuremate vägedega, kuid sellele vaatamata saavutas Aleksander 333 eKr Issose lahingus