Sandro õppis ilmselt 1460. aastatel koos Filippo Lippiga. Umbes 1470. aastaks oli ta saavutanud omanäolise ja originaalse väljenduslaadi ning töötas Medici perekonna jaoks. Just Medicide tellimustööna maalis ta allegoorilised stseenid, mida tänapäeval peetakse tema suurimaks saavutuseks. Peamiselt lõi ta aga religioosse sisuga maale ning tema töökojas valminud Madonnad olid eriti populaarsed. Botticelli maalitud fresko ,,Korahi karistus" Sixtuse kabelis osutab tema töödesse lisandunud dramaatikale. ,,Korahi karistus" räägib sellest, kuidas Korah hakkas Moosese käsu vastaselt Aaroni asemel preestriks ning karistuseks neelab maa Korahi alla. Selles freskos on näha ka Sixtuse kabeli kõigi tööde aluseks olevat kolmikjaotust (mille oli ilmselt loonud Perugino), mis ülistab paavsti volitusi. Tema laad võib olla üheaegselt nii õrn kui ka jõuline. Siiski paistab tema 1490
,,Vana testament" Tegelased: Jumal, Aadam, Eeva, Kain, Aabel, Noa, Soodoma,Aabram, Lott, Doodoma ja Gomorra, Iisak, Rebeka, Jaakob, Raahel, Joosep, Mooses, Aaron, Korahi, Daatan, Abriami, Bileam, Joosua, Raahab, Giideon, Simson, Noomi, Saamuel, Eel, Saul, Taavet, Koljat, Joonatan, Naatan, Absalom, Saalomon, Eelja, Eliisa, Joas, Taaniel, Ester, Nehemja, Iiob. Maailma loomine: Jumal lõi maailma kuue päevaga ja seitsmendal ta puhkas.Esimesed inimesed olid Aadam ja Eeva, kellel olid ka pojad Kain ja Aabel. Eeva ja Aadam visati paradiisist välja kuna nad sõid keelatud vilja. Noa laev: Mees nimega Noa uskus väga Jumalasse, aga teised inimesed mitte väga
Lorenzost- suurest kunstnike ja poeetide patroonist- saab Botticelli peamine klient. Kunstnik teeb hulga töid Medici ja tema sugulaste tellimisel. 1477-1478 maalib ta Lorenzo Medici vendade villasse Castellos ,,Primavera" (,,Kevade"), ühe oma tuntuma töö. 1480. aastal kutsus paavst Sixtus IV Botticelli Rooma, kus ta kõrvuti rea tolle aja silmapaistvate meistritega (Ghirlandajo, Signorelli, Perugino jt) maalis kolm freskot (,,Stseend Moosese elust", ,,Pidalitõbise tervenemine", ,,Korahi, Datano ja Abirami karistamine") Vatikani palee kabelisse, mida tuntakse Sixtuse kabeli nime all. Nendes süzeedes ilmneb taas Botticelli osavus ja meisterlikkus tervikliku kompositsiooni loomisel. Ometigi ei ole need tema parimad tööd. Botticelli õige ala oli ikkagi tahvelmaal. 1480. aastate loomingust kuuluvad ta tippteoste hulka maalid ,,Maarja kroonimine" ja ,,Trooniv madonna". 1482. aastal pöördub Botticelli tagasi Firenzesse. Lorenzo Medici tellib temalt ja