Vanas Maailmas, alistus Makedoonia Aleksandrile ilma igasuguse vastupanuta. Teda võeti vastu kui egiptlaste Pärsia ikkest vabastajat. 332 eKr rajas vallutaja Niiluse deltas merekaldale Aleksandria (ühe paljudest tema järgi nimetatud linnadest) Dareiose oli vahepeal jõudnud endale Assüüriast suure väe koguda. Oktoobris kohtusid kaks vaenuväge Arbela linna ja Nineve varemete lähedal Gaugamela lahingus. Taas oli kunigas Dareiosel vähe lootust sõjas edu saavutada. Vaatamata Pärsia vägede märkimisväärsele arvulisele ülekaalule, saavutas väejuht Aleksander tänu suurepärasele taktikale pealetungi korraldamisel järjekordse hiilgava võidu. Edasi liikus Makedoonia armee Babüloni linna peale, mis hoolimata võimsatest kaitsekindlustest avas väravad vähimagi vastupanuta. Gaugamela juures saavutatud võit oli Makedoonia Aleksandrist teinud Aasia
Tema asutatud linnadest tuntakse praegugi Hudandi ja Herati. Gaugamela lahing 331. a. kevadel suundus Aleksander, saanud Kreekamaa asevalitsejalt Antipatroselt oma vägedele tõhusat täiendust, taas sõjakäigule Dareiose vastu, kes oli vahepeal jõudnud endale Assüüriast suure väe koguda. Makedoonia armee ületas Tigrise ja Eufrati jõe ning sama aasta 1. oktoobril kohtusid kaks vaenuväge Arbela linna ja Nineve varemete lähedal Gaugamela lahingus. Taas oli kunigas Dareiosel vähe lootust sõjas edu saavutada. Vaatamata pärsia vägede märkimisväärsele arvulisele ülekaalule, saavutas väejuht Aleksander tänu suurepärasele taktikale pealetungi korraldamisel järjekordse hiilgava võidu. Seekord viis ta lahingusse 47 000 mehest koosneva armee, mida Dareios III vägi ületas arvuliselt 3-4 kordselt. Aleksander, kes ise paiknes koos raskeratsaväega Makedoonia
India ja Kesk-Aasia piiridelt idas Egeuse mereni läänes. 525. a. vallutas Kambuses Egiptuse. Tema vend Bardia (kreeka allikates Smerdis) tõstis aga Aasias mässu. Kambyses mõrvati, kui oli asumas retkele mässuliste vastu. Järgnenud kodusõjast väljus võitjana Dareios I (522 486). Oma võitu ülistas ta kuulsas kolmekeelses Behistuni raidkirjas, mis aitas inglase Henry Rawlinsoni ja teised assüroloogid 19. sajandi keskpaiku kiilkirja desifreerimisele. Edaspidi tuli Dareiosel maha suruda veel kaks ülestõusu Babüloonias. Võimu kindlustamisega käsikäes pööras ta tähelepanu riigi sisemisele korraldamisele. Kreeka pärimus omistab Dareiosele riigi jagamist kahekümneks administratiivüksuseks satraapiaks. Kyrose-aegse pealinna Pasargada kõrvale rajati uue keskusena Persepolis hiiglasliku eeskätt tseremoniaalset rolli täitva kuningalossiga. Egiptuses viidi lõpule Niilust Punase merega ühendava kanali ehitus.