Karl V
Ferdinandi kanda jäid peamiselt impeeriumi ja Habsburgide idapoliitika, näiteks
võitlus Türgi vastu ning dünastia pärimisõiguse kindlustamine Böömimaal ja Ungaris.
Karl sattus aga ägedasse võitlusse läänes (vt. Itaalia sõda (1521–1526) ja Itaalia sõjad),
sest François I püüdis endale haarata Põhja-Itaaliat, eriti Milano hertsogkonda, ning
Karli käes olevaid Burgundia hertsogiriigi alasid: Madalmaid ja Burgundia
vabakrahvkonda (France-Comté't). Karli ja François' vaheline esimene sõda
kulmineerus 24. veebruaril 1525 Pavia lahinguga Karli 25. sünnipäeval, milles
Prantsuse väed täielikult lüüa said ning kuningas keisri kätte vangi langes. Karl ja tema
nõunikud olid ootamatust edust täiesti šokeeritud ning Hispaanias viibinud keiser keelas
igasugused võiduparaadid, selle asemel pidas ta patukahetseja riietes
tänumissa. Pärast François' ligi aastast vangistust sõlmiti Karlile soodne Madridi rahu,