334 a. lõpust 333 a. alguseni vallutas Aleksander Kaaria, Lüükia, Pamfüülia ja Früügia (kus tema kätte langes tugev Pärsia kindlus Gordion). 333 a. suvel jõudis ta välja Kapadookiasse ja suundus edasi Kiliikia peale. Alles kuningast väejuhi ohtlik haigus sundis Makedoonia armeed võidukat edasimarssi peatama. Vaevalt paranenud, liikus Aleksander üle Kiliikia mäekurude Süüriasse. Pärsia kuningas Dareios III Kodomannos liikus selle asemel, et oodata vastast Süüria tasandikel, talle määratusuure väega vastu ja lõikas ära vastase ühendusteed. Issose (tänapäeval Iskenderuni) linna lähedal Põhja-Süürias leidis aset üks antiikmaailma suurimaid lahinguid. Pärsia väed ületasid Makedoonia Aleksandri jõude arvuliselt umbes kolmekordselt, mõningatel hinnangutel isegi kümnekordselt. Tavaliselt on allikmaterjalides ära toodud number 120 000, neist 30 000 kreeka palgasõdurit
Vallutas Tüürose, samuti Süüria, Egiptuse, kuhu rajas Aleksandria linna ning Palestiina. Vallutusretkede käigus Pärsias jõudis lõpuks välja Indiani. Aleksander Suur oli antiikmaailma suurim vallutaja, kes levitas hellenismi Aasiasse. 333. a eKr toimus Issose lahing, mida peetakse antiikmaalima suurimaks lahinguks ja mis tähendas Aleksandrile tema kuulsate maalilmavallutuste algust. 333. a eKr liikus Aleksander üle Kiliikia mäekurude Süüriasse. Pärsia kuningas Dareios III Kodomannos liikus selle asemel, et oodata vastast Süüria tasandikel, talle määratusuure väega vastu ja lõikas ära vastase ühendusteed. Issose (tänapäeval Iskenderuni) linna lähedal Põhja-Süürias leidis aset lahing, mille võit andis hoogu juurde Aleksandri edasistele vallutustele. Pärsia väed ületasid Makedoonia Aleksandri jõude arvuliselt umbes kolmekordselt. Pärsia väed võtsid sisse mugava positsiooni Issose tasandikku läbiva jõe paremkaldal. Selle tiibadest märkamatult