ta Firenze rikaste perekondade jaoks töötades . Üheks tuntumaks neist oli Lorenzo di Medici õukond, kus ta maalis mitu kuulsat portreed, näiteks ,,Guiliano di Medici" (1475-1476) ja ,,Imeline madonna" (1476-1477). Lorenzo di Medici, kes tuli Firenzes 1469.aastal võimule, sai Botticelli peamiseks kliendiks. Kuna Medicid olid suured kunstiväärtustajad, siis tegi Sandro hulga töid just Medici ja tema sugulaste tellimisel. Näiteks 1477-1478 maalis ta Lorenzo vendade villasse Castellos ,,Primavera" (,,Kevade"), mis on üks tema tuntuim töö. 2 1480. aastaga algas Botticelli kõige viljakam loomeperiood, mida võib kinnitada katastriraamatusse kantud õpilaste ja sellide arvukus tema töökojas. Samal aastal kutsus paavst Sixtus IV Sandro Rooma, kus ta maalis tolle aja teiste silmapaistvate meistritega kolm freskot Sixtuse kabelisse. Nendes teostes ilmnes Botticelli osavus ja meisterlikkus tervikliku
tulevaid tellimusi. 1474. aastal maalis ta Firenze vanima, Santa Maria Novella kiriku jaoks ühe oma kaunimatest töödest ,,Püha Sebastian". 1469. aastal tuli Firenzes võimule Lorenzo medici, kelle palee muutub Firenze kunstielu keskmeks. Lorenzost- suurest kunstnike ja poeetide patroonist- saab Botticelli peamine klient. Kunstnik teeb hulga töid Medici ja tema sugulaste tellimisel. 1477-1478 maalib ta Lorenzo Medici vendade villasse Castellos ,,Primavera" (,,Kevade"), ühe oma tuntuma töö. 1480. aastal kutsus paavst Sixtus IV Botticelli Rooma, kus ta kõrvuti rea tolle aja silmapaistvate meistritega (Ghirlandajo, Signorelli, Perugino jt) maalis kolm freskot (,,Stseend Moosese elust", ,,Pidalitõbise tervenemine", ,,Korahi, Datano ja Abirami karistamine") Vatikani palee kabelisse, mida tuntakse Sixtuse kabeli nime all. Nendes süzeedes ilmneb taas Botticelli osavus ja meisterlikkus tervikliku kompositsiooni loomisel.