Plaat tuli välja aastal 2004 ja sai sama aasta jooksul plaatinaplaadiks. Albumilt lasti välja kolm singlit: "I'm Not Okay (I Promise)", "Helena" ja "The Ghost of You". Umbes sellel ajal asendas bänd trummar Matt Pelissier'i Bob Bryariga. Pelissieri lahkumise põhjuseks olid tülid bändiliikme Ray Toroga ning äpardused live esinemiste ajal. 2005. aasta algul osales bänd "Taste Of Chaos" tuuril ja oli Green Day soojendusesinejaks "American Idiot" tuuril. Hiljem sel aastal käis bänd peaesinejana tuuril ümber USA koos Alkaline Trio ja Reggie and the Full Effectiga. Samal aastal lindistasid My Chemical Romance ja The Used coveri David B Life on the Murder Scene (2006 suvi) 21. märtsil, 2006 anti välja 2 DVD/1 CD komplekt nimega "Life on the Murder Scene". Esimesel DVD-l on kroonika bändi ajaloost, teisel DVD-l on muusikavideod, muusikavideode tegemine ja live-esinemised. 10. aprillil, 2006 alustas bänd kolmanda stuudioalbumi lindistamist koos mitmete Green Day
Singlile oli üks Grammy auhindade jagamisel üks nominentidest parima tantsumuusika salvestise kategoorias, kuid ei võitnud seda. Teine singel "Poker Face" väljastati 23. sepetmbril 2008 ja jõudis edetabelite tippu ligi kahekümnes riigis üle maailma, sealhulgas kõikidel suurimatel muusikaturgudel. "Poker Face" oli Gaga teine järjestikune number-üks singel Billboard Hoy 100 edetabelis, Aprillis 2009. Gaga esimene kontserttuur peaesinejana oli märtsis 2009 alanud "The Fame Ball Tour". Varem oli Gaga osalenud tuuril koos teise Interscope'i poppgrupiga New Kids on the Block. Gaga avas ka Pussycat Dollsi tuuri "The World Domination Tour" Suurbritannias ja Austraalias. Tema osalemine tuuril võeti hästi vastu ning on öeldud ka, et Gaga ületas peaesineja Pussycat Dollsi. Samal ajal ilmus ka Gaga kolmanda rahvusvahelise singi "LoveGame" muusikavideo. Muusikavideot keeldus laskma eetrisse Austraalia telekanal