E2F 18. Miks on vajalik signaal kiirelt kõrvaldada- inhibeerida? · Kui signaali ei inhibeerita, on rakus toimuvad muudatused liiga ulatuslikud, rakk ei suuda normaalset talitlust jätkata · Loeng 4. Onkogeenid ja onkovalgud 9. Onkogeenid kui kasvufaktorid ( sis onkogeen ja PDGF) · sis onkogeen toodab muteerunud kasvufaktorit 1. Proto-onkogeenid, Onkogeenid, Tuumori PDGF , mis stimuleerib PDGF retseptoriga suppressorgeenid rakkude proliferatsiooni (selliseid rakke on palju)
Otse ja pöördmutatsioonid (reversioonid) Onkogeenetika Onkogeenid, pro-onkogeenid ja supressorgeenid Kasvaja – muutus rakutsüklis, ei toimu apoptoosi Kasvajate tekkepõhjused: o Kromosoomide translokatsioon: ühe krom osa läheb teise külge Nt filadelfia kromosoom o On olemas kasvajaid põhjustav agent - kantserogeen Kõik kantserogeenid on mutageenid Pro-onkogeen saab pihta, sellega aktiveeritakse onkogeen ning hakkab arenema kasvaja Proto-onkogeen – aktiveerimata onkogeen Kopsuvähk on kõige raskemini ravitav o Knudsoni kahe löögi hüpotees Peab olema onkogeen mõlema vanema poolt – üks neist blokeeritakse ära, kuid kahe löögi vastu ei saa; kui on juba vaja ainult ühte lööki, nimetatakse seda eelsoodumuseks
retseptorid, signaali ülekandjad ja raku jagunemise ning kasvu kontrolli seisukohalt olulised tuuma transkriptsioonifaktorid, milledel on oma kindel roll raku rutiinses masinavärgis ja mis normaalsetes tingimustes vähki esile ei kutsu. Kuna proto-onkogeenid on normaalsed raku geenid, mis kodeerivad rakkude kasvus ja jagunemises olulisi valke, peab nende osalus onkogeneesis olema põhjustatud näiteks mutatsioonist. (Kas somaatiline mutatsioon, mille läbi üks või teine proto-onkogeen aktiveeritakse, on kasvaja moodustumise seisukohalt esmane või eelneb sellele teisi muutusi DNA tasemel, pole veel päris selge.) Protoonkogeenide aktivatsioon võib toimuda punktmutatsiooni, kromosoomiaberratsiooni või amplifikatsiooni läbi. Proto-onkogeen võib konverteeruda onkogeeniks translokatsiooni, deletsiooni, inversiooni või duplikatsiooni läbi. Senini on kasvajates kirjeldatud üle saja erineva retsiprookse translokatsiooni, millede murrukohtade
geneetiliste faktorite poolt, 1/3 osa tunnusest avaldub aga koostoimes ja keskkonnamõjutuste tulemused PÄRITAVUSE kõrvalekalded Sama tunnuse päritavus võib erineda erinevates gruppides ja erinevates keskkonnatingimustes. Keskkondlikud erinevused on kaugelt tähtsamad kui olemine samas keskkonnas Erinevad inimesed omavad erinevat reaktsiooni ulatust Erinevad inimesed reageerivad erinevalt samades keskkonnatingimustes 7. Geneetiline konsultatsioon 8. Biomeetria 9. Onkogeenid onkogeen (ingl. Oncogene)- Geen, mis soodustab ja kontrollib rakkude jagunemist, aga võib põhjustada loomarakkude kasvu täieliku peatamise või ka vohamise (kasvajaliste rakkude kasvu e. transformatsiooni) koekultuuris ja kasvajate teket in vivo. proto-onkogeen (ingl. Proto-oncogene)- Normaalne geen genoomis, mis võib mutatsiooni tagajärjel muutuda onkogeeniks. Onkogeenid ja onkogeenide supressorid 1. Viirusonkogeenid 2. Rakulised pro-onkogeenid 3. Onkogeenide supressorid 4
1. immortilisatsioon – raku omadus lõputult paljuneda 2. transformatsioon – ei vaja olulisi kasvufaktoreid, paljunevad ilma nendeta 3. metastaas – vähirakud on omandanud võime tungida läbi norm. koe, liigub päritolukohast muljale ja annab alguse uuele kolooniale organismi teistes kudedes. Normaalsed rakud paljunevad lamedalt, rakkude liitumiskohtades on inhibeerivad faktorid. Vähirakkudele faktorid ei mõju ja paljunevad üksteisest üle. Proto-onkogeen –normaalsed geenid genoomis. Tavaliselt reguleerib rakujagunemist. Kui see muteeub, siis võib muutuda kasvajat tekitavaks onkogeeniks. Nt transkriptsioonifaktorid. Onkogeen võib tekkida, kui protoonkogeen aktiveeritakse vales kohas, valel ajal, võib toimuda valkude üleekspressioon. Esinevad ka kasvajate surpressorgeenid – kui need inaktiveeruvad, siis tekivad kasvajad. Piiravad rakkude paljunemistja kasvu (nt mitoosi). Kasvajavastane geen juhib oma produktide kaudu rakkude paljunemist
3.3 Pärilik muutlikkus Muutlikus- organismi võime muutuda ja üksteisest erineda Pärilikus- geenide edasikandumine ehk pärandumine vanematelt järglastele Kombinatiivne muutlikkus- vanematelt pärit geenide ümberpaigutamine sugurakkude valmimisel ja viljastumisel Mutatsiooniline muutlikkus-DNAs toimunud muudatused. (Vead või tõrked DNAs või kromosoomide jagunemisel) Mobiilsed elemendid- erilised DNA-lõigud, mis saavad kromosoomides ühest kohast teise liikuda. Onkogeen- mutantne geen, mis põhjustab kasvajat Antionkogeen-rakkude jagunemist kontrolli all hoidvad geenid, mis ei lase kasvajal arened Mutatsioonide tüübid: Dublikatsioon-DNA-lõigu kahekordistumine Insertsioon-DNA-lõik või üksiknukleotiid lisandub Deletsioon- midagi läheb kaduma. Inversioon- kromosoomi lõigu suund muutub Translokatsioon-terved lõigud liiguvad ühest kromosoomist teise
somaatilistes rakkudes ja ei pärandu. Teatud kudede rakkudel on eelisvõime muteerumiseks. 8. Tuumori supressorgeenid kui retsessiivsed Need on retsessiivsed. Aktiivsuse muutumiseks peab mutatsioon toimuma mõlemas alleelis. Seejärel toimub vastava valgu funktsiooni kadu või muutus. Mutatsioonid toimuvad nii sugurakkude eelasrakkudes kui somaatilistes rakkudes. Esineb oluline koeeelistus – nt RB1 geeni muutuse aktiivsus avaldub suht ainult reetinas. 9. Onkogeenid kui kasvufaktorid ( sis onkogeen ja PDGF) Onkogeenide valgud kui kasvufaktorid e signaalid. Viiruselise päritoluga kasvufaktori geen sis on 88% homoloogne trombotsüütidest pärit kasvufaktori PDGF geeniga. Sis geeniga infitseeritud rakud toodavad ülehulgas sis valku, mis seostub PDGF retseptoritega ja autostimuleerib neidsamu rakke paljunema. PDGF stimuleerib mesenhümaalsete rakkude – fibroblastid, rasvarakud, silelihasrakud, endoteelirakud, proliferatsiooni. 10
viimastel aastakümnetel vähenenud. 4. Polüetioloogiline teooria. Selle teooria järgi võivad mitmesugused tegurid viia ühesuguse resultaadini raku ainevahetuse sügavate häireteni koos uute omapäraste bioloogiliste omaduste tekkega ning seega kasvajalise vohanguni.(Podar, Sillastu, Truupõld 1988) 3 Võib öelda , et vähi tekkeks on tänaste teadmiste valguses vaja järgmist: · Vähigeeni (onkogeen) DNA koosseisus; · Onkogeeni tasakaalustava tuumori supressorgeeni (antionkogeen) kadumist või nõrgenemist DNA-s; · Kogu protsessi alagatavat päästikmehhanismi; · Suurt hulka juhuslikke faktoreid. (Labotkin 2004) Levinumad vähivormid On teada üle 200 vähitüübi, kuid nendest neli moodustavad üle poole kõikidest juhtudest: kopsu-, rinna-, eesnäärme ja jämesoolevähk. Eestis esineb meeste seas kõige sagedamini
tal on vähe kromosoome (4 paari) isas- ja emaskärbsed on kergesti eristatavad teda on lihtne kasvatada laboritingimustes tema paljunemiskiirus on suur, keskmiselt kahe nädalaga annab üks emaskärbes üle 100 järglase aasta jooksul on võimalik uurida ligikaudu 20 põlvkonda Mutatsioon - DNA järjestuses toimunud muutused (Juhuslikud muutused ehk mutatsioonid muudavad geenide või kromosoomide struktuuri või kromosoomide arvu) (anti)Onkogeen mutantne geen, mis põhjustab kasvaja teket(takistavad kasvaja arengut) Mutatsiooonid loovad esmase päriliku muutlikkuse ning ilma mutatsioonideta ei saaks toimuda looduslik valik, poleks evolutsiooni ja vaevale elu ennastki MUTATSIOONIDE TÜÜBID Deletsioon muutus genoomis, mille käigus DNA-lõigud või üksikud nukleotiidid lähevad kaduma Duplikatsioon DNA-lõigu kahekordistamine Inversioon -Geenide järjestuse pöördumine 180º ümber oma telje ühes kromosoomis või
DNA viirused – viiruse DNA integreerub peremeesraku genoomi ja ekspresseerub konstitutiivselt. RNA viirused (retroviirused) – nakatavad uusi peremeesorganisme ja -rakke, kuid integreeruvad ka peremeesraku genoomi ja kanduvad järglastele sugurakkude kaudu edasi. Võivad käituda kui onkogeenide vektorid, kandes neid ühest rakust teise. Rous’i sarkoomi viirus’i on eelmisest genoomist üles korjanud c-Src geeni (protoonkogeen), mis on muteerunud ja muutunud v-Src’iks (onkogeen), mis viirusega nakatumise korral põhjustab uude DNA-sse integreerudes kasvaja teket. Valgud, mis võivad omandada onkogeense toime. Kasvaja antigeeni mõiste. Protoonkogeenide poolt kodeeritavad valgud: kasvufaktorid ja nende retseptorid, G-valgud, türosiinkinaasid, seriin/treoniinkinaasid, signaalvalgud, transkriptsioonifaktorid, rakkude surma reguleerivad valgud Kasvajate antigeenid - kasvajate poolt toodetud makromolekulid, mis on omased ainult
Healoomulistel kasvajatel säilub suuresti sarnasus koega, millest nad ürgnevad, kuid pahaloomulistel kasvajatel on sarnasus lähtekoega väike. Pahaloomulises kasvajas on mitoose rohkelt ja ta kasvab kiiresti, seevastu healoomuline kasvaja suureneb aeglaselt, mitoose on vähe,tema rakud ei tungi naaberkudedesse. Pahaloomuline kasvaja võib siirduda algkoldest teistesse kudedese, kuid heamloomuline seda ei tee. 60. Mis on onkogeenid, mis tuumorsuppressorid? Onkogeen on geen, mis soodustab ja kontrollib rakkude jagunemist. Kuid ta võib põhjustada ka loomarakkude kasvu täieliku peatumise või vohamise ja kasvajate teket. Tuumorsuppressorid on geen, mille produktid pidurdavad mitoosi pärssimise teel raku jagunemist. Nende inaktiveerumine põhjustab kasvajaid. 61. Miks on soolekepike ja pärmid väga head geenitehnoloogia mudelobjektid? Geneetilistes katsetes tuleb teha ristamisi, jälgima tunnuste pärandumist ja analüüsima suurt hulka järglaskonda
- Protoonkogeeni BCL-2 üliekspressioon põhjustab immuunsuse steroidse meessuguhormooni androgeeni suhtes Primaarse ja sekundaarse glioomi (aju närvikoekasvaja) geneetilised ahelad. Primaarsed glioblastoomid tekkivad vanematel inimestel, arenevad kiiresti ning on üldiselt fataalse lõpuga. Sekundaarsed glioblastoomid on lastel ja noorukitel, nad arenevad aeglaselt. 18. Onkogeenid ja protoonkogeenid onkogeen (ingl. Oncogene)- Geen, mis soodustab ja kontrollib rakkude jagunemist, aga võib põhjustada loomarakkude kasvu täieliku peatamise või ka vohamise (kasvajaliste rakkude kasvu e. transformatsiooni) koekultuuris ja kasvajate teket in vivo. proto-onkogeen (ingl. Proto-oncogene)- Normaalne geen genoomis, mis võib mutatsiooni tagajärjel muutuda onkogeeniks. 19. Kasvajate supressorgeenid ja valgud supressorgeen (ingl
Loomkatsed kinnitavad. 2. Milliste funktsioonidega geenid võiksid mängida rolli endometrioosi tekkes ja miks? NFE2L3 – transkriptsioonifaktor, seotud rakkude diferentseerumise, põletiku ja kartsinogeneesiga WNT4 – vajalik naise reproduktiivorganite arenguks, nt emaka arenguks. GREB1 – osaleb hormoon-sõltuva rinnavähi tekkes FN1 – rakkude adhesioon ja migratsioon ID4 – onkogeen CDKN2A – reguleerib tuumor-superssorgeene VEZT – arvatav tuumor-supressorgeen 3. Millised tegurid võivad olla põhjuseks, et assotsiatsiooniuuringud ei ole andnud endometrioosi geneetiliste põhjuste väljaselgitamisel häid tulemusi? Haiguse tekkepõhjus on heterogeenne Haigus ise heterogeenne Uuritud grupid liiga väikesed Kontrollide küsimus Valed eeldused geenide ja polümorfismide valikul
Need faktorid, millega on kõige suurem assotsiatsioon, tehakse funktsionaalne hindamine ehk siis, kuidas valk funktsionaalselt töötab ja avaldub. Märkimisväärsed SNPi alleelisageduste erinevused viitavad võimalikele uutele geenidele ja lookustele. Seejärel viiakse läbi replikatsioonitest, et teha kindlaks tulemuse õigsus. 56. Vähigeneetika: onkogeenid, proto-onkogeenid, tuumor supressorgeenid, LoH ja Knudsoni hüpotees, genoomi stabiilsus. Onkogeen on geen mis on muutnud konformatsiooni, nt DNA kahjustuse tõttu, ning muutunud pahaloomuse kasvaja tekitajaks. Protoonkogeen on nomaalne geen, mis muutub aktiivseks onkogeeniks mutatsiooni tõttu. Osalevad tavaliselt rakutsükli kontrollis, aitavad reguleerida proliferatsiooni, diferentseerumist ja apoptoosi. Onkogeeni tekkimisel on see kõik häirunud – suureneb proliferatsioon, apoptoosi ei toimu. Tuumorsupressorgeen on nt p53. Tuumorsupressorgeenid osalevad
hakkavad tungima ümbritsevatesse kudedesse. Vähi metastaaside teke on seotud EMT-ga: kartsinoomi rakud kaotavad E- kadheriini ekspressiooni, murravad läbi basaalmembraani, sisenevad vereringesse, moodustavad distaalseid mikrometastaase läbides EMT-le vastupidise protsessi - mesenhümaalne-epiteliaalne üleminek (ingl.k. mesenchymal-epithelial transition, MET). EMT annab vähirakkudele resistentsuse onkogeen-indutseeritud senesentsile. EMT-ga seotud transkriptsioonifaktorid kaitsevad ka inimese ja hiire fibroblaste senesentsi eest. 116. Mesenhümaalne-epiteliaalne üleminek (ingl.k. mesenchymal-epithelial transition, MET). Ekstravasatasioonil – vähirakud muutuvad tagasi epiteliaalseteks rakkdudeks (pööördprotsess) vajalik et kinnituda epiteelirakkudele et koloniseerida uusi kudesid. 😊 😊 😊 117. Mis on põhiline tunnus kasvajarakul, mis metastaseerub?
kudedesse, kasutades liikumisteedena lümfi- ja vereringet, siis nimetatakse kasvajat pahaloomuliseks, levides teistesse kehapiirkondadesse, moodustab ta sekundaarseid kasvajaid, mida nimetatakse metastaasideks. Kui kasvajarakud aga ei levi ümbritsevatesse kudedesse, ei anna metastaase ning nende asukoht jääb lokaalseks, nimetatakse vastavaid kasvajaid healoomulsteks. 60. Mis on onkogeenid, mis on tuumorsuppressorid? Onkogeen on geen, mis soodustab ja kontrollib rakkude jagunemist, aga võib põhjustada loomarakkude kasvu täieliku peatamise või ka vohamise koekultuuris ja kasvajate teket in vivo. In vivo- bioloogilise protsessi toimumine ja vaatlemine elavas organismis. Tuumorsuppressor gee on kasvaja teket maha suruv geen, kui selles tekivad mutatsioonid, siis see võib viia raku kontrollimatule jagunemisele. 61. Miks on soolekepike ning pärmid head geenitehnoloogia mudelobjektid?
4) Võtta kloneeritud munaraku blastotsüstist 5) võtta lähedaselt sugulaselt? * loomadelt, hiired, sead aga see pole siis tüviraku tasemel, see on see, et võtad hiirelt tüviraku (või võtad hoopis koe), kasvatad neeru ning siis siirdad inimesele tegelikult siiski teed temast veidi GMO, lased tal enda sees kasvatada organi, opereerid välja ja siirdad inimesele (loom võib surra!) 45. Misugused onkogeeni kromosomaalse translokatsiooni molekulaarsed tagajärjed? Onkogeen- Valku kodeeriv geen, mille regulatsiooni vead tekitavad vähi. Kromosomaalse translokatsiooni tagajärjel suureneb geeni ekspressioon valel ajal ja vales rakutüübis; võivad tekkida hübriidsed valgud, mis on kogu aeg aktiivsed. 46. Selgita vähi tekkes tüviraku-kontseptsiooni. Mutatsioonid rakkudes on küllalt tavalised, aga igast muteerunud rakust ei tule veel vähk. Vähi risk on palju
DNA-d. Kaspaaside kaskaadi käivitumisel toimub rakustruktuuride süstemaatiline purustamine, sündmused toimuvad kindlas järjekorras ja ette-ennustatavalt. Rakk purustatakse kiiresti, 30-60 minuti jooksul. Geen ced-9 aga omab vastupidist efekti - on apoptoosi suppressor. Selle üleekspresseerimine takistab raku apoptoosi, selle geeni väljalülitamisel aga toimub apoptoos ka nendes rakkudes, kus see ei tohiks toimuda. Ka sellel geenil on teada homoloog imetaja rakkudes, selleks on onkogeen Bcl-2. Selle üle-ekspressioon on täheldatud paljudes kasvajates. See on näide sellest, kuidas apoptoosi blokeerimine võib olla üheks vähitekke põhjuseks. Apoptoosil eristatakse mitut faasi: 1.Morfoloogilisi muutusi pole näha, suureneb transglutaminaasi transkriptsioon ning aktiveeritakse kaspaasid; 2.Hakkab kondenseeruma kromatiin, aktiveeritakse nukleaasid, mis lagundavad kromatiini nukleosoomi suurusteks fragmentideks, tuum fragmenteerub; 3
polüproteiine järgmiste ensüüm- ja struktuurvalkude tarvis: • Gag: grupispetsiifiline antigeen. Kapsiidi, maatriksi ja nukleiinhapete seostusvalgud. • Pol: polümeraas, proteaas, integraas. • Env: ümbrise glükoproteiinid. Kummaski genoomi otsas on long-terminal repeat (LTR) järjestused, milles sisalduvad promooterid, võimendaja (enhancerid) ja teised raku transkriptsioonifaktoritega seostumiseks vajalikud järjestused. Onkogeensetel viirustel on lisaks veel kasvu reguleeriv onkogeen. Komplekssed retroviirused (HTLV ja lentiviirused) kodeerivad ka mitmeid regulaatorvalke, mis vajavad keerulisemat splaissingut kui lihtsatel retroviirustel. Viiruse glükoproteiinid toodetakse env geenilt kodeeritud polüproteiini proteolüütilisel lõhustamisel, glükoproteiinide suurus erineb grupiti. Glükoproteiinid moodustavad pulgakommilaadsed trimeersed struktuurid virioni pinnale. Glükoproteiinidest suurem
annaabi.ee 
